Cancer de la prostate à haut risque de rechute.Résultats d'une RT-HT de 12 mois

25 juin 2005

Mots clés : Adénocarcinome de prostate, radiothérapie, Hormonothérapie, classification de d'Amico.
Auteurs : DELAPORTE V., MURACCIOLE X., LECHEVALLIER E., BASTIDE C., COWEN C., ROSSI D., COULANGE C
Référence : Prog Urol, 2005, 15, 260-264
But: Evaluer le risque de progression après traitement par radiothérapie conformationnelle associée à une hormonothérapie adjuvante de 12 mois sur une série de patients ayant un adénocarcinome prostatique classé à haut risque de progression. Matériel et méthodes: Entre janvier 1997 et décembre 2001, 63 patients consécutifs classés à haut risque selon la classification de d'Amico ont été traités par une association hormonoradiothérapie. Tous les patients avaient au moins un facteur du groupe à haut risque de la classification de d'Amico : un stade TNM 92 T2c, T3, T4, ou un score de Gleason à 8, ou un PSA initial > 20 ng/ml. Tous les patients ont eu une hormono-radiothérapie avec un traitement hormonal concomitant de 2 mois et adjuvant de 10 mois. La progression biologique a été définie selon les critères de l'ASTRO. Le suivi médian a été de 36 mois.
Résultats : La survie sans récidive biologique à 3 ans et à 5 ans a été de 78%. Il y avait une absence de rechute locale dans 94 % des cas et une absence de survenue de métastases chez 93% des patients. En analyse univariée, seul un PSA initial supérieur à 22 ng/ml a été retrouvé comme facteur prédictif de récidive biologique précoce. La survie sans récidive biochimique à 3 ans a été de 96% pour les patients ayant un taux initial de PSA < à 22 ng/ml et 56% pour un taux à 22 ng/ml (p=0,0017). Conclusions: Les résultats précoces d'une hormono-radiothérapie de 12 mois proposée à des patients à haut risque sont, dans notre série, comparables à ceux de la littérature. Seul le taux de PSA initial élevé est prédictif d'une rechute biochimique précoce. Ainsi le traitement hormonal adjuvant (hormonothérapie longue, intermittente ...) pourrait être modulé en fonction du taux initial du PSA.



Le traitement du cancer de prostate localement avancé dépend de nombreux facteurs pré-thérapeutiques actuellement bien identifiés qui permettent d'établir des groupes pronostiques.

L'association d'une radiothérapie à une hormonothérapie représente le traitement de référence de l'adénocarcinome prostatique localement avancé.

Certaines questions restent cependant posées : durée de l'hormonothérapie, volume d'irradiation, date de mise en route de l'hormonothérapie...

Nous présentons les résultats d'une hormono-radiothérapie de 12 mois réalisée pour des patients à haut risque de d'Amico afin de définir s'il existe des sous-groupes défavorables pour lesquels l'hormonothérapie adjuvante pourrait être prescrite selon un protocole différent (durée plus longue, hormonothérapie intermittente...).

Matériel et méthodes

Cette étude a porté sur une série prospective de 63 patients consécutifs ayant un adénocarcinome prostatique de haut risque traités par une hormonoradiothérapie de 12 mois de janvier 1997 à décembre 2001.

Ces patients ont été classés à haut risque de récidive biologique (30% à 10 ans) selon les critères de D'Amico [3] :

- T2c, T3 T4 ou Score de Gleason > 8 ou PSA initial >20

- Patients de risque intermédiaire (T2b, PSA compris entre 10 et 20 ng/ml ou Gleason=7) avec plus de 50 % de biopsies positives.

Les circonstances de découverte ont été représentées par une anomalie au toucher rectal et/ou une élévation du PSA. La classification TNM 1992 a été utilisée pour la stadification et l'inclusion des 63 patients. La répartition des stades cliniques est présentée dans le Tableau I.

Le diagnostic de cancer de prostate a été affirmé sur les résultats de la ponction biopsie de prostate transrectale échoguidée. Le score de Gleason biopsique moyen a été de 7,5 avec une médiane de 7 et des extrêmes allant de 5 à 10 ; la répartition des scores de Gleason a été résumée dans le Tableau II.

- La médiane du PSA initial a été de 22 ng/ml avec une moyenne de 26,6, un écart type de 18 et des extrêmes allant de 5 à 80 ng/ml. Huit patients avaient un PSA inférieur à 10 ng/ml, 17 un PSA entre 10 et 20 ng/ml et 38 un PSA supérieur à 20 ng/ml.

