Inflammation et hyperplasie bénigne de la prostate : cause ou conséquence ?

12 juin 2010

Mots clés : hyperplasie bénigne de la prostate, Cancer de la prostate, Inflammation, facteur de risque
Auteurs : G. Robert, M. Salagierski, J.A. Schalken, A. de La Taille
Référence : Prog Urol, 2010, 20, 6, 402-407
Introduction et objectifs : Alors que l’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) est la pathologie la plus fréquente de l’homme âgé, peu de facteurs de risque ont clairement été établis. Récemment, l’inflammation prostatique est apparue comme une piste intéressante. L’objectif de cet article est de présenter les principaux travaux scientifiques qui étudient le rôle de l’inflammation dans le développement et l’évolution de l’HBP.
Matériel et méthode : Les articles traitant du rôle de l’inflammation dans l’HBP ont été identifiés grâce à la base de données PubMed et sélectionnés en fonction de leur intérêt scientifique.
Résultats : Plusieurs études cliniques ont mis en évidence une association entre l’inflammation et l’HBP sans qu’il soit possible de conclure qu’il s’agissait d’un facteur de risque ou d’un épiphénomène. Des cellules inflammatoires ont été mises en évidence en grand nombre au sein du tissu prostatique de l’homme adulte. Elles sécrètent de grandes quantités de cytokines qui interagissent avec le tissu prostatique environnant, provoquant une accélération de leur croissance et recrutant d’autres cellules inflammatoires. Mais les cellules prostatiques sont elles-mêmes capables de sécréter des médiateurs de l’inflammation, de stimuler leur propre croissance et de recruter des cellules inflammatoires. Une fois le processus engagé, il semble que l’inflammation puisse échapper aux mécanismes de rétrocontrôle et provoquer une augmentation du volume de la prostate.
Conclusion : L’HBP est une pathologie multifactorielle mais l’inflammation prostatique chronique a été mise en évidence comme l’un des mécanismes importants de son développement.

Introduction et objectifs

L’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) est caractérisée par une augmentation progressive du volume prostatique associée à des troubles du bas appareil urinaire (TUBA). Avant l’âge de 40 ans, c’est une pathologie peu fréquente. En revanche, à partir de 50 ans, environ 50 % des hommes présentent des TUBA en rapport avec une HBP. Ce pourcentage augmente ensuite progressivement d’environ 10 % par an jusqu’à concerner environ 80 % des hommes âgés de 80 ans [1–3].
Malgré une incidence élevée et un impact important en termes de dépenses de santé, nous n’avons que peu d’explications sur les origines de cette pathologie. Le principal facteur de risque connu reste l’âge du patient, mais celui ci ne permet pas à lui seul d’expliquer les raisons de l’apparition d’une HBP . Plusieurs autres facteurs ont donc été étudiés comme certaines perturbations hormonales liées à l’âge, le syndrome métabolique ou l’inflammation prostatique.
La présence d’une inflammation prostatique a en particulier été identifiée comme un facteur de progression de la maladie dans deux études cliniques de grande importance : les études MTOPS et REDUCE [5,6]. Depuis lors, plusieurs équipes se sont intéressées à ce facteur, rencontré de manière très fréquente dans l’HBP et pouvant jouer un rôle central dans sa physiopathologie.
Cette revue de la littérature a pour objectif de faire l’état des lieux des connaissances actuelles sur le rôle de l’inflammation prostatique dans l’apparition ou la progression d’une HBP, à la fois du point de vue de la recherche clinique mais également de la recherche fondamentale.

Matériel et méthode

Une revue systématique de la littérature scientifique a été effectuée à partir de la base de données PubMed. Les mots clefs utilisés étaient : benign prostatic hyperplasia, inflammation, cytokines, chemokines et lymphocytes. Tous les articles jugés pertinents ont été analysés ainsi que les articles cités en référence. Aucune limite de temps n’a été fixée pour cette recherche bibliographique, mais cette revue s’est limitée à 25 articles cités en référence dont une dizaine ont été présentés de manière plus approfondie.

Quelles sont les données cliniques qui ont établi un lien entre l’inflammation et l’HBP ?

La présence d’un infiltrat inflammatoire au sein du tissu prostatique a depuis longtemps été identifiée par les anatomopathologistes. Elle a été observée sur la plupart des pièces opératoires mais également sur un grand nombre de biopsies prostatiques sans qu’une attention particulière ne lui soit accordée. Dans la grande majorité des cas, les patients présentant des signes histologiques d’inflammation prostatique n’avaient en effet aucun symptôme ni aucun antécédent particulier [7,8].
En réalité, des cellules immunitaires ont été mises en évidence au sein du tissu prostatique dès la 12e semaine de gestation . Par la suite, leur nombre semble ne pas cesser d’augmenter jusqu’à l’âge adulte où elles pourraient favoriser le développement de certaines pathologies prostatiques.

