Early detection (Table 4.)

Due to high mortality, the available diagnostic modalities and validated curative therapies, we recommend early screening of high-risk PCA.

This benefit appears to be restricted to men with extended survival of 10 years [39]. The major difficulty lies in estimating survival individually by a combination of chronological age, competing morbidities and, above all, functional status [40].

Patients should be informed of the benefits as well as the uncertainties and potentially harmful effects of the measure. Care should be taken to ensure that early detection and the potential consequences are consistent with the patient’s expectations.

Screening should be considered for men in whom the incidence of the disease is significantly high, i.e. men aged 50 or even 40 years, especially if they have a family history of PCA or are of African or Afro-Caribbean descent [41, 42].

Recommendation

Early detection of prostate cancer should be carried out in men with an estimated survival of at least 10 years, who have been duly informed and who have given their consent to the procedure, to ensure that it is consistent with their expectations. The information should cover detection and diagnosis as well as the therapeutic modalities for PCA, including active surveillance and the possible sequelae of treatment (Strength rating : STRONG).

They consist of a digital rectal examination and total PSA (see section on diagnosis).

Recommendation

Early detection of prostate cancer is based on family and ethnic history, DRE and total PSA testing. (Strength rating : STRONG).

The procedure is initiated, by consensus, at the age of 50 for the general population [35]. In case of African or Afro-Caribbean origin, it can be initiated at 40 or 45 years of age [41, 42]. For men with a family history of PCA, initiation at 40 or 45 years of age is usually recommended, but earlier screening can be discussed for initiation 10 years earlier than the age of the youngest case diagnosed in the family [42].

The recommendation to discontinue the procedure is guided by an estimate of survival of less than 10 years for the general population, given that there is no robust data beyond 70 years of age [39].

The frequency of screening in the general population can be based on data from the ERSPCA study, i.e. every 2 to 4 years [43]. There is no argument in favour of annual screening. Individual adaptation of this frequency to the total PSA level can be discussed [44, 45, 46]. The retrospective analysis of the population included in the PLCO study found that 52% of the patients had an initial PSA of less than 1 ng/ml [47]. Only 2.5% of these patients had a diagnosis of PCA and 1.4% had a diagnosis of clinically significant PCA. A study was conducted on a Swedish cohort of 3,809 men followed for 25 years [48]. Two models were used to predict the risk of PCA based on the total PSA value at age 45 and 60. The reference values were based on a PSA test every two years with biopsies if the value was above 4 ng/ml. In men whose total PSA was less than 1 ng/ml at age 45 and who would not have had a repeat test until 8 years later, 47% of the tests would have been avoided and 0.9 to 2.1% of the diagnoses for non-significant cancer would have been avoided, but 3.1 to 3.8% additional disease-specific deaths would have occurred. In men whose total PSA was less than 1 ng/ml at age 60 and who would not have had a subsequent test, 12.8–16% of the tests would have been avoided and 5–24% of the diagnoses for non-significant cancer would have been avoided, but 5–13% additional disease-specific deaths would have occurred. Both the interest and the limits of such individual adaptation are evident.

All in all, age at initiation and at the end of screening, and the frequency of screening depend on the patient’s risk profile as well as their own risk tolerance.

Recommendation

Early detection for prostate cancer should be initiated at age 50, or even at age 40 or 45 depending on the patient’s risk profile. It is discontinued when the patient’s survival is estimated to be less than 10 years. Screening frequency should be every 2 to 4 years, but should be adapted to the patient’s risk profile. It is each patient’s risk tolerance that should determine the appropriate approach (High level).

Screening frequency could be discussed for patients with PSA less than 1 ng/ml at 45 or 60 years of age (Strength rating : WEAK).

	Diagnosis

	DRE

DRE is recommended prior to prescribing total PSA testing [49]. A suspicious DRE is an indication for prostate biopsies regardless of the PSA value.

	Biomarkers (Table 5.)

PSA is characteristic of prostate epithelium and not PCA. The risk of PCA increases with the value of total PSA. Free PSA only has exceptional indications and these are reserved for patients who have not yet been diagnosed with PCA. Its contribution is low but it is used to improve the indication for prostate biopsies in specific cases. PSA density can help to determine the indication for an initial series of prostate biopsies. PSA kinetics is useful for post-treatment patient follow-up.

A large number of studies have been conducted that evaluate biomarkers in a diagnostic pathway that does not include MRI, and they do not position them in the current diagnostic strategy. A few studies of low methodological value have compared the diagnostic values of biomarkers (PHI index, PCAA3, Select MDX and nomograms) to MRI.

Overall, only the PSA and the clinical variables included in the nomograms seem to be able to predict a negative MRI, but at present, due to the low level of evidence of these studies, it is not possible to dispense with MRI. (AFU working group on PCA biomarkers, in publication)

Various risk calculators have been proposed in recent years (PCAPT, ERSPCA, 4Kscore, S3M, etc.). These calculators are used to determine individual PCA risk and are mostly available on line. These risk calculators include standard clinical and biological markers as well as some new biomarkers. They could be useful in the decision to perform biopsies by combining them with the results of imaging [50]. However, the choice of calculator and its use remains at the discretion of the practitioner because none of them has proven superiority.

	Imaging

Ultrasound is not very sensitive and not very specific for PCA detection. It has no place in detection and staging [51]. It is used for prostate volume assessment, evaluation of post-void residual urine and for guiding biopsies. Contrast ultrasound with microbubble injection and elastography could help to sensitize samples and increase the cost-effectiveness of ultrasound, but these techniques are being evaluated and are not routinely recommended [52, 53]. The data for supersensitive or high-resolution ultrasound, a high-frequency system (29 MHz), are still underdeveloped. This ultrasound cannot replace MRI, but could be a useful system to perform biopsies with direct control of the lesion [54, 55].

Prostate MRI can be performed at 1.5T or 3T. It should be multiparametric (T2W morphological sequences and dynamic contrast enhancement (DCE) and diffusion-weighted imaging (DWI) functional sequences (with a high value of b ≥ 1,400) [51,56]. Given the low added value of contrast injection, protocols without contrast injection (bi-parametric) are being examined, only for detection [56]. They are not yet routinely recommended.

The report should be detailed with:

In the Cochrane review [57] which compared the performance of prostate MRI to saturation biopsies (n ≥ 20 biopsy cores) in a patient population naïve to any biopsy or in a second set of biopsies, the sensitivity and specificity of MRI were 0.91 (95% CI: 0.83–0.95) and 0.37 (95% CI: 0.29–0.46) in the detection of cancer with an ISUP grade ≥ 2. For the detection of cancer with an ISUP grade ≥ 3 the sensitivity and specificity were 0.95 (95% CI: 0.87–0.99) and 0.35 (95% CI: 0.26–0.46) respectively.

Small volume cancers < 1 cm³ and well-differentiated ISUP 1 are more difficult to detect [58, 59, 60].

Compared to saturation biopsies the sensitivity and specificity of MRI in the detection of ISUP 1 are 0.70 (95% CI: 0.59–0.80) and 0.27 (95% CI: 0.19–0.37).

A comparison of data from 25 studies in the recent Cochrane meta-analysis showed a detection ratio for targeted biopsies and systematic biopsies in favour of targeted biopsies: 1.12 (95% CI: 1.02–1.23) for ISUP grade > 2 and 1.20 (95% CI: 1.06–1.36) for ISUP grade > 3.

Three multicentric studies evaluated the performance of prostate MRI in a population of patients who were naïve to any type of biopsy.

The PRECISION study [61, 62] compared an arm with standard biopsies (SBx) without MRI (n = 248) and an MRI arm with targeted biopsies in case of a positive MRI (PI-RADS ≥ 3) and without biopsy in case of a negative MRI (n = 252). The detection rate for cancers in the ISUP grade ≥ 2 group was significantly higher in the arm with MRI (95/252, 38% versus 64/246, 26%, p = 0.005). The number of patients with clinically non-significant cancer was significantly lower in the MRI group (n = 23 (9%) vs. n = 55 (22%) p < 0.001). This study validates the pre-biopsy MRI strategy for identifying a significant cancer.

The « MRI first » study [63] is a prospective multicentric study with 251 patients. All the patients had routine MRI and biopsies in case of a negative MRI and routine and targeted biopsies in case of a positive MRI (PI-RADS ≥ 3). Targeted biopsies detected more cancers with an ISUP grade > 2 than systematic biopsies, but the difference was non-significant; (32.3% vs. 29.9%, p = 0.38; detection ratio: 1.08). As for the detection rate of cancers with an ISUP grade > 3, it was significantly higher with the targeted biopsies (19.9% vs. 15.1%, p = 0.0095; detection ratio: 1.32). The detection rate of clinically significant PCA was higher with a combined approach (systematic biopsies combined with targeted biopsies).

The 4 M study included 626 biopsy-naïve patients. All patients had systematic biopsies and those with a positive MRI (defined by a PIRADS score ≥ 3, 4, 5) had MRI-targeted biopsies. The ratio of targeted vs. systematic biopsies for the detection of cancers with an ISUP grade > 2 was 1.09 [64].

MRI can increase the identification of clinically significant PCA and guide prostate biopsies of these lesions. It is prescribed by the specialist prior to any first series of prostate biopsies (Figure 1.).

It can be discussed after the biopsies in case of PCA that is metastatic from the outset.

If a first series of negative biopsies has been performed without prior MRI and there is still a suspicion of PCA, an MRI should be performed before a new series of prostate biopsies. In the context of initial or repeat biopsies, a normal MRI (PIRADS 1–2) does not formally rule out the existence of clinically significant cancers. The PSA density (PSAd < 0.15) enables the identification of a very low-risk group (AFU biomarkers working group).

Before the first series of biopsies: MRI-guided biopsies increase the detection rate of clinically significant cancers with an ISUP grade ≥ 2. The difference from systematic biopsies is not significant but guided biopsies still have the advantage (Strength rating : STRONG).

