Coût–efficacité de la résection transurétrale de vessie en lumière bleue chez les patients atteints d’un cancer de la vessie non infiltrant en France

30 mars 2015

Mots clés : (MeSH): tumeur de vessie, Récidive, Progression, carcinome urothélial, Fluorescence, Couts
Auteurs : M. Rouprêt, B. Malavaud, L. Molinier, H. Leleu, M. Blachier, F. Marteau
Référence : Prog Urol, 2015, 25, 5, 256-264
Objectif : Le diagnostic photodynamique après instillation d’hexylaminolevulinate (Hexvix®), au cours de la résection transurétrale de la vessie (RTUV), aide à la détection des tumeurs et à diminuer la récidive à court et moyen termes. L’impact médicoéconomique de la fluorescence par rapport à la RTUV conventionnelle en lumière blanche demandait à être précisé dans le système de soins français. Le but de ce travail était d’évaluer l’impact médicoéconomique de l’utilisation de la lumière bleue dans la prise en charge des tumeurs de vessie n’infiltrant pas le muscle (TVNIM).
Matériels et méthode : Un modèle de coût–utilité, fondé sur les données de la littérature, combinant un arbre décisionnel et un modèle de Markov a été utilisé pour simuler la prise en charge initiale suite à une première RTUV de tous les nouveaux patients diagnostiqués avec une symptomatologie compatible avec une TVNIM, et les conséquences à moyen et long termes. Dans ce modèle, la RTUV initiale pouvait être réalisée soit en fluorescence en complément de la lumière blanche, soit en lumière blanche uniquement. Le critère de résultat du modèle était le nombre d’années de vie pondérées par la qualité de vie (QALY). La simulation économique portait sur les coûts directs. Le critère de résultat et les coûts étaient déterminés depuis le diagnostic jusqu’au décès des patients.
Résultats : L’utilisation du diagnostic photodynamique entraînait une amélioration marginale des années de vie pondérées par la qualité de vie (0,075 QALY) et une réduction de 670 € des coûts induits par rapport à la prise en charge conventionnelle en lumière blanche. Ainsi, la résection en lumière bleue était définie comme une stratégie dite « dominante » par rapport à la RTUV en lumière blanche.
Conclusion : Dans le contexte du système de santé français, le modèle de l’étude a montré que la fluorescence en lumière bleue au cours de la RTUV était associée à une augmentation du nombre de QALY et à une réduction des dépenses de santé. Ce résultat est rare en oncologie. Cette analyse médicoéconomique confirme l’intérêt de l’hexylaminolevulinate dans la prise en charge initiale des TVNIM, en accord avec les études réalisées en Grande-Bretagne, Italie et Pologne.
Niveau de preuve : 3.


Introduction

Le cancer de la vessie est le deuxième cancer urologique pour l’homme et pour la femme et le quatrième cancer chez l’homme [1,2]. Les données de l’InVS recensent plus de 11 965 nouveaux cas diagnostiqués en 2012 dont 80 % chez les hommes et 4772 décès pour les cancers de stade T1 et plus . Les registres ne collectant pas d’information sur les cancers in situ et n’infiltrant pas la basale, l’incidence réelle des cancers de la vessie est vraisemblablement plus élevée. En effet, dans 80 % des cas, le cancer de la vessie se présente au stade de tumeur de vessie n’infiltrant pas le muscle (TVNIM). La survie à 5 ans des TVNIM est de plus de 80 % alors qu’elle n’est que de 42 % pour les formes infiltrant le muscle. Cependant les TVNIM sont associées à un risque de récidive proche de 70 % qui nécessite une surveillance prolongée . De fait, la prise en charge d’un patient diagnostiqué avec une TVNIM est associée à un coût élevé. Aux États-Unis, celui-ci est de l’ordre de 99 270 $ à 230 000 $ par patient [5,6]. Plusieurs articles récents plaident pour de nouvelles solutions thérapeutiques plus efficientes dans le traitement du cancer de la vessie [7–9].
La résection transurétrale de vessie (RTUV) réalisée en lumière blanche est le traitement de référence des TVNIM. Toutefois, l’émergence de la cystoscopie en fluorescence avec Hexvix®, basée sur l’augmentation du contraste visuel entre les cellules bénignes et les cellules malignes de la vessie, permet d’améliorer la qualité de la prise en charge. En effet, cette technique est associée à une réduction des récidives des TVNIM .
Ainsi, la cystoscopie en fluorescence avec Hexvix® est une stratégie plus efficace et pourrait se révéler être une stratégie efficiente dans le contexte français. Cependant, aucune évaluation de l’impact médicoéconomique de l’Hexvix® n’a été réalisée à ce jour en France. L’objectif de cette étude était donc de déterminer l’efficacité et les coûts associés à la prise en charge des TVNIM avec ou sans Hexvix® dans le contexte français.


