Comment suivre un schéma d’instillation du BCG en toute sécurité en 2013 ?

05 juillet 2013

Mots clés : TVNIM, BCG thérapie, Complications
Auteurs : Y. Neuzillet, M. Rouprêt, C. Pfister
Référence : Progrès FMC, 2013, 23, 2, F40-F46
Introduction : le respect de bonnes pratiques lors des instillations endovésicales de BCG doivent permettre leur optimisation.
Méthodes : Une recherche bibliographique en langue française et anglaise par Medline® et Embase® a été effectuée.
Résultats : L’urologue doit informer le patient et rechercher les contre-indications formelles au BCG. Un ECBU récent ainsi que les éléments de la checklist doivent être systématiquement vérifiés avant toute instillation. Le sondage doit être atraumatique lors de l’instillation du produit qui doit rester pendant au moins deux heures au contact de l’urothélium vésical puis être éliminé par une miction en position assise. La prise en charge adaptée des effets indésirables (EI) repose sur les traitements symptomatiques, la polyantibiothérapie dirigée contre le BCG et les anti-inflammatoires.
Discussion : La réduction des doses de BCG et l’administration d’ofloxacine après l’instillation diminuent la fréquence et la sévérité des EI mineurs et modérés. Il faut surseoir à l’instillation en cas d’EI non contrôlés.


Introduction

Près de 11 000 nouveaux cas de carcinome urothélial de vessie sont diagnostiqués chaque année en France, dont près de 75 % sont de tumeurs de vessie n’infiltrant pas le muscle (TVNIM) . La BCG thérapie endovésicale est actuellement le traitement de référence des TVNIM à haut risque de récidive et de progression (haut grade et carcinome in situ) . Plusieurs méta-analyses ont montré une réduction du risque de récidive grâce à la BCG thérapie . En 2008, une enquête de pratique sur les modalités de réalisation des instillations endovésicales de BCG et de mitomycine C par les urologues français a été réalisée par l’Association française d’urologie (AFU) . Les principaux points d’analyse de cette enquête étaient les modalités de réalisation des instillations endovésicales et la prévention de leurs effets indésirables (EI). Le diagnostic et la prise en charge des EI les plus sévères, qui peuvent parfois menacer le pronostic vital du patient, s’avèrent parfois difficile. La gestion inadaptée des effets secondaires des instillations intravésicales de BCG est l’une des situations à risque retenue dans le référentiel risque urologie par l’AFU, organisme agréé d’accréditation. La meilleure façon d’éviter ces EI est intimement liée aux conditions de réalisation de ces instillations et à la connaissance des règles basiques de leur prévention. Le but de cet article est de faire le point sur les bonnes pratiques des instillations endovésicales de BCG et la prise en charge thérapeutique spécifique de leurs EI.


Matériels et méthodes

Les données sur les EI de la BCG thérapie ont été explorées dans Medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov) et Embase (http://www.embase.com/) en utilisant les mots clés MeSH suivants ou une combinaison de ces mots clés : bladder ; BCG ; complication ; toxicity ; adverse events ; prevention ; treatment. Les articles obtenus ont ensuite été sélectionnés en fonction de la combinaison des éléments suivants : méthodologie, langue de publication (anglais/français), pertinence par rapport au sujet traité et date de publication.


