Enquête : La prostatectomie radicale peut-elle faire partie du traitement des cancers de la prostate T1-3/N1-pN1/M0 ?

03 novembre 2007

Mots clés : prostatectomie radicale, Cancer, prostate T1-3/N1-pN1/M0
Auteurs : Alexandre DE LA TAILLE
Référence : Progrès FMC, 2007, 17, 3, 23-28

Le diagnostic d'une atteinte ganglionnaire chez un patient atteint d'un cancer de la prostate reste un facteur de mauvais pronostic. Si les options thérapeutiques sont bien définies pour les patients ayant un cancer clinique-ment localisé ou un cancer métastasé à l'os, aucun consensus n'est établi pour la prise en charge des patients présentant un cancer de la prostate cliniquement localisé avec extension ganglionnaire pelvienne sans métas-tase osseuse diagnostiquée en préopératoire sur un bilan scanno-graphique ou pendant un examen anatomopathologique extemporané [1].

Les propositions thérapeutiques prennent en compte l'espérance de vie des patients, les facteurs de comorbidité et l'impact sur la qualité de vie : hormono-radiothérapie, surveil-lance avec traitement différé, prosta-tectomie suivie d'une hormono-thérapie ou traitement hormonal seul [1]. L'espérance de vie est le critère le plus important à inclure et le débat se porte essentiellement chez les patients ayant une espérance de vie de plus de 10 ans voire de 20 ans, avec un cancer cliniquement localisé mais avec une extension ganglionnaire pelvienne.

La présente étude est une discussion autour de cas cliniques proposés à des urologues lors d'un entretien téléphonique suivie d'une revue de la littérature sur l'intérêt du traitement chirurgical et sur l'importance d'un traitement adjuvant chez les patients ayant une extension ganglionnaire pelvienne.

I. Enquête

L'enquête téléphonique réalisée en novembre 2005 (Annexe 1), a inclus les réponses de 118 urologues âgés en moyenne de 42,1 ans exerçant dans 56% des cas à l'hôpital, en province pour 75% d'entre eux et pour 25% en région parisienne (Annexe 2). Les urologues interrogés réalisaient en moyenne 35 prostatectomies radicales par an et étaient confrontés à, en moyenne, 2,9 cas par an de patients présentant une extension ganglionnaire pelvienne.

Situation clinique

Lors des entretiens, une situation clinique a été proposée : elle portait sur le cas d'un patient ayant un PSA initial à 16 ng/ml, un toucher rectal non suspect, stade T1c, 4 biopsies sur 6 envahies à l'apex d'un adénocarcinome prostatique de score de Gleason 4+3.

A partir de ce cas, 3 types possibles d'envahissement ganglionnaire pelvien et 2 catégories d'âge (55 et 69 ans) ont été proposés afin d'évaluer un éventuel changement de thérapeutique :

• le bilan d'extension met en évidence une adénopathie ilio-obturatrice droite mais l'IRM prostatique et la scintigraphie osseuse ne présentent pas d'anomalie.

L'option thérapeutique la plus souvent retenue (76% des réponses) dans le cas d'un patient de 55 ans est un curage avec extemporané et prostatectomie radicale si l'examen extemporané était négatif mais hormono-irradiation, prostate en place, en cas de curage positif (Tableau 1). Si l'âge du patient est de 69 ans, les options thérapeutiques s'orientent plus volontiers vers l'hormono-irradiation que vers la prostatectomie radicale. L'hormono-irradiation est parfois réalisée d'emblée (6 % des cas), plus souvent précédée d'un curage dans 18 % des cas (contre respectivement 2 % et 5 % chez le patient de 55 ans) (Tableau 1).

• le bilan d'extension comprenant scanner abdomino-pelvien, scinti-graphie osseuse et IRM prostatique est négatif mais lors du curage ilio-obturateur droit, l'examen extem-porané met en évidence une métastase.

Chez le patient jeune, le choix du traitement se porte dans 47 % des cas sur une hormono-irradiation et dans 29 % sur une prostatectomie (Tableau 2). Si l'âge était de 69 ans, l'option chirurgicale ne représente plus que 13 % des réponses (hormono-irradiation proposée par 51 % des répondants, et hormono-thérapie seule par 34 %).