Matériels et méthode

Un arbre de décision combiné à un modèle de Markov a été utilisé pour évaluer l’efficacité et les coûts associés à l’utilisation de l’Hexvix® dans la prise en charge des TVNIM. La population étudiée était conforme à l’indication de l’Hexvix® (AMM du 12/08/2005). Les caractéristiques de la population étaient fondées sur les résultats de l’étude observationnelle Hexvix® Observational Patients Evaluation (HOPE) réalisée à la demande des autorités, et sur l’avis d’experts . L’étude HOPE correspondait au suivi d’une cohorte de patients atteints d’un cancer de la vessie pour lesquels une cystoscopie était réalisée avec ou sans Hexvix®. Afin de pouvoir évaluer les conséquences à moyen et long terme associées avec le diagnostic de TVNIM, l’efficacité et les coûts ont été évalués du diagnostic au décès des patients (choix d’un horizon temporel sur la vie entière).


Structure du modèle

La structure de modèle a été jugée cliniquement cohérente avec la prise en charge et l’évolution clinique du cancer de la vessie ().
Figure 1 : Structure du modèle utilisé. TVNIM : tumeur de vessie n’infiltrant pas le muscle vésical ; TVIM : tumeur de vessie infiltrant le muscle vésical.
Un arbre de décision permettait dans un premier temps de simuler la prise en charge initiale d’un patient se présentant avec une symptomatologie du cancer non infiltrant de la vessie. Cette prise en charge comprenait une fibroscopie souple, suivie de la RTUV initiale diagnostique et thérapeutique pour les patients dont la fibroscopie était positive. La RTUV pouvait être réalisée soit en lumière blanche, soit en lumière bleue avec Hexvix®.
Les patients ayant eu une RTUV entraient ensuite dans le modèle de Markov (). Celui-ci simulait le suivi, la prise en charge des récidives et de la progression du cancer de la vessie à l’aide de 21 états différents. Les états différenciaient le niveau de risque de récidive, la récidive, la progression vers une forme invasive et le décès.
Les patients entraient dans le modèle de Markov en fonction de leur risque de récidive au moment de la RTUV initiale : risque faible, risque intermédiaire et risque élevé. Ces risques étaient estimés à partir des résultats de l’analyse multivariée de Sylvester repris dans les recommandations nationales et européennes . Le suivi des patients, et le risque de récidives et de progression étaient différents selon le niveau de risque conformément aux recommandations françaises . Le suivi selon le niveau de risque est présenté dans le .
Tableau 2 : Suivi et prise en charge des patients selon leur niveau de risque.
Faible Intermédiaire Élevé
Suivi
3e mois, 12e mois et annuellement pendant 10 ans 3e, 6e, 12e mois puis annuel pendant 15 ans 3e, 6e, 9e, 12e mois, puis tous les 6 mois la 2e année, puis annuel à vie
Cystoscopie Cystoscopie
Cytologie
Uro-TDM (tous les 2 ans)
Cystoscopie
Cytologie
Uro-TDM (tous les 2 ans)
Prise en charge
RTUV
 IPOP
RTUV
IPOP
Mitomycine ou BCG
RTUV
IPOP
BCG
Les patients ayant eu une RTUV initiale en fluorescence avec Hexvix® avaient un risque de première récidive plus faible dans le modèle en accord avec une récente méta-analyse . Dans ce modèle, le diagnostic photodynamique n’a été intégré que lors du diagnostic initial et non lors de récidives éventuelles. Par ailleurs, les patients de risque faible avec une récidive étaient automatiquement reclassés en risque intermédiaire. Le traitement d’une récidive consistait en une RTUV en lumière blanche suivie d’une installation de mytomycine postopératoire. Pour les patients de risque intermédiaire, 50 % recevaient un traitement par mytomycine et 50 % un traitement par BCG. Les patients avec un risque élevé recevaient dans 90 % des cas un traitement par BCG. Ces données ont été modélisées à dires d’expert.
Dans l’éventualité d’une progression tumorale, les formes locorégionales étaient prises en charge par cystectomie totale sans chimiothérapie néoadjuvante. Lors de la progression, les patients pouvaient être métastatiques d’emblée. Les formes métastatiques étaient prises en charge par soins de support.
La durée des cycles du modèle était de 3 mois.