Résultats


Schéma posologique, indications et contre-indications

Le traitement par BCG est recommandé pour le traitement des TVNIM à haut risque de récidive et de progression, c’est-à-dire les tumeurs de haut grade quel que soit leur stade, les tumeurs de stade T1 récidivantes quels que soient leur grade et/ou la présence de carcinome in situ. Le traitement d’induction par le BCG est débuté dans un délai de quatre semaines au moins après la dernière résection tumorale . Le traitement d’attaque est de six instillations hebdomadaires de 81mg d’Immucyst®, complété par une à trois instillations hebdomadaires après six semaines d’arrêt. Un traitement d’entretien consistant en trois instillations séparées d’une semaine à trois, six, 12, 18, 24, 30, et 36 mois, doit être proposé selon la tolérance au traitement . L’action du BCG contre le risque de progression tumorale a été plus importante lorsque les patients avaient bénéficié d’un traitement d’entretien après l’induction. Néanmoins, les mêmes patients sont susceptibles de présenter davantage d’effets indésirables sévères.
Il existe quatre contre-indications définitives à l’utilisation du BCG liées soit à la prise d’un traitement antagoniste de ses mécanismes d’action (antibiotiques, immunosuppresseurs) qui diminuerait l’efficacité du BCG, soit à l’altération de la barrière urine/sang (traumatismes, résection inférieure à 15jours, cystites) et/ou à la dysfonction de la réponse immunitaire (déficits de l’immunité cellulaire, déficits combinés, défauts de la phagocytose, hypersensibilité) qui augmenterait le risque d’EI grave  :
  • déficit immunitaire inné ou acquis ;
  • tuberculose active ;
  • antécédent de réaction systémique au BCG ;
  • antécédent de radiothérapie de l’aire vésicale.
Elles doivent être scrupuleusement respectées et systématiquement identifiées avant de débuter un schéma d’instillations.


Réalisation pratique des instillations endovésicales


Information du patient et mise en condition

Une information préalable aux instillations doit préciser l’objectif, les modalités de réalisation, les complications éventuelles des instillations. Cette information orale est complétée par la remise de supports écrits au patient (fiche d’information AFU, livret d’information pour protocole personnalisé de soins). Le patient doit être informé de l’adaptation potentielle du calendrier des instillations en fonction des EI du BCG et des numéros de téléphone d’urgence de l’établissement afin qu’il puisse, pendant toute la durée de son traitement, joindre un urologue ou un médecin compétent et ce 24h/24.
Il est utile de consigner comme référence préthérapeutique les résultats d’une numération formule sanguine, d’un ionogramme sanguin, d’un bilan hépatique, et d’une radiographie de thorax de face datant de moins de six mois .


Avant l’instillation

Un délai de quatre semaines après la résection de tumeur de la vessie ou tout autre geste invasif urologique (biopsie de prostate par exemple) est recommandé avant de débuter la première instillation de BCG.
Il est conseillé au patient de réduire sa consommation de boisson dans les huit heures précédant l’instillation.
Avant chaque instillation endovésicale, il faut systématiquement :
  • s’assurer de l’absence de symptôme et de signe contre-indiquant temporairement une instillation (exemple : fièvre, orchite, prostatite…) et de s’informer sur la tolérance de l’instillation précédente par un interrogatoire oral du patient. La validation systématique d’une checklist simple, permettant d’éliminer les principaux EI rencontrés avec le BCG : fièvre, hématurie, troubles mictionnels et signes de cystite, douleur génitale, arthralgie, allergie, dermite est fortement recommandée ;
  • vérifier que l’ECBU réalisé, dans l’idéal, moins de 36heures avant l’instillation de BCG, n’objective pas d’infection urinaire. Il faut surseoir aux instillations jusqu’à la résolution complète de la dite infection en cas d’infection urinaire.
D’un point de vue organisationnel, l’instillation endovésicale est un acte médical qui pourrait être délégué à condition que le personnel infirmier qui s’y consacre soit un personnel paramédical dédié et formé spécifiquement à la gestion des instillations.
Chaque dose d’Immucyst® de 81mg de bactéries BCG lyophilisées (poids sec) est diluée dans 50mL de soluté physiologique stérile sans conservateur. La reconstitution du produit se fait dans un lieu distant de celui où sont préparées ou pratiquées les chimiothérapies injectables et nécessite le port d’un masque, de gants et de lunettes. Elle est interdite aux personnels immunodéprimés et aux femmes enceintes. Les règles d’asepsie doivent être strictement suivies. Il faudra éliminer les déchets dans le circuit infectieux dédié.