In case of a positive MRI, defined by PIRADS ≥ 3, targeted biopsies combined with systematic biopsies are recommended (Strength rating : STRONG).

In case of a normal MRI, when there is a suspicion of cancer, systematic biopsies are still indicated. However, the possibility of delaying biopsies depending on the level of risk (PSAd < 0.15) should be discussed with the patient (Strength rating : WEAK).

Before the second series of biopsies: MRI-guided biopsies significantly increase the detection rate of clinically significant cancers with an ISUP grade > 2 (Strength rating : STRONG).

	Biopsy (Table 6.)

This step has a dual objective: to inform the patient and reduce the risk of complications. The patient should be informed prior to the biopsies and the objective, methods and possible complications should be specified. Identifying risk factors for allergic (latex, Lidocaine®, antiseptics or antibiotics), bleeding (innate or acquired coagulation disorders due to anticoagulant or antiplatelet agents) or infectious (history of prostatitis, symptomatic urinary or genital tract infection or risk factors for resistance to quinolones) complications is based on the interview. It is recommended to eliminate any possible urinary tract infection through a targeted interview. Apart from a clinical situation which may suggest a male urinary tract infection, which should also lead to postponing biopsies, it is not recommended to perform a urine culture before endorectal prostate biopsies [65]. (Expert opinion)

Targeted interviewing is the tool of choice to assess the risk of haemorrhage before an invasive procedure. Current bioassays provide mediocre assessment for the risk of haemorrhage with aspirin, clopidogrel or prasugrel. Routine haemostasis assessment to determine the risk of haemorrhage in patients on aspirin, clopidogrel or prasugrel is not useful. It is recommended to inform patients of the risk of thrombosis and haemorrhage and of the treatment strategy envisaged. When patients provide documents that specify their coronary pathology, type of stent and prescribed treatments, this facilitates the evaluation and allows them to participate in making the decision. Routine prophylactic transfusion of platelet concentrates is not recommended due to a lack of evidence of the efficacy.

Long-term low-dose aspirin is not contraindicated in biopsies (evidence level 2) and can be continued. Prostate biopsy is not recommended while the patient is on clopidogrel or prasugrel. If antiplatelet agents (APA) must be discontinued, no NSAID or LMWH relays are recommended.

The risk of haemorrhage associated with anti-vitamin K anticoagulant treatment can be considered as high.

For the management of direct oral anticoagulants (DAO), prostate biopsies are considered to present an intermediate risk of haemorrhage. It is suggested that the final dose of rivaroxaban, apixaban and edoxaban should be on D-3; the final dose of dabigatran on D-4 if creatinine clearance is more than 50 ml/min and D-5 if creatinine clearance is between 30 and 50 ml/min. Relay anticoagulants and DAO concentration measurements are no longer prescribed, except under special circumstances. Resumption of anticoagulation at a curative dose should be considered as soon as haemostasis permits (24–72 hours), and at a prophylactic dose 6 hours later if prophylaxis for venous thromboembolism is required. [66]

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	Antibiotic prophylaxis

Antibiotic prophylaxis is recommended prior to prostate biopsies. Systemic fluoroquinolones are recommended in a single oral dose, one to two hours before the procedure [67]. In case of allergy, intolerance or resistance to quinolones, the alternative option is ceftriaxone. Due to a lack of a large-scale comparison between probabilistic antibiotic prophylaxis and that adapted to the results of rectal swab cultures, it is not recommended as a routine procedure [68]. Antibiotic prophylaxis for endocarditis is no longer systematic in urological procedures [69].

There is no indication to routinely treat patients who have had a prostate biopsy with antibiotics for several days [70]. This recommendation concerns prostate biopsies by endorectal route; the perineal route requires specific recommendations.

Local anaesthesia with a 1% lidocaine periprostatic nerve block is recommended [19]. The endorectal ultrasound-guided route with a 22 G needle is the technique of choice. Intrarectal instillation of an anaesthetic gel is less effective than a periprostatic nerve block. Analgesia with EMONO is possible with trained health care personnel and an equipped room in a medicalised setting. A general or locoregional anaesthesia can be administered in certain specific cases: physical or psychological intolerance to the procedure, anal stenosis, a history of anorectal surgery or pathology or a perineal approach.

The importance of transperineal biopsies (TPB) as a new approach for prostate biopsies is growing. Through routine mapping, the number of biopsies is reduced while the same cost-effectiveness in the diagnosis of a clinically significant cancer is maintained. [71] TPB can be performed under local anaesthesia after subcutaneous and periprostatic injection of Bupivacaine, followed by the standard periprostatic nerve block. Fewer biopsies due to better mapping reduce discomfort. [72] TPB avoids rectal flora and the risk of infection is reduced. In a recent meta-analysis, the risk of fever was reduced by two after TPB vs transrectal biopsies [73].

The recommended standard program includes 12 samples. For each lobe, samples are taken at the medial and lateral level: at the base, the middle and the apex.

In case of a positive MRI, defined by PIRADS ≥ 3, targeted biopsies are combined with systematic biopsies. In case of a normal MRI, the indication for prostate biopsies can be discussed with the patient again after assessment of the individual risk of PCA based on clinical and biological data and risk calculators. A minimum of two targeted biopsies per lesion is emphasized. Increasing the number of targeted biopsies per lesion could improve the detection of clinically significant cancer and grade prediction, especially for small target lesions with a PIRADS score of 3. In these situations, three or four targeted biopsies per lesion may be required to reduce the risk of targeting error [74, 75, 76].

Ultrasound is the reference examination for performing targeted biopsies of suspicious lesions detected by MRI, either by visual estimation (cognitive fusion) or by MRI-ultrasound image fusion techniques [77, 78, 79]. MRI-guided targeted biopsy is technically more difficult and expensive. It requires dedicated interventional MRI, specific equipment, and at present, cannot be offered routinely [80, 81].

In metastatic stages with locally advanced cancer that has spread to the entire gland, two samples from each lobe are sufficient (professional agreement).

In case of persistent suspicion of PCA after a negative first set of biopsies, a second set of prostate biopsies may be indicated. Biomarkers and nomograms are used to assess risk and improve indications for repeat biopsies. The indications for a second series of biopsies based on the results of the first series are summarized in Table 7.. There is no consensus on the best time between biopsy series. Prior to a second series of biopsies, MRI-guided biopsies significantly increase the detection rate of clinically significant cancers with an ISUP grade > 2.

They are not recommended. Most published studies have included patients with a persistent suspicion of prostate cancer and at least one series of negative biopsies or in the framework of focal therapy protocols. In patients who had a negative first series of biopsies, the detection rate is 36% with a majority having a history of cancer [82]. Their place has declined considerably since the use of MRI and targeted biopsies.

Indications for seminal vesicle biopsies have decreased due to the performance of MRI in local assessment. They can be performed in case of an MRI target if the result is likely to modify the therapeutic approach.

TURP is not recommended as a diagnostic method for prostate cancer (High level).

Symptomatic urinary tract infections are the primary reason for hospitalisation after prostate biopsy. The frequency is approximately 5%, with 3% febrile infections [83]. Management is based on parenteral dual antibiotic therapy whereby a third-generation cephalosporin is combined with an aminoglycoside. Hospitalisation should be envisaged. Other complications reported after prostate biopsy are listed in Table 8. [84].

	Histopathology

Samples (biopsies and surgical specimens) should be sent with serum PSA level, MRI results, previous treatments (radiotherapy, focal therapy, hormonal treatment, etc.), as well as

The classification defined by Gleason in 1966 included 5 architectural grades from 1 to 5, the sum of which defined 9 scores from 2 to 10. This system was reviewed at the ISUP (International Society of Urological Pathology) consensus conferences in 2005 and then in 2014 [85].

To improve reproducibility and for optimal correlation with current prognostic data, in 2005, it was recommended to discontinue using a score of 2 (1+1) and to avoid scores of 3 and 4. The definition of grade 4, limited in the initial system to fused glands, was extended to small malformed glands with poorly visible light, cribriform lesions (initially classified as grade 3), and glomeruloid lesions.

This classification still had several shortcomings. First of all, almost all prostate cancers that are currently diagnosed have a minimum score of 6, which corresponds to very well-differentiated cancers. This makes it difficult for patients to understand that they have indolent cancer when they have a median score on the Gleason scale. Moreover, strictly speaking, the Gleason score does not differentiate between scores of 7 (mainly 3) and 7 (mainly 4).

Therefore, a new classification was suggested by the ISUP [85], with the following prognostic groups (Table 9.):

The prognostic value of this classification in 5 groups was validated retrospectively by multicentric studies [86]. It is recommended to use this new classification, by first mentioning in parentheses the corresponding Gleason score. The association of the grades on biopsies and surgical specimens was recently specified [87]. It was shown that the cribiform architecture is associated with a poor prognosis in relation to the other forms of grade 4 [88].

Many biomarkers have been developed to improve stratification on biopsy material. The tissue tests that are available on the market are summarised in Table 12.. Despite their undeniable potential value, these tests have limitations. Prior to any recommendations for clinical practice, they should be evaluated prospectively within the current context of support by MRI. They are currently undergoing evaluation (AFU biomarker working group)

Prostate (Table 13., Table 14.)

Management: Pathologists are advised to include either the entire excision product (lymph nodes and adipose tissue) or all macroscopically identifiable lymph nodes.