L'état général des patients a été évalué selon l'index de Karnofsky (IK), 48 patients avaient un IK de 100% et 15 patients un IK de 90%.

Le traitement hormonal a consisté en l'injection d'un agoniste de la LH-RH sous forme mensuelle ou trimestrielle pendant 12 mois, associée au cours des 3 premiers mois à un anti-androgène non stéroidien débuté une semaine avant l'injection de l'agoniste. La durée médiane du traitement hormonal a été de 12 mois avec plus de 85% des patients ayant subi une hormonothérapie d'une durée < à 15 mois. Le traitement a été délivré en situation néoadjuvante de 2 à 3 mois dans 43% des cas et la durée médiane de l'hormonothérapie adjuvante a été de 10 mois. Après l'arrêt de la suppression androgénique, un traitement par agonistes de la LH-RH a été repris chez les patients présentant une rechute biologique isolée avec un PSA supérieur à 4 ng/ml dans une stratégie d'hormonothérapie intermittente.

La radiothérapie conformationnelle à visée curative a délivré une dose médiane de 70 Gy au niveau de la glande prostatique et la base des vésicules séminales. La dose reçue a été inférieure à 75 Gy pour 35 patients (55,6%) et supérieure ou égale à 75 Gy pour 28 patients (44,4%). Le rythme d'irradiation a été de 5 séances par semaine à raison de 1,8 à 2 Gy par séance. La technique d'irradiation a utilisé 8 faisceaux puis 12 faisceaux d'irradiation avec des photons de haute énergie (25 MV). La marge de sécurité appliquée au volume cible clinique (prostate + base des vésicules séminales) a été de 10 mm.

Les toxicités aiguë et tardive de l'hormonoradiothérapie ont été évaluées grâce à la classification RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) employée par de nombreuses équipes [6, 7]. La toxicité aiguë a été définie comme les effets secondaires survenant au cours de la radiothérapie ou dans les trois mois qui suivent l'irradiation. La toxicité tardive a été définie comme les effets secondaires survenant ou persistant trois mois ou plus après la fin de la radiothérapie [5, 6].

La surveillance du traitement a été clinique et biologique. Elle a reposé sur le toucher rectal, la recherche de signes cliniques, de localisation secondaire et sur un dosage du PSA sanguin tous les 3 à 6 mois. La récidive biologique a été définie selon la définition de l'ASTRO correspondant à une élévation du PSA sur trois dosages successifs après l'obtention du nadir [1]. La date supposée de la récidive a été située entre la date du PSA nadir post-radiothérapique et la date de la première élévation du PSA.

Les analyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel Medlog. Les courbes de survie ont été réalisées selon la méthode de Kaplan-Meier. Le test du log-rang a été utilisé pour la comparaison des courbes de survie (seuil de significativité : p < 0,05) en fonction des facteurs pronostiques suivants : le stade clinique, le PSA initial, le score de Gleason, la durée totale de l'hormonothérapie et la dose totale de la radiothérapie conformationnelle. L'analyse multivariée a été menée selon le modèle de régression de Cox à pas ascendants.

Résultats

Le suivi médian a été de 36 mois (11 à 67 mois). La dernière testostéronémie dosée chez 35 patients sur 63 est en voie de normalisation pour 12 patients, est normalisée pour 16 patients et reste effondrée pour 7 patients. Dans notre étude, 12 récidives biologiques sont survenues soit 19%. La médiane de survenue de cette récidive a été de 17 mois avec des extrêmes allant de 7 à 35 mois. Il n'y a pas de récidive biologique après 36 mois. L'analyse de ces 12 patients a montré une récidive biologique isolée pour 7 d'entre eux. A 36 mois, la survie sans récidive biologique a été de 78% (Figure 1). Dans notre effectif, 2 patients sur 63 ont présenté une rechute locale à 41 mois et 43 mois soit une survie sans rechute locale de 91% à 5 ans. Quatre patients sur 63 ont présenté des métastases soit une survie sans métastase de 93% à 5 ans. Une analyse univariée a été réalisée avec les facteurs pronostiques suivants: stade clinique, PSA, Gleason, durée de l'hormonothérapie et la dose totale de radiothérapie conformationnelle (Figures 3 et 4). En analyse univariée, seul le taux initial de PSA supérieur à 22 ng/ml a été un facteur pronostique significativement indépendant de la récidive biologique. Une analyse multivariée incluant les quatre facteurs précités a confirmé que seul le PSA supérieur à 22 ng/ml était un facteur indépendant de la rechute biochimique chez ces patients à haut risque. Ainsi, la probabilité de survie sans récidive biologique à 3 ans a été de 56% en cas de PSA initial supérieur à 22 ng/ml et de 96% en cas de PSA initial inférieur à 22 ng/ml (p= 0,0017 (Figure 2).