• Le bilan d'extension est négatif mais sur l'examen histologique final après prostatectomie radicale, il existe un stade pT3aN1M0R0 avec un score de Gleason 4 + 3.

Chez le patient jeune, l'hormonothérapie est systématique pour 31% des répondants, mais la surveillance représente 38 % des réponses en cas de PSA postopératoire effondré (inférieur à 0.2 ng/ml) à 6 semaines. Chez le patient de 69 ans, les choix thérapeutiques sont peu différents.

Choix du traitement hormonal et sa durée

En reprenant le troisième cas, dans le cadre d'un traitement hormonal, un blocage androgénique maximal (43 % des cas), un agoniste de la LHRH seul (36 %) ou une monothérapie par antiandrogène (19 %) sont prescrits pour le patient jeune. Chez le patient de 69 ans, le recours à l'agoniste en monothérapie se renforce, atteignant 44% des cas ; il est associé à un antiandrogène dans 37 % des cas, le recours à un anti-androgène seul est proposé pour 17% d'entre eux.

La durée de l'hormonothérapie est prolongée avec 41 % des urologues qui la proposent à vie, 30 % pour 3 ans et 17 % pour 6 mois. La durée est similaire pour le patient de 69 ans.

Questions d'opinion

D'après l'opinion des urologues interrogés, un traitement hormonal par agoniste de la LHRH (64 %) ou par orchidectomie (14 %) semble le plus adapté pour espérer un gain de survie chez les patients opérés par prostate-ctomie radicale et ayant un envahis-sement ganglionnaire pelvien (anti-androgène retenu par seulement 10 % des urologues interrogés).

Un traitement chirurgical par prostatectomie radicale pourrait améliorer le pronostic des patients pN1 pour seulement 32 % des médecins interrogés.

Les urologues interrogés supposent à 80 % qu'une hormono-chimiothérapie par les taxanes chez les patients hormono-résistants pourrait être bénéfique aux patients N+.

Enfin, concernant les curages ganglionnaires étendus, seulement 25% des urologues interrogés en proposent, essentiellement en fonction du taux de PSA, du score de Gleason 8 et d'une espérance de vie > 10 ans.

II. Discussion

La proportion de patients traités par chirurgie pour un adénocarcinome prostatique et ayant un envahissement des aires ganglionnaires pelviennes diminue d'année en année : d'après Zincke et al. [2], le taux de pTxN1 était de 21 % en 1987 ; ces formes ne représentent plus que 2 % de leur série en 1999.

Détection d'un envahissement ganglionnaire pelvien

Trois méthodes ont été décrites :

• La première approche consiste à utiliser les tables de Partin afin de définir le risque d'envahissement ganglionnaire à partir des critères préopératoires dont le stade, le PSA initial et le score de Gleason sur biopsie [3] : le risque est de 34 % pour un PSA > 20 ng/ml et un score de Gleason de 8-10.

• Une deuxième attitude se fonde sur les examens d'imagerie, scanner abdomino-pelvien ou IRM pelvienne. Le PET scan, en cours d'évaluation, apportera peut-être plus d'information sur les adénopathies suspectes [4].

• La troisième, enfin, s'appuie sur la réalisation d'un curage ganglionnaire, préconisé en cas de PSA supérieur à 10 ng/ml ou d'un score de Gleason > 7. L'analyse extem-poranée ne permet de détecter que 60 % des adénopathies métas-tatiques, le reste étant diagnostiqué par l'examen histologique final après fixation et analyse sur paraffine [5].

Le rôle et la nécessité des curages étendus font l'objet de nombreux débats actuellement. Stone en 1997 et Heidenreich en 2002 ont comparé le nombre moyen de ganglions obtenus après un curage traditionnel à celui obtenu par curage étendu remontant jusqu'à la bifurcation de l'aorte : ce nombre augmente de 9,3 et 11 à 17,8 et 28 ganglions respectivement. Le pourcentage d'envahissement s'élève aussi de 7 et 12 % à 23 et 26 % [6, 7] ! Alors que le risque attendu selon les tables de Partin pour un PSA > 20 ng/ml et un score de Gleason de 8-10 est de 34 % [3], le pourcentage de pN+ observé après curage étendu est de 55% [7].