Pendant l’instillation

Les patients recevant le BCG ne doivent pas être traités à proximité des patients présentant un déficit immunitaire connu. Une sonde urétrale est mise en place dans la vessie dans des conditions d’asepsie stricte.
On procède au drainage de la vessie, puis on instille lentement la suspension de 50mL d’Immucyst®, au mieux par gravité, puis on retire la sonde. Le patient doit retenir cette suspension aussi longtemps que possible, au minimum deux heures. Lors des 15 premières minutes suivant l’instillation, il est conseillé que le patient reste allongé. Il lui est ensuite permis de se lever.
En cas de traumatisme au moment du passage de la sonde, il faut surseoir à l’instillation et la reprogrammer.
En cas de traumatisme mis en évidence après la réalisation de l’instillation, il faut faire uriner le patient puis rincer la vessie au sérum physiologique. Il faut systématiquement instaurer un traitement actif par fluoroquinolones (sauf contre-indications) à la posologie de 200mg deux fois par jour pour huit jours (niveau de preuve 3).


Après l’instillation

Au terme de la période de deux heures, tous les patients doivent uriner en position assise pour éviter la dispersion des urines, pour des raisons de sécurité de l’environnement. La neutralisation des urines par 200mL d’eau de Javel dans les toilettes n’est pas nécessaire.
Il est souhaitable que le patient urine assis, à chaque miction, pendant les six heures qui suivent l’instillation. En l’absence de contre-indication médicale spécifique, on recommandera aux patients d’assurer une hyperhydratation commencée deux heures après chaque instillation et poursuivie pendant 48heures.
Toutes les règles de bonne pratique pour les instillations du BCG sont résumées dans le poster de l’AFU qui a été envoyé à chaque membre de l’AFU et est présenté sur la .
Figure 1 : Poster de l’Association française d’urologie résumant les bonnes pratiques des instillations endovésicales de BCG disponible sur www.urofrance.org.


Prophylaxie systématique des effets indésirables du BCG

Traitement antibiotique. L’utilisation systématique d’un traitement antibiotique prophylactique lors de chaque instillation pour diminuer la fréquence et l’intensité des effets indésirables et par conséquent pour améliorer l’observance au traitement, a été largement étudié.
L’administration orale d’un comprimé d’ofloxacine 200mg, sixheures après la première miction post-instillation puis une seconde prise dix à 12heures plus tard permet de diminuer significativement les effets indésirables mineurs et modérés sans impact sur la survie sans récidive à 12 mois . Elle n’est pas recommandée systématiquement, mais doit faire partie de l’arsenal thérapeutique de l’urologue.
Un traitement antituberculeux prophylactique aurait l’inconvénient de limiter la stimulation de la réaction immunitaire lors de l’instillation et donc de rendre l’action antitumorale inefficace.


Réduction de dose

La réduction de dose semble possible pour réduire la toxicité du BCG au moment du traitement d’entretien (demi ou tiers de dose) . Cela étant, la dose standard doit être maintenue dans la mesure du possible pour les patients à haut risque ou ayant une tumeur multifocale.
Il faut que le patient recense et note tous les évènements survenant pendant le traitement.
Il faut rappeler au patient le numéro de téléphone à composer en cas d’urgence, tout en programmant la prochaine instillation et remettre l’ordonnance pour le prochain ECBU.