Données cliniques

La distribution des patients par niveau de risque à la suite du diagnostic initial était fondée sur les avis des experts ().
Tableau 1 : Paramètres du modèle.
Paramètres du modèle Dist Source
% homme 82,20 % Bêta Jacqmin, 2013
Prévalence du cancer dans la population symptomatique 20,00 % Bêta
Répartition des niveaux de risque lors du diagnostic initial
Risque bas 20,00 % Bêta Avis d’experts
Risque intermédiaire 40,00 % Bêta Avis d’experts
Risque élevé 40,00 % Bêta Avis d’experts
Risque relatif de récidive chez les patients ayant eu une RTUV en lumière bleue
Risque bas 0,56 Bêta Babjuk, 2013
Risque intermédiaire 0,83 Bêta Babjuk, 2013
Risque élevé 0,75 Bêta Babjuk, 2013
Utilités
Utilité de base (TVNIM et TVIM locale) 0,78 Bêta EQ5D UK
Métastases 0,43 Bêta Kulkarni, 2007
Cystectomie (6 mois) 0,16 Bêta Kulkarni, 2007
TURB (6 mois) 0,10 Bêta Kulkarni, 2007
BCG (6 mois) 0,02 Bêta Kulkarni, 2007
Coûts (€ 2013)
Coût de la cystoscopie souple 70,93 Gamma Tarifs CCAM
Coût de la RTUV en lumière blanche 2088,11 Gamma Tarifs GHM
Coût d’Hexvix® 470,62 Gamma Ipsen
Coût de la cystectomie 8495,50 Gamma Tarifs GHM
Traitement palliatif (3 mois) 11 795,83 Gamma Analyse ad hoc
Uro-TDM 96,65 Gamma Tarifs CCAM
Dose de mitomycine (coût pour 40 mg) 221,87 Gamma Tarifs CCAM et assurance maladie
Dose de BCG (coût pour 12,5 mg) 198,80 Gamma Tarifs CCAM et assurance maladie
Cytologie urinaire 33,60 Gamma Tarifs CCAM
Dist : loi de distribution associée au paramètre.
Les risques de récidive et de progression dépendaient du niveau de risque du patient . Les valeurs utilisées étaient fondées sur les données de la littérature . La réduction du risque de récidive suite à une RTUV en lumière bleue est fondée sur une méta-analyse récente . Le taux de décès dans la population générale était fondé sur les données françaises de l’INSEE.


Utilités

L’espérance de vie était ajustée sur la qualité de vie exprimée sous forme d’utilité. L’utilité est un concept d’économie de la santé qui correspond à la valeur moyenne donnée par la société à la qualité de vie. L’utilité s’exprime par un nombre entre 0 et 1. Une utilité de un est associée à une qualité de vie « normale ». Zéro est associé à une qualité de vie équivalente au décès. En l’absence de données disponibles en France, les données d’utilité reposaient sur des données anglaises obtenues à l’aide de l’échelle EQ-5D ().
L’intensité des conséquences négatives sur la qualité de vie des examens de surveillance et du traitement de récidives éventuelles a été évaluée selon les travaux de Kulkarni qui se basaient sur les données d’utilité du Tufts-New England Medical Center Cost-Effectiveness Analysis registry (http://www.tufts-nemc.org/cearegistry/da ta/default.asp) .