Malgré ces chiffres, la valeur thérapeutique du curage étendu reste discutée [8,9]. Allaf et al. rapportent un bénéfice en matière de survie sans progression à 5 ans chez les patients traités par un curage étendu par rapport à un curage classique (43 % versus 10 %, p = 0,01) ; peut-être ces résultats sont-ils biaisés par la prise en charge plus précoce et probablement plus agressive des patients ayant un cancer pN+ [8]. Le curage étendu trouverait une place dans la meilleure appréciation de la maladie tumorale.

Quel est le pronostic d'un patient atteint d'un adénocarcinome pTxpN1 ?

Après prostatectomie radicale, la survie à 10 ans d'un patient pTxpN1 est de 55% contre 78 % en cas de lésion pT3N0 et 96 % en cas de pT2N0 [10]. Plus le nombre de ganglions envahis augmente et plus la survie sans progression clinique à 10 ans diminue: 49 % s'il existe plus de 5 ganglions envahis contre 70 % en cas d'une adénopathie métastatique (p = 0,0031) [11]. De même, le risque relatif de décès est corrélé au nombre de ganglions envahis : 1,5 si 1 seul ganglion est concerné, contre 6,1 s'il existe plus de 2 ganglions envahis [12].

Existe-t-il une place pour un traitement chirurgical ?

Quelques études ont montré le bénéfice d'un traitement chirurgical pour les patients N1. Cheng et al. ont comparé l'évolution, en termes de survie spécifique, de 631 patients traités entre 1966 et 1989 par prostatectomie, irradiation et orchidectomie : à 10 ans, la survie spécifique est supérieure en cas de prostatectomie associée à l'orchidectomie par rapport à la radiothérapie associée à l'orchidectomie et à l'orchidectomie seule (respec-tivement 78 %, 54 % et 39 %, p = 0,0022) [13]. Frazier et al. ont évalué la survie globale de 42 patients N1 traités par prostatectomie et curage, en comparaison à un curage seul : la survie moyenne était de 11,2 ans dans le premier groupe contre 5,8 ans dans le second (p = 0,005) [14]. Cadeddu et al. en 1997 comparaient l'évolution de 127 patients traités par prostatectomie radicale et curage à 41 patients traités par curage (33 % des patients du premier groupe ont reçu une hormonothérapie contre 71 % pour le second groupe) [15].

Les 2 groupes ont été comparés en appariant les patients en fonction de l'âge, du PSA, du grade histologique, du stade et de la taille des adénopathies: la survie globale à 10 ans est de 61 % dans le premier groupe contre 45 % dans le second (p = 0,006).

L'étude de Ghavamian et al. compare 461 patients pTxN+ traités soit par prostatectomie radicale, curage et orchidectomie (n = 382), soit par curage et orchidectomie (n = 79) [16]. Soixante-dix neuf patients du second groupe ont été appariés à 79 du premier groupe afin de pouvoir comparer la survie : à 15 ans, la survie spécifique est de 27 % dans le second groupe contre 61 % pour les 79 patients appariés du premier groupe (p < 0,01).

Cependant, aucune étude de phase III ne permet de conclure que la prostatectomie radicale avec hormonothérapie améliore le pronostic des patients. Le Comité de Cancérologie de l'AFU (CCAFU) suggère qu'une prostate-ctomie totale peut être proposée en cas de T3 limité de bas grade ou atteinte tumorale microscopique extempo-ranée des ganglions ilio-obturateurs, préférentiellement dans le cadre d'essais cliniques prospectifs [1]. Le traitement sera éventuellement complété par une radiothérapie et/ou une hormonothérapie.

Quel traitement adjuvant ?

L'hormonothérapie précoce apparaît comme le traitement de référence chez les patients TxN1. Sur 98 patients traités par prostatectomie radicale et ayant un stade pTxpN1, Messing et al. démontrent que la survie globale à 7 ans est significativement supérieure en cas d'un traitement hormonal immédiat en comparaison à un traitement hormonal tardif [17]. Plus récemment, l'étude EPC rapporte l'intérêt d'une monothérapie par anti-androgène précoce après traitement local, procurant une plus longue survie sans progression biologique [18]. Les résultats de cette étude nécessitent cependant d'être confortés par l'analyse par sous-groupes de patients en fonction de leur traitement initial.