Diagnostic et prise en charge des effets indésirables

Les EI de la BCG thérapie ont été classés selon trois critères : le type d’EI associé à l’instillation, sa sévérité et sa durée. Cette classification a ainsi définit quatre groupes (I, II, III, IV) et deux sous-groupes en fonction du caractère général (A) ou locorégional (B) de l’EI observé . Ces manifestations locales ou systémiques peuvent survenir au cours des instillations de BCG pouvant conduire à une contre-indication temporaire ou définitive à l’utilisation du produit.
Tableau I : Classification des effets indésirables.
Classe IA Classe IIA Classe IIIA Classe IV
Signes généraux
Syndrome grippal
>à 2h et<à 48h
T̊C
38̊ et<38,5̊
Douleurs musculaires
<Grade 3
Asthénie
<Grade 3
Signes généraux
Syndrome grippal
à 48h et<7 jours
T̊C
38,5̊ et<48h
39,5̊ et<12h
Douleurs musculaires
=Grade 3 (nécessitant des antalgiques intraveineux)
Asthénie
=Grade 3 (affectant les activités de la vie quotidienne)
Arthralgie
<Grade 3 (nécessitant des antalgiques intraveineux
Signes généraux
Syndrome grippal
à 7 jours
T̊C
38,5̊ et>48h
39,5̊ et>12h
Réactions allergiques
Grade 1 : œdème
Grade 2 : bronchospasme régressif sous traitement per os
Grade 3 : bronchospasme régressif sous traitement parentéral
Grade 4 : choc anaphylactique
Rash cutané
Grade 1 : erythème
Grade 2 : desquamation sèche prurit ou vésicule
Grade 3 : desquamation suintante ou ulcération
Grade 4 : dermite exfoliatrice avec nécrose cutanée
Arthrites
Uvéite iridocyclite
Collapsus cardiovasculaire
Détresse respiratoire aiguë
CIVD
Hépatite
Grade 1 : transaminases 1,2–2,5×Normale
Grade 2 : transaminases 2,6–5×Normale
Grade 3 : transaminases 5–10×normale
Grade 4 : transaminases>10×normale
Septicémie
Miliaire
Infection vasculaire
Infection de prothèse
Classe IB Classe IIB Classe IIIB
Signes locaux
>à 2h et<48h
Cystite
Pollakiurie nocturne
>2 et<5 mictions/nuit
Pollakiurie diurne
>6 et<20 mictions/jour
Impériosité mictionnelles
<Grade 3
Hématurie
<Grade 3
Brûlure mictionnelles
<Grade 3
Fuites fin de miction
<Grade 3
Dysurie
<Grade 3
Signes régionaux
Douleurs sus-pubiennes isolées
<Grade 3
Douleur rénale isolées
<Grade 3
Douleur péri-anales
<Grade 3
Constipation
<Grade 3
Signes locaux
à 48h et<7 jours
Cystite
Pollakiurie nocturne
5 mictions/nuit
Pollakiurie diurne
20 mictions/jour
Impériosité mictionnelles
=Grade 3 (nécessitant des narcotiques)
Hématurie
=Grade 3 (nécessitant une transfusion/chirurgie)
Brûlure mictionnelles
=Grade 3 (nécessitant des antalgiques intraveineux)
Fuites fin de miction
=Grade 3 (affectant la vie quotidienne malgré le port de protections)
Dysurie
=Grade 3 (nécessitant des antalgiques intraveineux/cathétérisme)
Signes régionaux
Douleurs sus-pubiennes
=Grade 3 (nécessitant des antalgiques intraveineux)
Douleur rénale isolées
=Grade 3 (nécessitant des antalgiques intraveineux)
Douleur péri-anales
=Grade 3 (nécessitant des antalgiques intraveineux)
Constipation
=Grade 3 (fécalome nécessitent une évacuation manuelle)
Signes locaux
à 7 jours
Cystite
Signes régionaux
Prostatite
Epididymite
Orchite
Abcès rénal
Sténose urétrale
Il faut impérativement savoir reconnaître ces EI pour en évaluer la gravité et prendre ainsi la décision adaptée pour la poursuite ou non de ces instillations et pour la prise en charge des EI. Avant chaque instillation, la validation de la checklist correspondant aux principaux EI rencontrés au cours des instillations, contre-indiquant temporairement le BCG et nécessitant d’adapter le schéma posologique est fortement recommandée et il ne faut pas hésiter à reporter d’une semaine au moins l’instillation en cas de contre-indication temporaire et à surseoir aux instillations jusqu’à résolution complète en cas d’infection urinaire.
Sur la base des mécanismes physiopathologiques des EI, les recommandations thérapeutiques suivantes ont été proposées .