Coûts

Tous les coûts étaient exprimés en € 2013. Seuls les coûts médicaux directs étaient pris en compte. Ils étaient évalués du point de vue de la société et incluaient tous les financeurs (état, assurance maladie, mutuelles, patients). Hexvix® étant inscrit sur la liste en sus, le coût d’Hexvix® était ajouté aux autres coûts de prise en charge. En effet, les produits inscrits sur la liste en sus sont facturés à l’assurance maladie indépendamment du coût de l’hospitalisation, ils ne sont pas inclus dans le tarif du séjour hospitalier. La nomenclature des actes (CCAM) et des examens de biologie de l’assurance maladie, et les tarifs associés pour 2013 ont été utilisés pour les actes réalisés en ville. Pour la RTUV et la cystectomie totale, les tarifs des Groupes homogènes de séjours (GHS) 2013 correspondants ont été utilisés. La répartition entre structures publiques et privées a été prise en compte à partir des données de la base PMSI nationale. Les instillations de BCG et de mytomycine ainsi que la RTUV pouvaient être réalisées en soins externes ou en hôpital de jour. La répartition entre les modes de prise en charge était fondée sur une enquête réalisée auprès d’urologues français . Les coûts de fin de vie étaient fondés sur une analyse ad hoc des données de consommations au cours des trois derniers mois de vie des patients décédés entre 2012 et 2013 avec une ALD pour un cancer de la vessie (données disponibles à la demande).
Le détaille les tarifs utilisés.


Analyses

Le ratio différentiel coût-résultat (RDCR) a été calculé comme la différence entre les coûts associés à la prise en charge initiale par lumière blanche moins ceux associés à la prise en charge en lumière bleue divisée par la différence des espérances de vie ajustée à la qualité de vie (QALY). Les coûts et les années de vie gagnées ajustées à la qualité de vie étaient actualisés à 2,5 % par an conformément aux recommandations de la Haute Autorité de santé.
Une analyse secondaire a été réalisée en prenant la distribution des niveaux de risque identifié dans l’étude HOPE .
La robustesse du modèle a été testée à l’aide d’analyses de sensibilité probabiliste et déterministe. L’intervalle de confiance a été estimé pour chaque paramètre en supposant un écart-type de 10 % et en utilisant une loi de distribution appropriée aux types de paramètre (). L’analyse déterministe est fondée sur une analyse réalisée aux bornes de l’intervalle de confiance pour l’ensemble des paramètres du modèle. L’analyse probabiliste est fondée sur une simulation de Monte-Carlo en faisant varier l’ensemble des paramètres aléatoirement au sein de leur distribution. Elle est fondée sur 1000 simulations.
Les analyses ont été réalisées à l’aide du logiciel Excel version 2013 (Microsoft corporation).