Figure 1 : Probabilité de survie sans récidive biologique de l'ensemble du groupe. L'ensemble du groupe (n=63).
Figure 2 : Probabilité de survie sans récidive biologique selon le PSA. PSA < 22 (n=31).
Figure 3 : Probabilité de survie sans récidive biologique selon le score de Gleason. - SG < = (n=25) ; - SG = 7 (n=16) ; - SG > = 8 (n=22).
Figure 4 : Probabilité de survie sans récidive biologique selon le stade clinique. - T1T2A (n=22) : - T2BC (n=7) ; - T34 (n=34).

Une surveillance a été pratiquée chez 3 patients en raison d'un PSA inférieur à 4 ng/ml. Quatre patients ont eu une reprise d'une hormonothérapie dans un schéma intermittent. Une récidive biologique et locale est survenue chez un patient sur les douze progressions. Ce patient a eu une prostatectomie totale de sauvetage à 42 mois. Une récidive biologique et métastatique est survenue chez 4 des 12 patients ; deux sont décédés à 26 et 30 mois après un blocage androgénique complet ; deux sont en vie et sous hormono-chimiothérapie. Il n'y a pas eu de récidive métastatique sans récidive biologique. Une rechute locale sans récidive biologique a été constatée chez un patient à 41 mois et une hormonothérapie et HIFU ont été réalisées. Les deux récidives locales ont été affirmées par des biopsies positives.

La reprise d'un traitement par agoniste de la LH-RH a été nécessaire chez 9 patients sur 63 (14,3%). Quatre patients sont décédés ; deux des suites de leur adénocarcinome prostatique, deux d'autres causes.

Les toxicités aiguës digestive basse et vésicale significatives (de grade 2 ou plus) sont respectivement survenues dans 52 et 47% des cas. Les taux de toxicité tardive supérieure à un grade 2 ont été au niveau rectal de 9% et au niveau vésical de 4% ; les taux de toxicité aiguë supérieure à un grade 2 ont été de 2% au niveau vésical et rectal.

Discussion

L'association d'une radiothérapie et d'une hormonothérapie adjuvante longue de 2 ou 3 ans constitue le traitement de référence des adénocarcinomes prostatiques localement avancés. Trois études randomisées de phase III ont montré l'amélioration significative de la survie globale à 5 ans lorsqu'une association d'une radiothérapie externe et un blocage androgénique immédiat adjuvant était réalisée par rapport à une radiothérapie externe suivie d'une hormonothérapie différée [2, 4, 9].

La radiothérapie externe isolée ou la prostatectomie totale ont montré leur inefficacité par la présence de marges positives supérieures à 50% et par la survenue de récidives biologiques à 5 ans supérieures à 50% [11].

L'amélioration obtenue par l'hormonoradiothérapie s'explique probablement d'une part, par l'action du blocage androgénique complet sur les localisations occultes systémiques, par la réduction du volume cible d'environ 20% et d'autre part, par un effet additif ou supra-additif de l'hormonothérapie associée à la radiothérapie loco-régionale sur le contrôle local [5, 13].

Actuellement, le traitement du cancer de la prostate est adapté en fonction du pronostic. Plusieurs classifications sont apparues afin de préciser des groupes pronostiques pré-thérapeutiques : classification de d'Amico, de Zelefsky, groupes de Partin ... [3, 8, 12]. Ces classifications ont pour objectif de classer les cancers prostatiques en groupes pronostiques ayant un profil homogène de récidive biologique. Elles se substituent à la division habituelle entre cancer de prostate localisé et localement avancé. En effet, cette division reste floue en raison des profils d'évolution extrêmement variables fonction du PSA et du Gleason. Enfin, ces classifications permettent d'adapter le traitement en fonction de la probabilité du contrôle de la maladie après traitement [10]. Dans notre étude, la classification retenue a été celle de d'Amico, classification la plus souvent utilisée en raison de sa relative simplicité et reproductibilité [3]. Actuellement, aucune de ces classifications n'a été utilisée pour définir la durée de l'hormonothérapie, le volume d'irradiation ou la date de mise en route de l'hormonothérapie en fonction du pronostic de la maladie.