En cas de cystite

Les 48 premières heures suivant l’instillation : traitement symptomatique de la pollakiurie par phloroglucinol 80mg×6/j, oxybutinine 5mg×3/j, phenazopyridine 100mg×3/j, bromure de propantheline 15mg×4/j ou anti-inflammatoire non stéroïdien. Pas d’interruption de la BCG thérapie.
En cas de persistance au-delà de 48heures : vérification de l’absence d’infection urinaire pouvant justifier un traitement antibiotique spécifique per os par ofloxacine 200mg×2/j pendant une semaine au minimum. Traitement symptomatique par anti-inflammatoire non stéroïdien. Une réduction des prochaines doses de BCG peut être proposée.
En cas de persistance au-delà de septjours : corticothérapie intraveineuse à 0,5 à 1mg/kg par jour associée à la poursuite de l’ofloxacine ou à un traitement antituberculeux par isoniazide 300mg/j et rifampicine 600mg/j jusqu’à résolution des symptômes. L’hospitalisation pouvant alors être nécessaire en l’absence d’amélioration. Arrêt définitif de la BCG thérapie.
Prévention : 200mg d’ofloxacine administrée sixheures et 18heures après la première miction suivant l’instillation.


En cas d’hématurie macroscopique

En l’absence d’anémie ou de rétention aiguë d’urine : vérification de l’absence d’infection urinaire, augmentation de la diurèse et report de la prochaine instillation jusqu’à résolution de l’hématurie.
Une fibroscopie vésicale peut être réalisée en cas d’hématurie persistante à la recherche d’une récidive tumorale.
La fréquence des transfusions et/ou du drainage vésical a été estimée autour de 1 %.


En cas de prostatite granulomateuse

La présence de lésions histologiques spécifiques représentées par un granulome épithélioïde gigantocellulaire associé ou non à une nécrose caséeuse observée dans 40 à 80 % des cas ont témoigné d’une réaction d’hypersensibilité de type IV de la classification de Gell et Coombs.
En présence de symptôme infectieux, pouvant selon leur gravité justifier une hospitalisation, traitement antituberculeux par isoniazide 300mg/j et rifampicine 600mg/j pendant trois mois associé à une corticothérapie à 0,5 à 1mg/kg par jour pendant 15jours maximum. Arrêt définitif de la BCG thérapie.


En cas d’orchi-épididymite

En cas de survenue dans les 48 premières heures après l’instillation, les bactéries responsables ont été le plus fréquemment des bacilles gram négatif alors que le BCG a été objectivé en cas de symptômes plus tardifs. Un traitement par ofloxacine ou ciprofloxacine, puis, lorsque les symptômes persistent après 48heures de traitement, une corticothérapie à 0,5 à 1mg/kg par jour pendant 15jours maximum. L’orchidectomie peut être proposée en cas d’abcédation secondaire. Arrêt définitif de la BCG thérapie.


En cas d’obstruction urétérale

L’obstruction de la voie excrétrice supérieure a été le plus fréquemment secondaire à la résection endoscopique. Sa survenue doit en priorité faire rechercher une récidive vésicale ou localisation tumorale urétérale. Exceptionnellement, des cas d’obstruction transitoire spontanément résolutive ont été rapportés et la dérivation des urines par une endoprothèse ou une néphrostomie a été parfois nécessaire. Aucun traitement médical spécifique n’a été décrit.