Les études prospectives MTOPS et REDUCE

En 2005, l’étude MTOPS a été la première étude prospective à mettre en évidence un lien statistique entre l’inflammation prostatique et l’HBP . Cette étude était basée sur des biopsies de prostate réalisées chez 1197 patients suivis pour une HBP symptomatique et mettait en évidence une inflammation prostatique chronique dans 45 % des cas et aiguë dans 3 % des cas. Par rapport aux hommes sans inflammation, les hommes avec inflammation étaient significativement plus vieux (64 versus 62,8 ans, p=0,001), avaient une prostate plus volumineuse (41,1 versus 36,8ml, p=0,0002) et avaient un niveau de PSA sérique plus élevé (3,3 versus 2,5 ng/ml, p<0,0001). En outre, le risque de rétention aiguë d’urine était significativement plus élevé en présence d’inflammation (2,4 % versus 0,6 %, p=0,011) et l’évolution symptomatique plus fréquente (21 % versus 13,2 % ; p=0,083). En revanche, le score International Prostate Symptom Score (IPSS) moyen, le score de qualité de vie et le débit urinaire maximal étaient similaires dans les deux groupes de patients.
Une autre étude prospective plus récente vient de confirmer cette association : l’étude REDUCE . Cette étude, avait pour objectif principal l’étude de la chimio-prévention du cancer de la prostate par inhibiteur de la 5 alpha réductase. Mais les auteurs ont également choisi d’étudier spécifiquement l’inflammation prostatique qui faisait partie des objectifs secondaires. Les 8824 patients de l’étude étaient âgés de 50 à 75 ans, avaient un PSA sérique de 2,5 à 10 ng/ml et un score IPSS moyen de 8,7. Un antécédent de prostatite aiguë ou chronique dans les six mois précédent l’étude était un critère d’exclusion. L’évaluation de l’inflammation prostatique a été effectuée selon une méthodologie très stricte sur la base des biopsies prostatiques réalisées à tous les patients. Les auteurs ont ainsi rapporté 77,6 % d’inflammation chronique. Cette inflammation était associée à un volume prostatique plus important (46,5 versus 43,4 ; p<0,0001) et à un score IPSS plus élevé (8,8 versus 8,2 ; p<0,0001) notamment dans sa composante irritative (4,3 versus 4,1 ; p<0,0001). De plus, l’intensité de l’infiltrat inflammatoire était corrélée à l’IPSS (coefficient de corrélation 0,057, p<0,001).

Autres études cliniques rétrospectives

Di Silverio et al. ont également mis en évidence ce lien lors d’une étude rétrospective qui est intéressante en raison du grand nombre de patients qui y ont été inclus. L’étude portait sur 3942 patients traités chirurgicalement pour une HBP symptomatique . L’inflammation prostatique était étudiée de manière systématique sur les pièces opératoires et gradée selon sa sévérité. Dans 43 % des cas, une inflammation chronique était mise en évidence. La présence d’un infiltrat inflammatoire était liée à l’âge et au volume de la prostate : 61 % des prostates de 80 à 89ml avaient des signes d’inflammation chronique, contre seulement 8,5 % des prostates de 30 à 39ml (p<0,001).
Dans notre expérience récente, 282 patients ayant une HBP symptomatique traitée chirurgicalement ont pu être étudiés . Là encore, une association entre le niveau d’inflammation prostatique, le volume prostatique et le score IPSS a été mise en évidence. Le volume prostatique moyen était plus important en cas d’inflammation sévère (77 versus 62ml ; p=0,002) et le score IPSS également (21 versus 12 ; p=0,02).
Toutes ces études cliniques () ont confirmé l’existence d’un lien statistique entre l’inflammation prostatique et l’HBP. Mais l’inflammation est-elle un véritable facteur de risque ou n’est-elle qu’une conséquence d’une obstruction urinaire chronique ? Les données cliniques ne permettent pas de répondre à cette question et il est pour cela nécessaire de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques qui entrent en jeux.
Tableau 1 : Principales études anatomopathologiques établissant un lien entre l’inflammation prostatique et l’hyperplasie bénigne de la prostate.
Matériel Méthode Inflammation Âge PSA Volume IPSS RAU
Type % An p ng/ml p ml p Total p % p
Robert et al., 2009 HBP traitée chirurgicalement
n = 227
Étude rétrospective observationnelle
Tissue micro array, immunohistochimie
Importante 77 70 NS 10,6 NS 75 0,02 21 0,02 38 NS
Absente ou faible 23 70 9,8 64 12 49
Di Silverio et al., 2003 HBP traitée chirurgicalement
n = 3942
Étude rétrospective observationnelle
Pièces opératoires, coloration standard
Chronique 43,1 NS 5,2 NS OR = 4,42
p < 0,001
Absente 56,9 5,1
Roehrborn et al., 2005 HBP sous ttt médical MTOPS
n = 1197
Étude prospective randomisée contrôlée
Biopsies prostatiques, coloration standard
Aiguë ou chronique 45,4 64 0,001 3,3 < 0,005 41,1 < 0,005 2,4 0,01
Pas d’inflammation 54,6 62,8 2,5 36,8 0,6
Nickel et al., 2008 Patients à risque de CaP sous ttt médical REDUCE
n = 8824
Étude prospective randomisée contrôlée
Biopsies prostatiques, coloration standard
Chronique 77,6 62,9 < 0,005 5,9 0,002 46,5 < 0,005 8,8 < 0,005
Pas d’inflammation 21,6 62,3 6,0 43,4 8,2
HBP : hyperplasie bénigne de la prostate ; ttt : traitement ; CaP : cancer de la prostate ; PSA : prostate specific antigen ; IPSS : International Prostate Symptom Score ; RAU : rétention aiguë d’urines.