Pathology results: specify the number of lymph nodes harvested, the number of metastatic lymph nodes, and the maximum diameter of the largest metastasis

Radiotherapy induces changes in tumour and non-tumour tissue, such as cytoplasmic vacuolisation, increased nucleus size, and architectural alterations. These changes may be associated with a decrease in size or the disappearance of nucleoli in cancer cells, making it more difficult to diagnose tumour sites. Radiotherapy, like the other treatments, does not affect p63/p504 immunolabelling, which makes it possible to rectify the diagnosis if necessary. The effects of treatment should be assessed in non-tumour tissue, and theoretically the ISUP grade is only feasible for tumour sites where changes related to radiotherapy are minimal [98]. Since radiotherapy is not likely to artificially lower the ISUP grade, in case it is low (1 or 2) it is perfectly permissible to specify it.

First of all, these treatments induce coagulative necrosis, and then fibrosis sites, but the glandular architecture of the residual tissue remains intact and if the tumour sites persist, it is theoretically possible to establish an ISUP grade [98].

Prolonged administration of 5-alpha reductase inhibitors has been shown not to alter glandular architecture, which makes it possible to establish an ISUP grade [99]. Androgen deprivation treatments or new generation hormone therapies can induce a loss of glandular architecture and an overestimation of the ISUP grade, without modifying p63/p504 immunolabelling. Therefore, almost without exception, it is not recommended to assign an ISUP grade after hormonal therapy [100].

Biopsies at metastatic sites are performed under two types of circumstances: in cases of doubt concerning the diagnosis (low PSA levels and/or visceral metastasis) or when additional tumour material is required for molecular analysis as part of testing prior to targeted therapy. In the first case, the tumour is frequently undifferentiated and an immunohistochemical analysis is often required to confirm the prostatic origin and/or to identify neuroendocrine differentiation [101].

The use of fluid biopsies and the detection of circulating tumour cells (CTC), remain in the field of research at present and are not yet performed in clinical practice.

	Staging

	Classifications

2016 TNM Classification (Table 16.):

Pathological classification (pTNM) (Table 17.):

D’AMICO (Table 18.)

The Capra (Cancer of the Prostate Risk Assessment) Score, developed by the University of San Francisco, is used to predict the risk of recurrence after treatment, development of metastases and specific mortality. This score is based on age, PSA value, tumour stage on DRE, primary and secondary Gleason scores, and the percentage of positive biopsies. Each of the parameters is associated with a value ranging from 0 to 4, the sum (between 0 and 10) of which corresponds to the total score. A Capra score of 0 to 2 corresponds to a low risk; 3 to 5 to an intermediate risk; and more than or equal to 6, to a high risk. The predictive performance could be better than the D’Amico classification [102].

	Staging

DRE is recommended along with a total PSA test for the diagnosis of PCA. In some cases, it can detect clinically significant tumours with a non-suspicious PSA level or aggressive cancers with low PSA expression. DRE data, especially for locally advanced tumours (≥ cT3), are associated with an increase in the risk of progression after local treatment. A suspicious DRE is an independent risk factor for mortality in prostate cancer. Through a DRE, the possibilities of ablation for locally advanced stages can be evaluated if surgical management is envisaged [103].

PSA is correlated with tumour stage, locoregional and distant metastasis. However, there is no direct correlation between the PSA alone and the pT stage. A combination of the total PSA value, the DRE results, and the ISUP biopsy score improves the prediction of pT stage and lymph node spread [104]. A suspicious total PSA level is an independent risk factor for mortality in prostate cancer [103].

The number of positive biopsies correlates with the risk of positive margins, extraprostatic extension and SV involvement [104]. There is a distinction within the D’Amico intermediate risk group between tumours with an ISUP grade of 2 with less than 50% positives biopsies (favourable) and tumours with an ISUP grade of 3 and/or more than 50% positive biopsies (unfavourable) [105].

In patients with a positive MRI followed by targeted biopsies, use of the imaging and targeted biopsy data improves the prediction of the risk of extraprostatic extension. Through a nomogram that includes MRI data (MRI clinical stage and maximum diameter of the lesion), biological data (PSA levels) and histological data from routine and targeted biopsies, the risk of extracapsular spread and spread to the seminal vesicles can be predicted [106].

MRI is the standard test for local staging of PCA. Staging is done at the same time as screening. The results of the meta-analysis by Rooij et al [107] showed sensitivity and specificity respectively for the detection of T3a, T3b and any T3 stage of 0.57 (95% CI: 0.49–0.64), 0.91 (95°% CI: 0.88–0.93), 0.58 (95% CI: 0.47–0.68), 0.96 (95% CI: 0.95–0.97), 0.61 (95% CI: 0.54–0.67) and 0.88 (95% CI: 0.85–0.91). MRI does not detect microscopic spreading and its performance increases with the radial measurement of the spread, with a sensitivity ranging from 14 to 100% for < 1 mm and > 3 mm spreads [108]. Multiparametric imaging (perfusion and diffusion sequences) increases the performance of the examination (sensitivity: 89% and specificity: 92%) and inter-observer reproducibility [109, 110]. The examination is best at 3T with performance ranging from 67 to 93%. Inter-reader variability is high (kappa from 0.41 to 0.68) [109]. Combining MRI with clinical data increases the prediction of extraprostatic extension [111].

The number of positive biopsies and the percentage of tumour invasion in the biopsies are independent predictors of lymph node involvement [104]. The ISUP biopsy score is also a powerful predictor with an Odds Ratio of 3 for ISUP grades of 5 compared to ISUP grades of 4 (95% CI 1.3–7.6).

Total PSA combined with the clinical stage and the ISUP biopsy score can predict the risk of lymph node spread using the Partin, Briganti, Roach, and Gandaglia tables [104,112, 113].

A CT scan is useless if prostate MRI with lymph node acquisition is available. It remains indicated if MRI is contraindicated [114].

The main semiological criteria are the same as for a CT scan with a sensitivity of 39% and a specificity of 82% [114]. The main criteria are size (8 mm for obturator lymph nodes, 10 mm for sublumbar) and shape (round rather than oval). Microscopic invasions are undetectable. Through a nomogram that combines MRI data (MRI clinical stage and maximum diameter of the lesion), biological data (PSA levels) and histological data from routine and targeted biopsies, the risk of lymph node spread can be predicted and can prevent up to 60% of the lymphadenectomies [113].

FDG (18F-Fluoro-Deoxy-Glucose) PET scan: is not indicated for lymph node assessment due to low glucose metabolism in prostate cancer.

Choline PET/CT : choline can be marked either with 18F or 11C: only the 18F-Choline is available in France. The role remains limited in primary staging due to very moderate sensitivity. Analysis of metastatic pelvic lymph nodes shows that the sensitivity and specificity of Choline PET/CT ranges from 42% to 56% and 94% to 99%, respectively [115]. There is a risk of false negatives for nodes < 5 mm.

Choline PET/CT coupled with MRI: improves the diagnostic performances of MRI for pelvic lymph nodes by detecting more pathological nodes than MRI alone, compared to histology [116, 117, 118]. There are no validated results in favour of PET/MRI versus PET-CT plus mpMRI alone, neither for diagnosing lesions nor for patient outcomes and survival.

PET scans with PSMA (Prostate Specific Membrane Antigen) ligands labelled with Gallium 68 (68Ga-PSMA-11) or Fluorine 18 (to obtain a markeTable form): 18FDCFPyl-PSMA; 18F-DFCBC-PSMA; 18F-PSMA-1007). PSMA-PET provides the best results for pre-surgical lymph node staging compared to all other imaging techniques.

Retrospective studies show a higher sensitivity than Choline for the detection of lymph node metastases and distant metastases, particularly in patients with low PSA levels [119, 120]. The lymph node positivity rate for PSMA-PET in pre-therapy is 40% [121]. The metastatic lymph node detection sensitivity per patient ranges from 33% to 91 % and the specificity from 67% to 100%, [122].

PSMA-PET detects smaller metastases than Choline PET/ CT. The 90% and 50% detection probabilities for choline correspond to a metastasis size of 7.4 mm and 3.3 mm (minor axis) respectively, versus 4.9 mm and 2.3 mm (minor axis) for PSMA [123].

In a randomised study (proPSMA) [124], the performance of PSMA-PET was compared with that of a CT scan and a bone scintigraphy in the staging of high-risk cancers. PSMA-PET had a 27% higher area under the curve than conventional imaging (92% vs. 65%), which reflects significantly higher sensitivity (85% vs. 38%) and specificity (98% vs. 31%). PSMA-PET detected pelvic lymph node involvement in 20.3% of the cases, whereas this was detected in only 8.6% of the cases with conventional imaging. The oncological impact of using PSMA-PET in this context remains unproven. The same is true for the equivalence of Choline PET/CT in this indication.

In prostate cancer, lymphadenectomy improves lymph node staging in intermediate- and high-risk patients [19]. It is considered to be the reference method of lymph node staging. When indicated, it is recommended during radical prostatectomy. Staging lymphadenectomy alone is indicated only if the results alter management. Extemporaneous examination is no longer recommended. The sentinel node technique (removal of the first lymph nodes that drain the prostate) is not easily accessible, and remains under evaluation [125, 126, 127].

Total PSA is correlated with the risk of metastasis, especially above 20 ng/ml [19].

The sensitivity and specificity of scintigraphies have reached more than 90–95% since the appearance of hybrid cameras, which make it possible to perform tomoscintigraphies (SPECT or Single Photon Emission Computed Tomography) coupled with a bone CT scan. The sensitivity of bone scintigraphy mainly depends on the PSA level. It has a high level of metastases detection as of a PSA threshold > 20 ng/ml. It is the reference examination for the diagnosis of bone metastases. It is indicated in patients at high risk by the D’Amico classification and intermediate risk in case of a majority of grade 4. It is not indicated in low-risk patients [19]. It is recommended for symptomatic patients regardless of the PSA levels.

Whole body diffusion-weighted MRI allows a global evaluation of the skeleton and lymph node chains without irradiation or contrast product [128]. The performance is superior to scintigraphy coupled with standard radiography for identifying bone metastases and is identical to a CT scan for lymph node evaluation [128, 129]. A meta-analysis showed that whole body diffusion-weighted MRI was superior to a PET-CT scan for detecting bone lesions but with a lower specificity [130].