En cas de réaction systémique au BCG

Cette dénomination regroupe les hépatites granulomateuses, pneumopathies±compliquées de détresse respiratoire et les sepsis±compliqués de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) et ou de collapsus cardiovasculaire.
L’hospitalisation est généralement indiquée en raison de l’altération de l’état général importante associée au sepsis et au risque vital potentiel en cas de progression. Le traitement symptomatique (antipyrétique) avec réalisation d’examens complémentaires bactériologiques (ECBU et hémocultures, qui n’ont qu’exceptionnellement permis d’objectiver le BCG), biologique (transaminases) et radiologique (clichés thoraciques). Antibiothérapie par isoniazide 300mg/j, rifampicine 600mg/j et ethambutol 1200mg/j associé à une corticothérapie à 0,5 à 1mg/kg par jour, intraveineuse puis per os. La durée recommandée du traitement antituberculeux est de six mois. Arrêt définitif de la BCG thérapie.


En cas d’arthralgie et/ou de rash cutané

L’étiologie la plus probable des arthralgies et des rash cutanés, aseptiques, est une réaction immunitaire croisée entre le BCG et des antigènes du soi, notamment le HLA B27.
En première intention : suspension de la BCG thérapie et traitement anti-inflammatoire (AINS) et antihistaminique.
En cas de persistance des symptômes au-delà d’une semaine ou de syndrome inflammatoire clinique, corticothérapie à 0,5 à 1mg/kg par jour pendant 15jours maximum associé à un traitement antituberculeux par isoniazide 300mg/j et rifampicine 600mg/j. Arrêt définitif de la BCG thérapie.


Discussion

L’instillations endovésicale de BCG est un geste faisant partie de la pratique quotidienne qui doit répondre à des protocoles d’administration et de délivrance rigoureux. L’urologue doit planifier et expliquer cet acte urologique et interroger le patient avant chaque instillation pour détecter les EI, puis ne pas hésiter à surseoir au traitement le cas échéant. La prise en charge des EI de la BCG thérapie a été améliorée par la prévention des effets secondaires les plus fréquents en proposant la prescription d’ofloxacine et par la réduction des doses de BCG. La prise en charge adaptée des EI sévères repose sur l’association d’une polyantibiothérapie dirigée contre le BCG, d’anti-inflammatoire stéroïdien ou non stéroïdien et du traitement symptomatique.
En respectant ces principes essentiels de précaution et de prise en charge adaptée des EI, il est légitime de penser que le protocole de traitement ira à son terme, condition sine qua non pour garantir la meilleure sécurité carcinologique possible.
Les points essentiels à retenir
Avant l’instillation, vérifier l’ECBU et les éléments de la checklist. Reporter l’instillation en cas de contre-indication temporaire ou de mauvaise tolérance de l’instillation précédente.
Pendant l’instillation, porter un masque, des gants et des lunettes. L’instillation doit être particulièrement douce et atraumatique. En cas de traumatisme, faire uriner immédiatement le patient, rincer la vessie au sérum physiologique, instaurer un traitement par quinolone 200mg×2/j (en fonction du traumatisme) et reprogrammer l’instillation.
Après l’instillation, recommander au patient l’hyperhydratation, la surveillance±le traitement prophylactique des EI par ofloxacine, l’informer sur le protocole à venir, les coordonnées en cas d’urgence. Traiter les déchets dans le circuit infectieux.
La classification des EI de la BCG thérapie basée sur la clinique (caractères modérés ou intenses et localisé ou diffus, et durée inférieure à 48heures, inférieure à septjours ou supérieure ou égale à sept jours) permet d’adapter leur traitement.
La prise en charge adaptée des effets indésirables (EI) repose sur les traitements symptomatiques, la polyantibiothérapie dirigée contre le BCG et les anti-inflammatoires stéroïdien ou non stéroïdien.
Les EI infectieux sévère ou durant plus de septjours, les EI immuno-allergiques ou les EI auto-immun durant plus de septjours imposent un arrêt définitif de la BCG thérapie.


Déclaration d’intérêts

C. Pfister, M. Rouprêt et Y. Neuzillet sont membres du board scientifique du laboratoire Sanofi-Pasteur.