La chimiothérapie a récemment démontré son efficacité chez les patients atteints de cancer hormo-norésistant avec une augmentation de la survie de 2 mois par rapport au traitement palliatif basé sur la mitoxantrone (p = 0,02) [19]. Actuellement plusieurs essais sont en cours en France utilisant la chimiothérapie :

• néo-adjuvante (GETUG 12) : étude de phase III comparant l'association docétaxel-estramustine-analogue de la LHRH à un analogue seul en néo-adjuvant pour les patients atteints de cancer de la prostate localement avancé ou à haut risque de rechute biologique (défini par au moins l'un des 4 critères : score de Gleason > 7, T3-4, PSA > 20 ng/ml et pN1)

• ou en adjuvant :

- protocole TAX 3501 : avec docétaxel comparant l'effet d'une association docétaxel-analogue versus analogue seul en traitement précoce ou au moment de la récidive biolo-gique après prostatecto-mie radicale

- procotole Mondor : paclitaxel-analogue versus analogue seul après prostatectomie radicale chez les patients à haut risque de progression biologique.

En pratique, il est possible de distinguer 2 situations cliniques :

• T3 clinique avec diagnostic de métastase ganglionnaire pelvienne sur le scanner ou l'IRM. En cas d'envahissement massif, l'hormono-radiothérapie apparaît comme le traitement de référence (CCAFU) [1] et une inclusion dans un protocole d'hormono-chimio-thérapie néo-adjuvante (GETUG 12) peut être proposée au patient.

• T1-T2 clinique et diagnostic sur le scanner ou l'IRM d'une ou 2 adénopathies : chez le patient ayant une longue espérance de vie, le curage ganglionnaire associé à un geste chirurgical peut se discuter, dans le cadre d'un essai clinique.

III. conclusion

L'envahissement ganglionnaire pelvien peut survenir avant l'apparition de métastases osseuses et représente une forme particulière de cancer localement avancé.

Cependant, l'attitude à adopter n'est pas réglée, les recommandations, notamment celles de l'AFU, n'évoquant pas ce cas particulier. L' enquête réalisée par BVA met en lumière la diversité des conduites thérapeutiques réelles, même si des tendances semblent pouvoir être identifiées.

Si l'envahissement macroscopique et massif ne laisse pas le choix d'un traitement local, la présence d'une adénopathie ou d'adénopathie microscopique semble ne pas toujours contre-indiquer un traitement local par chirurgie. Mais un geste chirur-gical ne paraît pas suffisant et un traitement adjuvant au minimum par une hormonothérapie précoce et prolongée voire une inclusion dans un protocole d'hormono-chimio-thérapie semble nécessaire.

L'analyse de la littérature ne permet pas non plus actuellement d'aboutir sur des recommandations pour la prise en charge des patients atteints d'un cancer localement avancé avec une ou plusieurs adénopathies métastatiques pelviennes. La néces-sité d'essais prospectifs et de recommandations n'en est que plus sensible.

Références

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14 Frazier HA 2nd, Robertson JE, Paulson DF. Does radical prostatectomy in the presence of positive pelvic lymph nodes enhance survival? World J Urol 1994 ; 12(6) : 308-12

15 Cadeddu JA, Partin AW, Epstein JI, Walsh PC. Stage D1 (T1-3, N1-3, M0) prostate cancer: a case-controlled comparison of conservative treatment versus radical prostatectomy. Urology 1997 Aug ; 50(2) : 251-5

16 Ghavamian R, Bergstralh EJ, Blute ML, Slezak J, Zincke H. Radical retropubic prostatectomy plus orchiectomy versus orchiectomy alone for pTxN+ prostate cancer: a matched comparison. J Urol 1999 Apr ; 161(4) : 1223-7

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19 Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN Jr, Jones JA, Taplin ME, Burch PA, Berry D, Moinpour C, Kohli M, Benson MC, Small EJ, Raghavan D, Crawford ED. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med. 2004 Oct 7 ; 351(15) : 1513-20
Annexe 1 : Questionnaire
Annexe 2 : autres résultats