In case of a locally advanced disease or lymph node or bone metastases, the thoraco-abdomino-pelvic CT scan remains useful to detect visceral metastases.[103]

Choline PET/CT detects infra-radiological (intramedullary) bone lesions early and with a higher specificity, especially for low PSA levels < 10 ng/ml. It is more sensitive and above all, more specific than bone scintigraphy and MRI for early detection of bone lesions [131].

Sodium fluoride (FNa) PET is an examination performed with a special bone tracer with sensitivity and specificity equivalent to bone scintigraphy coupled with SPECT. This examination, which is much more expensive, is less specific than Choline PET/CT and does not detect extra-osseous metastases.

Retrospective studies evaluate the performance of PSMA-PET versus bone scintigraphy [132, 133] or versus low-dose PET [134] or Choline PET/CT [135]. These studies regroup patients undergoing their first evaluation and in relapse. All results were consistent, and showed an improvement in the detection of distant metastases. Many of these studies did not routinely have histological confirmation. The PSMA-PET tracer capture of bone metastases was more intense than that of choline [135], with more lesions observed with PSMA and classification in the oligometastatic stage sometimes modified [135].

In the proPSMA study, extra-pelvic lymph nodes were detected by PSMA-PET in 9% of the patients (compared to 4.6% with CT scan) and bone metastases in 10% of the cases, a figure generally similar to that of bone scintigraphy. On the other hand, in the same patient, it often revealed more bone lesions than scintigraphy [124].

The initial therapeutic plan was modified, with a shift from a curative to a palliative approach in 7.9% of the cases with the conventional assessment compared to 13.5% of the cases with PSMA-PET. The clinical impact of these therapeutic changes was not evaluated. In particular, there is no mention of whether local treatment was withheld in the presence of distant lesions.

Staging summary (Table 19.)

	Therapeutic methods

	Watchful waiting

Watchful waiting (WW) consists of providing follow-up for patients with PCA and palliative treatment only for those who become symptomatic or metastatic. It is intended for patients with PCA that is initially localised and who have a limited life expectancy due to their associated pathologies. It should be distinguished from active surveillance.

In case of multiple pathologies, regardless of the grade of the localised tumour, the risk of dying from a cause other than PCA is much higher than the specific PCA mortality risk in 5 and 10 years, at any age [136]. In the SPCAG4 trial, in a population of patients under 75 years of age with a life expectancy of more than 10 years managed by observation or radical prostatectomy, the benefit of prostatectomy in disease-specific survival was observed in patients over 65 years of age at the last update with a median follow-up of 23 years [137]. In the PIVOT trial (367 patients who were monitored vs 364 who underwent surgery) the overall survival benefit associated with radical prostatectomy was only observed in the last update for patients with a median follow-up of 18.6 years [138]. The expected benefit of local treatment for localised PCA is only envisaged after 10 years of survival and it is considered non-significant in patients with a limited life expectancy (Table 20.).

	Active surveillance

In contrast to watchful waiting, active surveillance (AS) is a curative treatment option that shifts the possible timing of treatment while remaining within the window of disease curability. The validity of this approach has been confirmed by several prospective series, some of which now have a long follow-up. The ProtecT group study [139, 140] is the only study that directly compared surgery, radiotherapy and active surveillance. From 1999 to 2009, 82,429 men had PSA testing as part of a screening program. Prostate cancer was diagnosed in 2,264 patients, and 1,643 patients agreed to be randomly assigned to either surgery, radiotherapy (combined with 3–6 months of HT) or AS. The characteristics of the population were as follows: mean age: 62 years; median PSA: 4.6 ng/ml; ISUP 1: 77%; T1c: 76%, with no difference between the three groups. It should be noted that more than 20% of the patients had an ISUP of 2 or 3 and 2% had an ISUP ≥ 4. There was no difference in disease-specific mortality or overall mortality in 10 years but a significant difference between AS and surgery/radiotherapy for the risk of clinical progression or metastases. The methods of AS were questionable in this trial. There was no difference between the three approaches in terms of overall quality of life, anxiety and depression. The 2020 update reported a disease-specific survival benefit of radical treatment over surveillance (specific mortality of 0.67–0.73% versus 1.85%), but with no significant difference (p = 0.08) [141].

The criteria for selecting patients eligible for active surveillance vary from study to study (Table 21.). They are based on clinical examination, total PSA, the ISUP grade and the tumour burden on the biopsies (number of positive biopsies, percentage of invasion per core). PSA density is also used, notably in the European PRIAS trial. The aim of these criteria is to best select the low-risk population without drastically restricting the number of eligible patients. At present, there is no prospective comparison of the different criteria. European recommendations consider as eligible for active surveillance very low-risk prostate cancers as defined by the Johns Hopkins Hospital criteria: PSA density < 10, ISUP 1, 1 to 2 positive biopsies with less than 50% invasion of the cores [142]. Nevertheless, the other (less restrictive) low-risk criteria are relevant because they have demonstrated oncological safety in large studies.

These criteria were evaluated before the era of pre-biopsy MRI. MRI and targeted biopsies should be performed systematically and the results taken into account before inclusion in active surveillance. MRI can improve the pathological evaluation of cancer, particularly when targeted biopsies are used, and it significantly limits the risk of initial prognostic misclassification. The inclusion of MRI and targeted biopsies improves the selection of low-risk patients without restricting the eligible population [143, 144].

Biomarkers (PCAA3, kallikreins and PHI) and genomic scores as selection tools do not yet have a place in current clinical practice despite their potential usefulness.

Some AS protocols call for immediate confirmatory biopsies, with a risk of reclassification in 20–30% of the cases. In the era of MRI, immediate confirmatory biopsies should not be systematic if there is adequate initial evaluation (pre-biopsy MRI followed by systematic and targeted biopsies in case of a positive MRI) and if the different criteria for low cancer risk are consistent.

The modalities of active surveillance also vary from one series to another. They systematically include regular monitoring of the PSA (every 3 to 6 months, with calculation of the doubling time) and a DRE every 6 to 12 months. The place of MRI in the follow-up of these patients is being evaluated, and could prevent unnecessary biopsies [145, 146]. MRI should be repeated regularly. MRI progression criteria have been described with a specific Likert scale [147]. A progression in the PIRADS score or tumour size (Likert 4) or stage (Likert 5) should justify control biopsies. Lesion stability or a normal MRI (Likert 1–3) could delay control biopsies if other criteria are stable.

The first control biopsies are scheduled at 12 months and must be preceded by an MRI. These biopsies are carried out in a systematic and targeted manner in case of a positive MRI. The frequency of subsequent biopsies should be adapted to the risk profile of each patient. After two years of follow-up, the ASIST study highlighted that targeted control biopsies on MRI lesions significantly reduced the risk of secondary progression and therefore, failure of active surveillance [148]. Saturation biopsies are not indicated [149].

Worsening of any of the surveillance criteria should prompt consideration of active treatment (Table 21.). By consensus, the criterion for progression is a Gleason score of 4. Isolated increases in PSA or the volume of ISUP grade 1 cancers do not indicate automatic discontinuation of surveillance [150].

The rates of secondary treatment differ according to the criteria used to define progression. For example, the Johns Hopkins University team showed that the rate of progression was 9 per 100 patients per year of follow-up when all biopsy parameters and the PSA doubling rate were considered as progression criteria, with only 4 per 100 patients per year of follow-up when only the occurrence of grade 4 was considered [151]. The risk of cancer or metastases was evaluated at less than 1% with a median follow-up of 5 years [152].

Oncological outcomes (rate of deferred treatment, survival) from the major international series are indicated in Table 22.. The longest median follow-up was 6.4 years (Toronto series) with less than 3% progression to a metastatic disease. The likelihood of a patient remaining under surveillance in 5 years varied between 59% and 67% [153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162]. The median period before deferred treatment was 1.2 to 3 years. The rate of progression on follow-up biopsies was approximately 25–35%, which is comparable to the unfavourable pathological criteria reported on the prostatectomy specimens of patients who finally underwent surgery [153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162]. Comparative matching series suggested that there was no significant difference between specimens from radical prostatectomy performed at diagnosis and those performed after a period of monitoring [163, 164, 165]. The impact of secondary chemoprevention has not been proven [166, 167]. A prospective randomised trial showed a benefit of daily dutasteride on the rate of biopsy reclassification in 3 years (hazard ratio: 0.62; CI: 0.43–0.89) [168]. However, no difference in survival was reported and follow-up was short.

The recommendations for active surveillance are summarized in Table 23.. A summary of the AS protocol suggested by the CCAFU is presented in Figure 2..

	Radical prostatectomy (RP) (Table 24.)

RP is one of the reference treatments for localised PCA that provides the best long-term oncological guarantee. The objective of RP is the removal of the entire prostate and the seminal vesicles, and preserve the structures responsible for continence and erection [169]. There is no threshold age for RP, but there is only an overall survival benefit if life expectancy is > 10 years [170]. Age is not an adequate basis for the decision concerning therapy and a global evaluation of co-morbidities by adapted validated scores is essential [170, 171].

In a randomised trial, RP was the only treatment that showed an improvement in overall survival and disease-specific survival in the treatment of localised PCA compared to conservative treatment [172]. After follow-up of more than 20 years, RP reduced all causes of mortality (44% reduction in specific mortality), with the highest advantage noted in the < 65 age group and for subjects with intermediate D’Amico risks. With the updating of the PIVOT study with a median follow-up of more than 18 years, a benefit was also found in favour of surgery versus simple monitoring in terms of overall survival. Above all, this benefit was most pronounced in the sub-groups of young men (< 65 years) in good health (Charlson score = 0) and in the intermediate risk sub-group [138].