Résultats


Analyse principale

Dans l’analyse principale, la prise en charge des TVNIM en fluorescence était associée à une espérance de vie moyenne ajustée à la qualité de vie de 11,29 années à partir du diagnostic comparée à 11,19 années pour la lumière blanche. Le coût de la maladie jusqu’au décès du patient était en moyenne inférieur lors de l’utilisation d’Hexvix®. Il était de 22 967 € comparé à 23 813 € pour la lumière blanche.
Après actualisation, l’adjonction de l’Hexvix® à la RTUV apportait un gain de survie ajusté à la qualité de vie moyenne de 75 années et une économie de 670 000 € pour 1000 patients pris en charge. En termes médicoéconomiques, la stratégie Hexvix® était dite « dominante », car elle était à la fois plus efficace et moins coûteuse sur le long terme que la stratégie en lumière blanche.
Le résultat de l’analyse principale est présenté dans le .
Tableau 3 : Ratio différentiel coût-résultat de la stratégie Hexvix® vs la stratégie en lumière blanche.
Hexvix® Vs Lumière blanche
Coût total 22 967,55 € 23 813,11 €
Années de vie gagnées 15,31 15,25
QALYs 11,29 11,19
Coût incrémental/1000 patients (actualisé) 670 000 €
Années de vie gagnées incrémentales/1000 patients (actualisées) 39
QALYs incrémentaux/1000 patients (actualisé) 75
Coût par QALY gagné (€) Dominée
Coût par années de vie gagnées (€) Dominée
Les analyses de sensibilité confirment la robustesse des résultats. La montre les résultats lorsque les bornes hautes et basses des dix principaux paramètres sont utilisées. Une variation de 10 % du coût d’une instillation de BCG faisait varier l’ICER (ratio incrémental coût/efficacité) d’environ 8500 € par QALY. Le coût d’Hexvix® était le deuxième facteur ayant le plus d’impact avec une variation de 8000 € par QALY de l’ICER pour 10 % de variation du prix. Les autres facteurs sont par ordre d’impact : le coût de la RTUV, le risque de récidive de cancer pour les patients à risque élevé, le taux d’actualisation, le risque de récidive pour les patients à risque intermédiaire, le coût des soins palliatifs, la réduction de la qualité de vie liée à la réalisation de la RTUV et le pourcentage de patients à risque élevé traité par BCG.
Figure 2 : Analyse de sensibilité déterministe : graphique de Tornado.
La montre le résultat de 1000 simulations avec une distribution aléatoire des paramètres. Le graphique montre que dans la très grande majorité des cas, même en prenant en compte l’incertitude autour des paramètres, les résultats se situent dans la zone « dominée » ; c’est-à-dire que l’utilisation d’Hexvix® conduisait à la fois à une amélioration de l’espérance de vie ajustée à la qualité de vie et à des économies de santé.
Figure 3 : Analyse de sensibilité probabiliste : nuage de points.


Analyse secondaire

Lorsque la distribution des risques est fondée sur l’étude HOPE, le gain moyen actualisé pour 1000 patients était de 60 années ajustées sur la qualité de vie pour une économie de 341 000 €.