Comment fonctionnent les interactions entre les cellules inflammatoires et les cellules prostatiques ?

L’infiltrat inflammatoire prostatique a été étudié en détail. Des cellules immunitaires ont été mises en évidence chez plus de 50 % des patients présentant une HBP ; les lymphocytes T constituaient la majorité de cet infiltrat inflammatoire mais de nombreuses cellules présentatrices d’antigènes étaient également mises en évidence [11,12]. Des interactions entre ces cellules immunitaires activées et les cellules prostatiques épithéliales (glandes) et stromales (tissu conjonctif) ont été suggérées et étudiées par plusieurs équipes pour tenter de comprendre les mécanismes et les voies moléculaires impliquées.

Les médiateurs de l’inflammation stimulent la croissance des cellules prostatiques

Kramer et al. ont mis en évidence que des cellules immunitaires pouvaient stimuler la croissance des cellules prostatiques . Les tissus d’HBP contenaient d’importants infiltrats de lymphocytes T, de lymphocytes B et de macrophages activés de manière chronique. Ces infiltrats inflammatoires étaient alors capables de libérer de grandes quantités de cytokines (IL-2, IFN-γ, et TGF-β) qui pouvaient à leur tour induire une croissance des cellules prostatiques principalement stromales mais aussi épithéliales.
Ce n’est qu’un des multiples exemples d’interactions possibles entre les cellules prostatiques et les cellules inflammatoires. En réalité, la plupart des médiateurs de l’inflammation ont été capables de stimuler la croissance des cellules prostatiques en culture et donc d’entraîner une augmentation du volume de la prostate [14,15].

Les cellules prostatiques sécrètent des médiateurs de l’inflammation

Mais les cellules prostatiques sont elles-mêmes capables de sécréter des cytokines et de recruter des cellules inflammatoires. Des toll-like receptors (TLR) ont en effet été identifiés sur les cellules prostatiques . Les TLR sont des récepteurs capables de reconnaître des agents pathogènes comme des bactéries ou des virus. Ils sont généralement observés sur les cellules présentatrices d’antigènes comme les macrophages ou les lymphocytes B. Une fois leurs TLR activés, les cellules épithéliales et stromales prostatiques étaient en réalité capables de sécréter certaines cytokines comme l’IL-1 ou l’IL-15 . Elles stimulaient alors elles-mêmes la croissance des cellules environnantes et le recrutement de cellules inflammatoires.
De la même manière, Fujita et al. ont étudié une autre cytokine appelée CCL2 et connue pour être un puissant facteur chimiotactique macrophagique . Cette cytokine était sécrétée en grande quantité par les cellules stromales et en moindre quantité par les cellules épithéliales. En culture, le CCL2 sécrété par les cellules stromales permettait d’accélérer la prolifération des cellules épithéliales. Par ailleurs, l’adjonction d’autres facteurs pro-inflammatoires comme l’IFN-γ conduisait également à une augmentation de la production de CCL2 renforçant par là même leur pouvoir chimiotactique et leur vitesse de division.
L’inflammation chronique a également été soupçonnée de favoriser le développement de certains cancers. La CCL2 pourrait d’ailleurs également avoir des capacités chimiotactiques et prolifératives sur les cellules cancéreuses puisqu’elle a été capable d’activer certains mécanismes de survie cellulaire par l’intermédiaire de la voie moléculaire PI3K/AKT . Une hypersécrétion de CCL2 pourrait ainsi être à l’origine d’un micro-environnement favorable au développement du cancer de la prostate.