The indications are those for curative treatment of localised or locally advanced PCA. Radical prostatectomy can be considered for low-risk tumours, and is indicated for intermediate-risk tumours and can be offered for high-risk tumours with the possibility of a combination with multi-modality treatment [173].

RP can be performed by open, retropubic (RRP) or the more traditional perineal route. Minimally invasive approaches have been developed: laparoscopy or robot-assisted laparoscopy (RAL). Despite a significant increase in RALRP vs. RRP in Europe and North America, the various analyses show no clear difference in oncological control and recovery of continence or erectile function. They only show an advantage related to blood transfusion and the length of hospital stay in case of minimally invasive surgery [174, 175]. Of all the factors, the learning curve and the volume of surgery are the major determinants of improved oncological and functional outcomes [176].

It can be performed in most patients who wish to preserve erectile function in case of localised PCA [177]. Preservation is not recommended in cases of a high risk of capsular penetration (cT3 or cT2, all biopsies invaded on the same side, ISUP > 2). Through multiparametric MRI and preoperative nomograms, the risk of capsular penetration can be assessed and the surgical procedure adapted [178, 179]. Determining the choice of surgical technique is improved by using a scale (stage 1 to 4) of the oncological risk of preservation based on preoperative data and imaging [180]. Neurovascular preservation is an independent factor in the recovery of erectile function.

Complications in RP are infrequent and have decreased with the changes in techniques. The use of different techniques has resulted in variations in the type and overall incidence of complications [181]. The most common postoperative complications are erectile dysfunction, long-term incontinence [182, 183] and anejaculation. Systematic reviews report mean rates of continence at 12 months of 89–100% for patients treated with RALRP and 80–97% for patients treated with RRP. Recently, a non-randomised prospective series reported an incontinence rate of 20% vs 21%, and an erectile dysfunction rate of 75% vs 70% in RRP vs RALRP respectively in 1 year. A Phase III randomised monocentric study that compared RALRP and RRP also showed similar functional results with both techniques in 24 months [184, 185]. The other complications are predominantly perioperative bleeding, a risk of transfusion, anastomotic leaks, pelvic haematoma and lymphoceles. Intraoperative complications are rare and include rectal, ureteral and vascular wounds. In most cases, medical complications are infectious or thromboembolic [186].

In PCA, lymphadenectomy includes bilateral excision of the ilio-obturator, internal iliac and external iliac lymph nodes up to the iliac bifurcation [187]. This type of lymph node dissection improves the quality of lymph node assessment for intermediate and high-risk patients [188]. Lymphadenectomy is the best way of staging when it is performed extensively. No imaging examination provides this quality.

Concerning the indication, the risk of lymph node involvement can be calculated with predictive tools (Briganti, Gandaglia, MSKCC or Roach’s formula). An estimated risk of involvement of more than 5% is an indication for extensive dissection [112,189]. Frozen section examination is not recommended. The sentinel lymph node technique remains experimental and is not recommended. The therapeutic role of lymphadenectomy should be validated in prospective studies, but it provides information on lymph node status and therefore on prognosis [190, 191]. The rate of complications increases in case of extensive dissection (approximately 20%) with a higher proportion of lymphoceles in case of an extra-peritoneal approach [192].

The results of the studies that are currently available find no influence of the approach on the oncological outcomes [193, 194]. The recent update of the PIVOT and SPCAGS-4 studies shows a benefit in overall, disease-specific and metastasis-free survival in favour of surgery versus simple monitoring. In the SPCAGS-4 study [137], overall, disease-specific and metastasis-free survival rates were respectively 28.1%, 80.4% and 73.4% in the surgery group and 16.2%, 68.7% and 56.7% in the surveillance group. In the PIVOT study, there was a 12% decrease in the overall risk of death after surgery [138].

	Radiotherapy (RT) (Table 26.)

A distinction is made between brachytherapy alone and external beam radiation therapy-brachytherapy combinations.

Two techniques are currently used:

Interstitial brachytherapy of the prostate consists of the permanent implantation of Iodine pellets, usually Iodine 125 in France (LDR brachytherapy).

High dose rate interstitial brachytherapy with Iridium 192 in monotherapy (HDR brachytherapy) consists of implanting needles in the prostate which are subsequently connected to a source projector.

Brachytherapy is a treatment option for prostate tumours with a low risk on the D’Amico scale, therefore biochemical control at 10 years is approximately 90% [195]. A large body of data provides support for offering brachytherapy alone in cancers with a favourable intermediate prognosis (ISUP2) [196, 197, 198]. The oncological outcomes are therefore equivalent to those obtained for tumours with a good prognosis [195]. In a prospective phase II study, the biochemical control rate at 5 years was 97.3% [199]. Contraindications related to the technique are: prostate volume > 50–60 ml, the existence of a median lobe, a history of endoscopic prostate resection and pre-existing urinary disorders. Being young should not be a contraindication for brachytherapy as the results in patients less than 60 years of age are the same as those in older patients. Neoadjuvant androgen deprivation is not recommended.

Low dose rate interstitial brachytherapy exposes to immediate and delayed urinary complications. On the other hand, it appears to be one of the best radiotherapy techniques to preserve erectile function [200].

HDR brachytherapy in monotherapy cannot be routinely offered due to the low number of patients included and the limited follow-up of these studies [201].

One method that appears particularly effective for increasing the prostate dose is to administer a brachytherapy boost, either by permanent Iodine-125 implants or by high dose rate brachytherapy. This is of interest for patients with an unfavourable intermediate or high risk [202, 203]. Three randomised trials compared external beam radiation therapy with or without brachytherapy booster [204]. But two of those trials had an underdosed control arm. Only one randomised trial (ASCENDE-RT) shows that LDR brachytherapy boost improves biochemical control (86% vs 75%, p < 0.001), with no benefit in terms of metastasis-free survival compared to external beam radiation therapy [205], and at the cost of increased urinary toxicity [206]. For this indication, HDR brachytherapy appears to show similar results to LDR brachytherapy [207].

RT should be performed by a three-dimensional conformal technique and if possible, with intensity modulated radiation therapy (IMRT). Image-guided RT is required for dose increases above 74 Gy. IMRT makes it possible to reduce delayed toxicity compared to conventional RT at an equivalent dose and to increase the dose delivered to the tumour without significantly increasing toxicity. The terms and conditions of RT are established in the RECORAD procedures guide and in the Siriade delineation reference system, on the SFRO website (www.sfro.org/). Quality assurance plays a major role and requires the commitment of all professionals.

The dose increase (74–80 Gy) achieved by photons, protons or brachytherapy was compared to a conventional dose (65–70 Gy) delivered by conventional fractionation (1.8–2 Gy/ fraction) in the framework of radiotherapy alone. Significant improvement in biochemical control, relapse-free survival, and disease-specific survival was reported, but without improvement in overall survival. The usefulness of increasing the dose has not been demonstrated for combinations with short or long-term HT, although there are indirect arguments in favour of combining both HT and RT at high doses [208, 209].

Hypofractionation consists of delivering doses of more than 2 Gy per fraction, and makes it possible to reduce the number of sessions. A distinction is made between moderate hypofractionation (between 2.5 and 6 Gy/fraction) and extreme hypofractionation (Dose ≥ 6 Gy/fraction).

Moderate hypofractionation has been the subject of several phase III randomised trials to verify the superiority of this approach. The results were negative [210, 211]. Équivalence trials [212, 213, 214, 215] have been published which show that hypofractionated treatments with doses of approximately 2.5 to 3.5 Gy per fraction allow equivalent biochemical control without any major increase in toxicity [216, 217]. It should be noted that rectal and urinary toxicity are more frequent, particularly in the RTOG 0415 study where intensity-modulated RT was not required [215]. Hypofractionation is a therapeutic option with a slightly higher risk of toxicity and therefore requires a strict technique that combines intensity modulation with daily control of prostate positioning (image-guided RT). The GETUG has published recommendations on dose constraints for susceptible organs, with the 60 Gy in 20 fractions regime being the most widely accepted [218]. This hypofractionation has only been validated for low or intermediate risk cancers without lymph node irradiation.

Extreme hypofractionation (stereotactic RT) has been the subject of few comparative trials. Long-term tolerability, in particular urinary tolerability, appears satisfactory. These studies mainly involved patients in the favourable and intermediate groups. Only one randomised trial is published [219]. It compared a dose of 78 Gy in 39 fractions to stereotactic radiotherapy (42.7 Gy in 7 fractions, 3 sessions per week), without associated androgen deprivation. Between 2005 and 2015, 1,054 patients were included, most from the intermediate group (89%). With a median follow-up of 5 years, there was no difference between the two groups regarding any of the endpoints (biochemical and/or clinical control: 84% in both groups). Initially designed as a superiority trial, it was later transformed into an equivalence trial, with a pre-specified 4% limit. The authors concluded that the two irradiation schemes are equivalent.

The initial volume includes the prostate. It is customary to also include the seminal vesicles (at least the first centimetre) for intermediate and high-risk groups. Irradiation of lymph node areas showed conflicting results with no benefit demonstrated in the two phase III trials that specifically evaluate their importance (GETUG P01; RTOG 94-13). The randomised trials that demonstrate the value of irradiation in high-risk or locally advanced tumours have all included lymph node irradiation.

Toxicity was rigorously evaluated in the recent randomised trials of hypofractionation that included a significant number of patients (> 500 patients per arm). In summary, grade 2 late urinary toxicity was noted in 9–20% of the cases and grade 3 in 1–3% of the cases. In terms of the digestive system, grade 2 late toxicity was reported in 7–12% of the cases and grade 3 in 1–3% of the cases. Evaluating grade 2 toxicities (diagrammatically, leading to minor disorders but requiring medication) remains difficult, which explains the wide ranges observed. An important parameter is function prior to irradiation. This is particularly true for urinary toxicity. Patients with lower urinary tract symptoms prior to irradiation are at a higher risk for urinary toxicity after irradiation [211, 212,219, 220].