Discussion

Il s’agit de la première étude à notre connaissance à évaluer le rapport coût–efficacité de la stratégie Hexvix® en France. Les analyses ont montré que comparativement à l’utilisation de la lumière blanche, l’utilisation d’Hexvix® lors de la RTUV initiale chez les patients avec une suspicion de TVNIM conduit à une amélioration de l’espérance de vie ajustée à la qualité de vie et à une diminution des coûts de prise en charge sur la période allant jusqu’au décès. Cette amélioration de la survie et cette réduction des dépenses de santé sont liées à la réduction de risque de récidive observée lors de l’utilisation d’Hexvix®. Ces résultats conduisent à conclure que la stratégie Hexvix® domine la stratégie lumière blanche d’un point de vue médicoéconomique.
Au décours d’une simulation médicoéconomique trois conclusions sont possibles :
  • lorsque la stratégie évaluée est moins efficace et plus chère, elle est dite dominée. Dans ce cas, la stratégie ne doit pas être adoptée. Cette situation apparaît rarement, car il est rare de conduire une évaluation pour un produit qui se révèle moins efficace ;
  • dans la plupart des cas, la stratégie évaluée est plus chère et plus efficace ou moins efficace, mais moins chère. Dans ce cas, son adoption va dépendre du prix que le système de santé est prêt à payer pour le gain existant. Un seuil implicite de 30 000 € par année de vie gagnée en bonne santé est jugé raisonnable par l’ensemble des systèmes de santé des pays à haut revenu. Toutefois, dans le domaine de la cancérologie, des rapports souvent plus élevés sont observés. Par exemple, une étude anglaise qui évaluait le rapport coût–efficacité du cabazitaxel dans le traitement du cancer de la prostate a montré un rapport coût–efficacité de près de 100 000 € par QALY (année de vie ajustée sur la qualité de vie) ;
  • enfin, de façon très rare, la stratégie évaluée est plus efficace et moins chère. Dans ce cas il domine le comparateur, et son adoption d’un point de vue de santé publique est évidente. Ce résultat conduit par ailleurs à ne plus utiliser le comparateur, car il se révèle de fait plus cher et moins efficace. C’est précisément le cas pour Hexvix® dans le contexte français en comparaison de la lumière blanche.
Les analyses de sensibilité montrent que cette conclusion était conforme aux hypothèses réalisées sur les paramètres. Par ailleurs, d’autres études dans d’autres pays ont déjà montré que l’utilisation d’Hexvix® était associée à la réalisation d’économies. Une étude américaine a montré une économie de 5000 $ par patient traité avec Hexvix®. Une étude allemande a montré que la réalisation d’une technique de diagnostic photodynamique des tumeurs de vessie non invasives était associée à des économies pour le système de santé allemand . Le modèle qui a été utilisé dans cette étude a aussi permis de montrer que l’utilisation d’Hexvix® est associée à la réalisation d’économie au Royaume-Uni , en Italie et en Allemagne.
Cependant, quelques limites sont à considérer. Premièrement, peu de données de qualité de vie étaient disponibles pour les différents stades de la maladie, particulièrement pour les patients avec des récidives. De ce fait, nous avons considéré que les patients avaient une diminution de leur qualité de vie lors des récidives du fait de la répétition de traitements invasifs. De plus, les coûts liés aux faux négatifs de la cystoscopie souple n’ont pas été pris en compte dans l’analyse. Cependant, ces coûts étant les mêmes pour les deux stratégies étudiées, ils ne modifiaient pas les rapports coûts–efficacité obtenus. Deuxièmement, peu de données sont disponibles sur la distribution des patients entre les niveaux de risques au moment du diagnostic. En effet, les données disponibles dans HOPE montrent une majorité de patients avec un risque intermédiaire. Cette répartition ne correspond pas aux chiffres observés en pratique courante par les cliniciens, HOPE n’incluant que des centres experts. De fait, la distribution des risques dans le modèle est fondée sur des avis d’experts. Une analyse secondaire a tout de même été effectuée avec les données de HOPE et conduit aux mêmes conclusions. Troisièmement, l’utilisation de la fluorescence n’a été considérée que pour la RTUV initiale en l’absence de données sur l’efficacité d’Hexvix® lors des RTUV pour récidives. Il est probable que la fluorescence apporte également un gain à ce niveau, ce qui renforcerait les conclusions actuelles. Enfin, la prise en charge des formes infiltrantes utilisée dans le modèle n’a pas inclus la chimiothérapie néoadjuvante généralement recommandée. Toutefois, du fait du nombre plus faible d’évolutions vers les formes infiltrantes avec Hexvix®, la prise en compte des coûts de la chimiothérapie renforcerait également les conclusions actuelles.
Cette étude avait également plusieurs forces. La modélisation de la maladie était fidèle à l’évolution naturelle de la maladie et aux recommandations de prises en charge des patients. Elle incluait en particulier la possibilité de récidives multiples. Le modèle développé permettait de calculer l’effet d’Hexvix® sur la vie entière des patients traités. De plus, une partie des coûts a été déterminée à partir d’une étude des données de l’assurance maladie. Ainsi, le recours aux hypothèses a été minimisé et les résultats obtenus étaient fondés sur la pratique réelle en France.
Ces résultats permettent donc de recommander l’utilisation d’Hexvix® lors de la RTUV initiale avec un bon niveau de confiance. Une limite de la diffusion d’Hexvix® pourrait être le coût de l’équipement en lumière bleue. Cependant, le coût supplémentaire de quelques milliers d’euros paraît négligeable en regard des économies réalisées pour la société (670 000 € pour 1000 patients traités) et des coûts de prise en charge d’un malade (23 000 €) dont la plupart sont des coûts hospitaliers. Il faut rappeler que le cancer de la vessie est le 5e cancer le plus coûteux sur le plan médicoéconomique et que 60 % des dépenses engagées concernent la prise en charge de la récidive et de la progression [5,21].


Conclusion

Les résultats de cette simulation médicoéconomique dans le contexte français constituent un argument de poids qui devrait encourager l’utilisation d’Hexvix® dans la prise en charge des patients français avec une TVNIM.


Déclaration d’intérêts

B. Malavaud, M. Roupret, L. Molinier sont membres d’un board d’experts organisé par les laboratoires IPSEN.
H. Leleu, M. Blachier, F. Marteau déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.