Nous avons donc voulu étudier les résultats d'une hormonoradiothérapie de 12 mois dans le groupe à haut risque de d'Amico afin de déterminer s'il existe effectivement un sous groupe pour lequel un traitement hormonal plus long pourrait être indiqué.

Dans notre étude, les résultats à 3 ans ont été comparables à ceux de la littérature.

L'étude de Bolla (EORTC 22863) a étudié l'association hormono-radiothérapie sur une population comprenant des stades T1-T2 grade 3, des stades T3-T4 N0 ou Nx. Deux bras ont été constitués : Bras 1 : radiothérapie isolée (70 Gy) ; bras 2 : hormono-radiothérapie débutée le 1er jour de l'irradiation et poursuivie 3 ans. A 5 ans, il existait un bénéfice de l'association d'une hormonothérapie par rapport à la radiothérapie seule sur le contrôle local et l'amélioration de la survie avec 75% de survie sans progression contre 40% et 78% de survie globale contre 62% (Tableau V). Cette étude a été la première à avoir objectivé un bénéfice significatif sur la survie globale pour un traitement combiné chez des patients atteints d'un cancer de prostate [2].

Dans la série RTOG 8610, Pillepitch confirme les résultats en faveur d'une association dans une série incluant des patients T2b-T4 N0 N1 M0 répartis dans 2 bras radiothérapie seule contre radiohormonothérapie de 2 mois avant l'irradiation et poursuivie 2 mois après [9]. Il est apparu un bénéfice en faveur de l'association sur la survie sans récidive biologique, sans maladie et la survie spécifique. Les résultats sur la survie globale étaient significatifs pour des Gleason faibles de 2 à 6 : 70 % contre 52 % (p= 0,015) (Tableau VI).

Dans l'étude RTOG 92-02, 1520 patients ayant un adénocarcinome prostatique de stade T2 à T4 avec un PSA initial inférieur à 150 ng/ml ont reçu une hormonothérapie néoadjuvante durant 2 mois poursuivie pendant la radiothérapie [4]. Les patients étaient ensuite randomisés en 2 bras. Le 1er bras poursuivait une hormonothérapie adjuvante alors que le 2ème bras n'avait pas de traitement adjuvant. Les résultats avec un suivi médian de 56 mois avaient mis en évidence une supériorité de l'hormonothérapie adjuvante sur la survie sans récidive biochimique, la survie sans métastase, la survie sans maladie et la survie spécifique. Les résultats sur la survie globale étaient non significatifs. En cas de Gleason > à 8, il y avait un gain significatif pour l'hormonothérapie adjuvante prolongée sur la survie globale (80% contre 69%) et sur la survie spécifique (90% contre 78%) (Tableau VII).

L'hormonothérapie adjuvante prolongée apparaît supérieure à l'hormonothérapie néoadjuvante courte pour le contrôle local et à distance de la maladie cancéreuse prostatique pour les groupes défavorables. Dans notre étude, la probabilité de survie sans récidive biochimique a été de 78% à 3 ans, comparable à celle des bras combinés des études de Bolla et de Pilepitch (75 à 80% à 3ans) [2, 9]. Il existait un risque élevé de rechute lorsque le PSA est supérieur à 22 ng/ml alors que contrairement à d'autres études, le score de Gleason et le stade clinique n'ont pas eu d'influence sur la survie dans notre étude (Courbes 1 à 4). Ces résultats nécessitent d'être confirmé par une étude comportant un effectif plus important et un recul plus long.

Conclusion

Notre étude a évalué les résultats d'une hormonoradiothérapie courte sur des patients classés à haut risque dans la classification de d'Amico [3].

Nos résultats sont comparables à ceux de la littérature avec 78% de probabilité de survie sans récidive biologique à 3 ans. Un PSA initial supérieur à 22 ng/ml est un facteur de risque significatif de récidive biologique.

Dans le groupe à haut risque, il pourrait être défini un sous groupe lorsque le PSA est inférieur à 22 ng/ml pour lequel une hormonothérapie plus courte se justifierait. Le traitement adjuvant (hormonothérapie longue, intermittente, avec escalade de dose, chimiothérapie ...) pourrait être modulé en fonction du taux initial du PSA.

Références

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