A history of pelvic irradiation, an active rectal inflammatory disease, and scleroderma are contraindications for external beam RT. Severe obstructive urinary symptoms increase the risk of bladder retention during RT and of subsequent complications. Prostate adenoma can be surgically treated before starting RT (agreement of experts). After surgical treatment, RT should be delayed for 6 to 8 weeks to reduce the risk of urinary complications including urethral stricture. Hip prosthesis (especially bilateral) is not a contraindication for RT but requires an adapted technique and dosimetry.

The standard dose is 66 Gy. The irradiated volume usually includes the prostate capsule. Irradiation of lymph node chains can be discussed according to the initial tumour characteristics and the extent of the lymphadenectomy. The most frequent complications are urinary and digestive, but the incidence remains limited if the total dose prescribed is 66 Gy and if irradiation is not started until continence is stabilised (after 3 months). Five to 10% grade 3 complications are reported. An increase in the volume of irradiation probably increases the risk of late side effects, especially related to the digestive system. IMRT improves digestive and urinary dosimetric and clinical results.

External beam RT has an important role in palliative care, particularly when there are symptomatic bone metastases. No difference in analgesic efficacy was found between single fraction RT (8 Gy in 1 fraction) and multifraction RT (30 Gy in 10 fractions), but significantly more repeat treatments in the single fraction arm. Single fraction radiotherapy should be chosen when there is no visible fracture or neurological compression.

By evaluating PROs (patient reported outcomes) [200,221], adverse effects can be analysed according to the stages of the disease and the treatments. At 6 months, radiotherapy (combined with androgen deprivation) affected sexual function, particularly erectile function, only slightly less than prostatectomy. Bowel and urinary disorders increased in the radiotherapy group, with good recovery in the following months. Most urinary, intestinal and sexual disorders were alleviated in 5 years. Prostatectomy was associated with a risk of urinary incontinence compared to other options for men with a favourable or unfavourable PCA risk.

	HIFU

Considering the high technicity of HIFU, which prevents treatment of extraprostatic forms or those at significant risk of being so, and in the absence of consensus, treatment of high-risk or unfavourable intermediate-risk prostate cancers by this method is not recommended (Low level). The three major total treatment series that have been published show a higher failure rate according to the risk [222, 223, 224].

In addition, cases concerning apex lesions are not to be considered because of the need to maintain a safety margin to avoid incontinence [225]. Prostate volume can be reduced by prior surgical reduction.

HIFU is a non-surgical therapy that has developed for 20 years for selected patients with localised PCA. Two mechanisms predominate in tissue damage, the thermal effect and cavitation. It is performed by endorectal ultrasound and currently includes preoperative MRI.

The main series are indicated in Table 27..

A case-control study in 2015 compared HIFU and brachytherapy. Biochemical relapse-free survival was better in the brachytherapy arm, with no difference for metastasis-free, disease-specific and overall survival, but the follow-up remained limited (83 months) and the numbers were low (70 patients in each group) [228]. A 2015 review of the literature on 4,000 patients found that biochemical relapse-free survival was worse in one year with HIFU than with radiotherapy, but this difference disappeared in 5 years. This literature review is particularly biased [229].

The risk of prostatic-rectal fistula is 0–3%. [222, 223, 224, 226, 227] The rate of complication increases with the number of sessions. The rate of urinary incontinence varies from 1% to 25% depending on the series, according to the severity and the measurement tool. Lower urinary tract obstruction varies from 10% to 30%. For approximately 20–50% of the patients who had sexual intercourse without the assistance of drugs before treatment this function remains intact (Table 28.).

	Cryotherapy

Cryotherapy is currently under evaluation and is envisaged as an alternative treatment to reference treatments for localised PCA. Patients who are potential candidates have prostates less than 40 ml in volume, a tumour at the localised stage, PSA less than 20 ng/ml and an ISUP grade ≤ 2 [231]. Cryotherapy is mainly offered in salvage radiotherapy.

The method is based on freezing (−40° ) the tissue, which results in protein denaturing, rupture of the cell membranes by ice crystals, and vascular micro-thromboses with apoptosis. Cryotherapy needles are introduced by perineal route under transrectal ultrasound guidance.

In 2008, in a retrospective study of 370 patients with 14.9% at low risk, 37.7% at intermediate risk, and 47.4% at high risk, Cohen et al reported biochemical relapse-free survival in 10 years, according to the Phoenix criteria, of 80.6%, 74.2%, and 45.5% depending on the risk group. [232]

In 2015, based on a retrospective study of the Cryo On-Line Database with 2,242 hormone-naive patients comprised of 21.1% at low risk, 36.7% at intermediate risk, and 42.2% at high risk, Elshafei et al showed a 5-year biochemical relapse-free survival (Phoenix) of 82.6%, 71.1%, and 57.8% respectively [233]. In 2009, in a retrospective study based on the Cryo On-Line Database, Levy et al reported results from 2,427 patients. The failure rate (Phoenix) was 29.6%, 38% and 74.8%, respectively, according to the risk. [234]

In Ramsay’s literature review of almost 4,000 cryotherapies, the results on 1-year clinical relapse-free survival were poorer compared to radiotherapy or surgery [229].

The development of this technique is essentially North American. The main studies are from a single registry and although the number of patients treated is up to several thousand, lack of follow-up and the type of studies mean that this treatment is not offered as an alternative but only when the recommended options are not possible. In a recent Cochrane review, the level of evidence remained too low in terms of both oncological and functional outcomes to change the current recommendations [235].

The rate of complications has decreased significantly with technical improvements. The rate of urinary incontinence varies from 1% to 8% depending on the severity and the measurement tool. Obstruction varies from 4% to 10%. The risk of sexual impotence is 30% to 100%. The risk of prostatic-rectal fistula is 0 to 1% [236, 237].

	Laser

There are two laser techniques: VTP (Vascular-targeted photodynamic therapy) which uses a photosensitizer (wavelength of 753 nm), and FLA (Focal Laser Ablation) with an interstitial LASER without photosensitizer (wavelength between 900 and 1,000 nm).

The literature review by Kleinclauss F et al [238] which identifies approximately 400 patients treated in phase II–III, shows approximately 50–70% negative control biopsies and utilisation mainly in focal therapy.

The complications described are essentially an obstructive syndrome in approximately 30% of the cases, which is usually temporary, a 10% rate of acute urine retention, 16% erectile dysfunction and no prostatic-rectal fistula. An unfavourable opinion was issued by CNEDIMTS (the French Medical Device and Health Technology Evaluation Committee) in September 2019

CNEDIMTS5973_TOOKAD_03_septembre_2019_(5973)_avis.pdf

Very little data is available. A summary according to the DELPHI method confirms the feasibility, low toxicity and preferential use in focal therapy [239]. It should only be performed in the context of clinical research.

	Electroporation

Electroporation consists of sending an electric current through the prostate, which causes cell death without heat by opening membrane pores. This is performed by transperineal route under endorectal ultrasound guidance. [240]

Some published series with very limited populations find a recurrence rate of 0–33%, approximately 0–10% incontinence and 0–20% erectile dysfunction. The technique is used in whole-gland treatment or preferably in focal therapy [241].

	Radiofrequency and microwaves

Radiofrequency uses electromagnetic fields in the frequency range of the electromagnetic spectrum from 300 kHz to 300 MHz (below microwave frequency), a technique already used in the past in prostate adenoma or in ablative treatment of kidney cancer. Microwaves also act by radio waves and cause ablative heating of tissues.

There is not enough data to cite results.

	Focal therapy (Table 29.)

Focal therapy is still a recent concept in the treatment of PCA. The data for sound endpoints are not yet adequately developed to establish recommendations except for protocols or clinical studies.

This concept is based on

Eligibility criteria vary from one team to another and the evaluation criteria are not clearly defined. In the various trials in progress, life expectancy should be more than 10 years (without minimum age), the PSA that is usually used is less than 15, the ISUP is 1 or 2 and the TNM T1–T2, N0 and M0 [245]. A consensus meeting highlights the essential role of MRI in patient selection [246].

The number, size and location of lesions vary. The index lesion must be treated. The method chosen depends on the experience of the centre and the localisation of the index lesion. Some localisations at the apex, for example, seem to contraindicate certain methods (HIFU in particular). Patients who have already had focal therapy can be retreated [247, 248]. Hemi-ablation is an interesting option [249].

The physical methods used are basically HIFU, cryotherapy and VTP laser (a randomised study). The other techniques are more anecdotal with respect to published results.

The follow-up is insufficient and the evaluation criteria lack robustness. Three techniques should be examined:

HIFU:

Cryotherapy:

The main publication is the one by Ward et al [253] with 1,160 patients (75% low risk). Of the patients (14%) with follow-up biopsies, 26% had a relapse. 98.4% were without protective undergarment, 58.1% maintained erectile function and there was 1 fistula. The analysis of the literature shows significant heterogeneity among the basic retrospective series.

VTP Laser:

A randomised study of 413 patients compared VTP laser to active surveillance [254]. The subjects included were at low and low intermediate risk and follow-up was 24 months. The rate of negative biopsies at 24 months was 49% vs 14% (AS) and progression was observed in 28% vs 58%, in favour of focal therapy. Radical treatment was required in 6% vs 29%.

Electroporation, radiofrequency, ablative laser, brachytherapy: the results reported concern small series and it is difficult to draw a conclusion.

Post-focal therapy surgery was feasible with morbidity comparable to patients who had undergone de novo surgery, but in this series 52% pT3a or b was noted [255].

Follow-up is based on biopsies, in the majority of cases at 6 and 12 months, PSA (difficult interpretation) and MRI [245]. This could be offered very early (in a few days) according to some practitioners, and the changes observed depend on the type of focal therapy used beforehand [256].