Comment peut-on expliquer les mécanismes physiopathologiques ?

Les facteurs déclenchant de l’inflammation prostatique

Il existe deux hypothèses principales permettant d’expliquer l’apparition de cellules inflammatoires au sein de la glande prostatique : une réaction immunitaire vis-à-vis d’agents pathogènes infectant le tractus uro-génital (bactéries, virus) ou une réaction auto-immune vis-à-vis d’agents immunogènes endogènes (spermatozoïdes, cristaux urinaires). Des arguments solides ont permis d’étayer chacune de ces théories.
La première hypothèse concerne l’origine infectieuse de l’inflammation chronique. Des agents viraux et bactériens ont été détectés dans les échantillons d’HBP et ont été associés à des lésions inflammatoires chroniques [20,21]. Des traces d’Escherichia coli pourraient ainsi être mises en évidence dans 5 à 44 % des résections endoscopiques de prostate selon les auteurs. Par ailleurs, dans une étude épidémiologique américaine portant sur plus de 7000 hommes de plus de 35 ans, des corrélations entre les sérologies virales et les troubles urinaires des hommes interrogés ont été mises en évidence . Les virus les plus souvent associés aux troubles urinaires étaient l’HCV (OR=11,7), l’HPV-16 (OR=5,6) et l’HHV-8 (OR=4). Devant la fréquence très importante de ces infections bactériennes et virales sexuellement transmissibles, il est logique d’imaginer qu’elles puissent être responsables d’une réaction immunitaire chronique du tractus uro-génital et en particulier de la glande prostatique.
La seconde hypothèse concerne l’auto-immunité. Les sécrétions prostatiques contenues dans le liquide séminal sont connues pour avoir une forte activité protéolytique participant à la défense du tractus uro-génital contre de nombreux agents pathogènes. Malheureusement, lorsqu’une lésion épithéliale se produit, ces sécrétions protéolytiques peuvent entrer en contact avec le tissu conjonctif et contribuer à le dégrader. Il existerait alors des possibilités d’interaction directe entre les composants du liquide séminal (spermatozoïdes et autres immunogènes) et les cellules immunitaires. Certains auteurs ont même évoqué la possibilité que le PSA contenu dans le liquide séminal puisse agir comme un antigène et être à l’origine d’une réaction immunitaire . C’est le début d’une réaction auto-immune susceptible d’échapper aux mécanismes de rétrocontrôle existants .

Le cercle vicieux de l’inflammation prostatique chronique

Ne pouvant que très difficilement agir sur ces facteurs déclenchant, se concentrer sur la cause de l’inflammation prostatique n’a pas véritablement d’utilité clinique. En revanche, il est intéressant de tenter de comprendre le mécanisme par lequel la glande prostatique se retrouve impliquée une fois cette réaction inflammatoire locale enclenchée.
Quelle que soit l’origine de la stimulation antigénique (auto-immune ou pathogène), plusieurs auteurs ont mis en évidence que les cellules épithéliales prostatiques et les cellules immunitaires réagissent en sécrétant certaines cytokines pro inflammatoires [16–18]. Ces cytokines permettent le recrutement d’autres cellules inflammatoires, mais stimulent également la croissance des cellules épithéliales et stromales prostatiques par des phénomènes autocrines et paracrines . Il en résulte une augmentation de taille de la glande prostatique et donc une augmentation de l’obstruction urinaire. À son tour, l’obstruction favorise l’infection et les lésions épithéliales . La glande prostatique est alors entraînée dans un cercle vicieux qui conduit au développement d’une HBP et à l’augmentation des phénomènes inflammatoires chroniques ().
Figure 1 : Causes et conséquences d’une inflammation prostatique chronique.

Conclusion

L’HBP est une pathologie multifactorielle dont le principal facteur de risque reste l’âge du patient. Néanmoins, de nombreuses données récentes ont confirmé le rôle des cellules inflammatoires et des médiateurs de l’inflammation dans son développement. Une fois le processus engagé, l’inflammation chronique était capable de s’auto entretenir et de conduire à une augmentation progressive du volume prostatique. Les recherches se poursuivent pour confirmer le rôle de l’inflammation chronique dans l’HBP mais également étudier son influence sur la carcinogénèse et les différentes possibilités thérapeutiques.

Conflit d’intérêt

Aucun.

Remerciements

Le Dr Grégoire Robert a reçu une bourse d’étude de l’Association française d’urologie (AFU) et de l’European Urological Association (EAU) EUSP/scholarship S-03-2009 pour ses travaux de recherche sur le rôle de l’inflammation dans l’hyperplasie bénigne de la prostate.