Lack of long-term oncological findings and consensus on patient selection, treatment and monitoring methods make it impossible to classify focal therapy as a validated reference treatment. Patients should be informed of these notions and that focal therapy is not without morbidity.

Focal therapy should be considered as a technique that is under evaluation

	Androgen deprivation therapy (ADT)

The objective of ADT is to reduce the effects of androgens by three mechanisms: suppression of their secretion and suppression of their synthesis, both of which lead to castration (decrease in circulating androgens) and inhibition of the androgen receptor (which increases circulating androgens). The extent of androgen deprivation is assessed by measuring serum testosterone levels, which partially reflects tissue impregnation, in particular prostate tissue, with androgens. The limit of detection for testosterone when ADT was performed by orchidectomy was 50 ng/ml, whereas current techniques have established that the median value is 15 ng/ dl [268]. Based on expert advice, an optimal limit was set at 20 ng/ml [269]. ADT is used in two distinct situations: first, as a curative measure in combination with radiotherapy for high-risk and locally advanced PCA, and second, as a palliative measure for PCA with lymph node or metastatic spread.

The methods available to achieve androgen deprivation are summarized in Table 30..

Regardless of the indication for ADT, the patient’s quality of life is an essential criterion for performing ADT, particularly as a palliative means. The aim of supportive care is to improve or maintain the quality of life of patients. The goal is to prevent the side effects of ADT. In general, supportive care is beneficial to the quality of life of the patient and their caregivers [276, 277, 278]

The side effects of ADT are listed in Table 31., which details the diagnostic and therapeutic management modalities. The main characteristic of these side effects is their early occurrence (within 3 to 6 months) and the particular severity of sarcopenia which is at the maximum in the first 6 months of treatment. Both of these characteristics require specific assessment of each patient, and care should be based on the outcome of this assessment (Table 32.). The aim of the follow-up must be the oncological control of PCA, but also the preservation of the patient’s quality of life (High level). Follow-up modalities for adapting supportive care are presented in Table 32..

NGHTs have caused a significant change in practice by showing a high benefit in terms of overall survival, symptom improvement, quality of life and generally good clinical and biological tolerability. In any event, ADT must be maintained. The pre-prescription laboratory work up for NGHT should include PSA, serum testosterone, CBC, renal function tests (creatinine, FDG), blood electrolytes, LFTs with alkaline phosphatase, LDH, and serum albumin.

Abiraterone acetate (AA) acts as a selective inhibitor of androgen synthesis by irreversibly blocking CYP 17. It is prescribed at a dose of 1,000 mg per day in between meals in combination with prednisone (5 to 10 mg per day according to the indication). The main clinical side effects are HTN and peripheral oedema. It requires fortnightly monitoring of LFTs initially because of the risk of cytolysis (1%) in the first two months, and of the blood electrolytes because of the possibility of hypokalaemia.

Enzalutamide is the first agent in a new class of androgen receptor (AR) inhibitors with a novel mechanism of action. Once attached to the AR, it prevents its translocation and attachment to DNA. It also reduces the recruitment of transcriptional co-activators. Its affinity for ARs is superior to first generation antiandrogens. It is prescribed at a dose of 160 mg per day in a single dose between meals. The main side effect is asthenia. There is a < 1% risk of seizure.

It is an antiandrogen with a structure similar to that of enzalutamide. It is prescribed at a dose of 240 mg per day. It causes skin rashes in 23% of the cases.

It is prescribed at a dose of 200 mg × 2 per day. It does not cross the blood-brain barrier, so there is no risk of seizure.

	Chemotherapy (Table 33.)

	Bone-targeting drugs

When not specifically prevented, bone metastasis complications occur in one out of every two patients within 24 months of the diagnosis of mCRPC. These complications cause very significant alterations in quality of life.

Bisphosphonates inhibit bone resorption related to osteoclast activity and have a clinical effect on skeletal complications and pain. Tolerability is usually good, apart from the risk of osteonecrosis of the jaw, which is rare.

Zoledronic acid (4 mg in a slow IV injection every 4 weeks) has been shown to be effective in preventing mCRPC bone metastases complications [288]. Zoledronic acid (slow IV injection every 3 to 4 weeks) has demonstrated efficacy only in mCRPC and not in the castration-sensitive phase [289]. There is renal toxicity related to the diathesis (diabetes), dehydration, and the duration of infusion. The dose should be adjusted according to age and creatinine clearance (to be monitored).

Denosumab (anti-RANKL antibody) has shown superior efficacy to zoledronate in preventing bone problems in mCRPC [290]. It is injected subcutaneously and presents no renal toxicity. The risk of osteonecrosis of the jaw is comparable to that of zoledronic acid. It can lead to hypocalcaemia, which requires bone and calcium monitoring.

Denosumab and zoledronic acid require an initial dental check-up because of the risk of osteonecrosis of the jaw. Tooth extractions, corticosteroid therapy, and the length of exposure to treatment contribute to this complication. Prevention is based on a check-up with panoramic dental x-rays, prior dental extractions and strict dental hygiene.

The risk is approximately 1% for two years of treatment (recommended duration). It increases with the duration of exposure and reaches 4% for 40 months in the study on bone metastasis prevention.

As is the case for zoledronic acid, it is recommended that denosumab be prescribed for 24 months when metastatic bone CRPC has been diagnosed. Reliable data for longer periods are not available, but this is not a maximum duration of use. The risk-benefit ratio should be assessed for each patient.

Denosumab and zoledronic acid require an initial dental check-up (risk of osteonecrosis of the jaw). The risk is approximately 1% for two years of treatment (recommended duration). It increases to 4% for 40 months in the study on bone metastasis prevention.

Radium 223 dichloride (²²³RACl₂ or Xofigo®) is an element very close to calcium that binds preferentially to bone. It is an alpha emitter with a half-life of 11.4 days. Alpha particles have a high linear energy transfer and induce significant damage to tumour DNA. On the other hand, they have a very short range in matter (50 μm). Therefore, their bone marrow toxicity is very low. A randomised study on castration-resistant prostate cancer (AlsymPCaa) compared ²²³RACl₂ with the best supportive care. A benefit in overall survival was noted (median survival: 14 vs 11.2 months) [291, 292, 293]. Side effects are very limited, especially haematological (thrombocytopenia: 4%). If the product becomes available in France, it could be offered for mCRPC before or after docetaxel.

PSMA (Prostate Specific Membrane Antigen) ligands can be combined with a β- or α-emitting isotope and have a therapeutic effect in that case, as these particles are highly energetic and have a short mean range in biological tissue. The combined use of a therapeutic PSMA ligand and the same ligand for diagnostic purposes constitutes a theranostic approach, with PET imaging to identify and quantify the presence of the target, monitor the progression over time and adapt the dose if necessary (personalized dosimetry).

The most widely used isotope for therapeutic applications is Lutetium-177 (¹⁷⁷Lu, β-emitter). The second most commonly used isotope is Actinium-225 (²²⁵Ac, α-emitter) [294].

The treatment modalities consist of slow intravenous injection of the radiopharmaceutical agent. The number of treatment cycles is 3 or 4, at 6 to 8-week intervals [295, 296].

The main side effects are grade 3–4 haematotoxicity (particularly thrombocytopenia) in 10 to 13% of the cases and grade 1–2 xerostomia in up to 85% of the cases [297, 298] with ¹⁷⁷Lu-PSMA. With ²²⁵Ac-PSMA, haematological side effects are less frequent [299].

Most studies on the clinical impact of ¹⁷⁷Lu-PSMA have involved patients with progressive metastatic castration-resistant cancer (mCRPC) who have received at least one prior treatment. The studies report therapeutic efficacy with a biochemical response rate (PSA decrease by at least 50%) of 40% and 57% respectively [297, 298,300].

	Immunotherapy

Sipuleucel-T is an active immune therapy that consists of infusing peripheral blood mononuclear cells, activated in vitro by a fusion protein (PA2024). Three samples of circulating blood cells are harvested from the patient to recover immune cells, particularly antigen presenting cells (APCAs). These cells are cultured in vitro and activated by the protein PA2024, then reinjected 3 days after the last sampling. In a randomised, placebo-controlled study [301] which included 512 patients with mCRPC, this resulted in a significant increase in survival time (4.1 months) in both chemotherapy- and non-chemotherapy-treated patients. These were mostly patients with an ISUP grade ≤ 2 and predominant bone disease, which are forms with a rather good prognosis. This treatment is not currently available in Europe.

Ipilimumab (anti-CTLA4 antibody) was evaluated in a Phase III study [302] in 799 patients with mCRPC after 8 Gy of bone irradiation to stimulate the immune response. There was an insignificant improvement in overall survival.

Many phase III trials are under way to evaluate anti-PD1 antibody in combination with a new generation hormone therapy (enzalutamide), docetaxel or olaparib.

	PARP Inhibitors

PARP (poly(ADP) ribose polymerase) is a family of nuclear proteins involved in the repair of single-strand DNA breaks. Cancers with deficits in the homologous recombination involved in the repair of DNA double-strand breaks are highly sensitive to PARP inhibitors. PARP inhibitors are used in patients with BRCA1 and BRCA2 germline mutations and metastatic ovarian or breast cancer. The leading PARP inhibitor is olaparib [14]. Other PARP inhibitors are being developed (niraparib, talazoparib, rucaparib, etc.). They are taken orally. They are responsible for haematological and gastrointestinal side effects (nausea, diarrhoea).

	Therapeutic indications

	Localised low-risk PCA (Table 34.)

Management takes into account associated multiple pathologies that influence the probability of survival, the information given to the patient, and their preferences. This information includes presenting the benefits and risks of each treatment. It takes into account the age at diagnosis (INSEE data in 2020: life expectancy of 79.7 years for men), functional disorders, competing morbidity factors, various contraindications and patient preferences. Low-risk progressive cancers are usually managed with active surveillance or curative treatment (radical prostatectomy, external beam radiation therapy or interstitial brachytherapy) with the same long-term oncological outcomes [140]. HIFU and cryotherapy are currently being evaluated, particularly in the context of focal therapies.

	Localised intermediate-risk PCA (Table 35.)

The intermediate risk group is a heterogeneous group with very different prognoses. Patients in the intermediate group with a single intermediate risk factor, ISUP 2 and less than 50% positive biopsies were shown to have an excellent prognosis whether treated by surgery or radiotherapy [105]. The prognosis for patients with a favourable intermediate risk is close to the prognosis for a low risk, while those with an unfavourable risk have a prognosis close to the prognosis for a high risk [303].

Major AS series have a limited number of patients with intermediate-risk PCA [304]. In the main series, the risk of metastasis in this group compared to patients with a good prognosis was 3 times higher [305]. In the ProtecT trial, more than 20% of the patients were at intermediate or high risk [141]. While no difference was observed in the 10-year disease-specific survival, there was an increase in the risk of clinical progression or metastasis in the surveillance group. AS in the intermediate-risk patient group should be limited to patients who are selected and informed of the long-term risks. Among the selection criteria, the majority of the consensus groups agreed on a low percentage of grade 4 (< 10%), a limited number of positive biopsies, and a PSA < 10 ng/ml. MRI data also guide decisions concerning therapy, although strict selection and monitoring criteria cannot be defined at present [150].

Studies on HIFU, cryotherapy and focal therapy in intermediate-risk PCA, regardless of the energy used, are observational studies with limited follow-up. No conclusion on long-term oncological efficacy can be based on these studies. Therefore, these techniques can only be offered to patients who are not eligible for surgery or radiotherapy, or in the framework of a study.

Radical prostatectomy is one of the reference treatments for localised intermediate risk PCA, according to the D’Amico classification and the CAPRA score [306].

Randomised trials show a significant reduction in overall mortality and disease-specific mortality in the RP vs the surveillance group. In the SPCAGS-4 study [137] with a 29-year follow-up, the risk of death from PCA was 19.6% after prostatectomy and 31.3% in case of watchful waiting. The main risk factors for disease-specific death were positive margins, extracapsular spread and most of all an ISUP grade ≥ 3. The rates for overall, disease-specific and metastasis-free survival were 28.1%, 80.4% and 73.4% respectively. In the PIVOT study, a 12% decrease in the overall risk of death was noted [138].

In terms of surgical technique, NVB preservation can be achieved depending on preoperative erectile function, in the absence of capsular penetration on the MRI.

The risk of lymph node involvement varies from 4 to 20% in this group [112]. Extensive lymphadenectomy should be performed in case of a risk of positivity > 5% by nomogram evaluation [307]. Less invasive approaches could be suggested for intermediate-risk patients [105].

RT is one of the reference treatments for prostate cancer patients in the intermediate group. The PROTECT trial, with more than 20% of the patients presenting an intermediate stage on diagnosis, confirms the equivalence between surgery and irradiation at 10 years in terms of disease-specific survival.

A short-term (6 months) ADT combined with prostate irradiation of 70 Gy improves the overall survival of patients in the intermediate group compared to the conventional 70 Gy dose radiotherapy alone.

In the Boston randomised trial [308], overall survival at 5 years was significantly better with the RT-HT combination (88% vs 78%; p = 0.04). This benefit was noted only in patients without associated moderate or severe multiple pathologies.

The RTOG 94-08 study [309] showed an overall survival benefit at 10 years for the combination treatment (62% vs. 57%; p = 0.03), with disease-specific mortality rates at 10 years of 8% and 4% respectively. The benefit was basically pronounced in intermediate-risk patients with an improvement in overall survival at 10 years (from 54% to 61%) and a reduction in disease-specific mortality (from 10% to 3%, p < 0.01).

The EORTC 22991 study [208] included 819 patients who benefited from either RT alone (70, 74 or 78 Gy) or RT combined with 6 months of HT. There was a benefit in clinical relapse-free survival and a significant reduction in the occurrence of metastases, but no benefit for overall survival. The higher the radiation dose, the greater was the benefit of this HT.

GETUG 14 is a prospective dose escalation trial that randomised 375 patients with an intermediate prognosis into two arms: a neoadjuvant ADT (2 months) + prostate irradiation (2 months) arm and a prostate irradiation arm. The irradiation dose was 80 Gy. Preliminary results with a median follow-up of 37 months confirmed the value of a short-term ADT with a significant benefit for biological and clinical relapse-free survival at 5 years. [310]

It is important to differentiate the two subgroups already described within the intermediate risk group: unfavourable intermediate risk patients could benefit from combined ADT while favourable intermediate risk patients could be treated with RT alone with a minimum dose of 76 Gy. The benefit of the dose increase appears useful even in case of ADT [208]. The indication for this ADT should take into account the associated cardiovascular co-morbidities.

A combination of external beam radiotherapy and brachytherapy could be superior to external beam radiotherapy alone [205]. This should be confirmed by further prospective trials. Low dose rate brachytherapy alone can be offered to patients in the intermediate group if they have only one poor prognostic factor: PSA ≤ 15 ng/ml or ISUP < 3. In that case, it is essential to have a good quality MRI that shows no extraprostatic extension.

	Localised high-risk PCA (Table 36.)

The group with high-risk tumours is heterogeneous. Based on the number of unfavourable factors (PSA > 20 ng/ml; clinical stage T3–T4; ISUP ≥ 4), disease-specific survival after surgery and RT varies from 80 to 95% [311, 312].

If the local treatment is RT, it is imperative to combine it with an ADT for locally advanced tumours (T3–T4). Hormone therapy with radiotherapy is superior to RT alone for local control, biochemical control, the development of metastases and overall survival at 10 years - EORTC: 40 vs 58% (p = 0.0004); RTOG 85-31: 38 vs 47% (p = 0.0043) [313, 314].

Hormone therapy with radiotherapy is superior to HT alone in biochemical control, metastasis-free survival and overall survival [315, 316]. A local treatment must be added to optimize the management of these locally advanced tumours without distant metastases.

Long-term ADT (2 or 3 years) is superior to short-term ADT (4 or 6 months) for biochemical relapse-free survival, clinical relapse-free survival, and metastasis-free survival. A benefit in overall survival was observed for the subgroup of patients with an ISUP grade ≥ 4 in the RTOG study. For patients in the high-risk group, long-term ADT (2 years) improves metastasis-free survival and overall survival compared to 4 months of ADT even with radiation doses ≥ 76 Gy [209,317].

One trial [318] compared 18 months of use versus 36 months and found no significant difference for any of the endpoints assessed. However, this was a superiority trial and not an equivalence trial. It has not yet been demonstrated that 18 months of use is equivalent to 3 years of use. For patients with a single high-risk factor or with associated multiple pathologies (especially cardiovascular related), ADT can be discontinued at 18 months. Eighteen months is the minimum duration to be considered in high-risk forms.

In the randomised trials, pelvic irradiation was routine with a dose of 70 Gy delivered to the prostate, but the actual benefit of pelvic irradiation remains debatable.

RP can be performed in selected patients with high-risk prostate cancer who are at a negative stage. In case of unfavourable pathological factors, it should be considered as part of a multimodality treatment. The patient should be informed of this possibility preoperatively.

The presentation of high-risk tumours has changed. Currently, the majority of patients are at high risk due to a high ISUP grade or extraprostatic extension on MRI, rather than a PSA value ≥ 20 ng/ml or the clinical stage (cT3). High-risk tumours account for 20–25% of the newly diagnosed PCAs depending on the definition used. Oncological findings of RP for high-risk diseases are heterogeneous and difficult to interpret because of the multiple definitions used and variable combinations with adjuvant or salvage therapy. The pT2 rate is high (35–44%) in recent series. Disease-specific survival at 10 years varies from 85 to 98%. There are no randomised studies that compare RP with radiotherapy and radiotherapy + hormonal therapy. Several comparative retrospective series and a meta-analysis have suggested that RP might be equivalent to radiotherapy + hormonal therapy, and would provide a disease-specific survival benefit compared to radiotherapy [193,319, 320]. Conversely, an equivalence and even superiority of the RT/brachytherapy/hormonal therapy combination over surgery has been demonstrated in other more recent series [202, 203]. But these studies are burdened by many biases, so no conclusions can be drawn. A randomised trial (SGPCA-15) is under way.

Technically, extensive lymphadenectomy and comprehensive ablation of the prostate should be performed. The objective of surgery is an excision within healthy margins.

It has been mainly evaluated in combination with radiotherapy + hormonal therapy.

Chemotherapy seems to improve biochemical relapse-free survival in high-risk forms without impact on other parameters for the moment. Therefore, it is not routinely indicated.

ADT alone is inferior to radiotherapy + hormonal therapy on biological control, metastasis-free survival and overall survival in patients without associated severe multiple pathology [315,323, 324].

HT as monotherapy should only be offered as a last resort in patients with severe multiple pathology (level of evidence 2) who are not eligible for radiotherapy.

Up until now, the treatment of cN1 patients considered to be metastatic has been ADT.

Several recent series have shown the benefit of local treatment in this situation [325]: RP or RP+ADT [326] and RT+ADT [327]. This benefit of adding local treatment has been evaluated in various retrospective studies, summarized in a systematic review [325]. These studies show a benefit of combining an ADT with a local treatment (RT or RP) in overall survival and in disease-specific survival with the HR ranging from 0.30 to 0.70 depending on the studies. This is particularly the case in the STAMPEDE study [327]. For non-metastatic patients, including cN1 and M0 patients, it was left to the clinician to decide whether or not to offer prostate irradiation with or without pelvic irradiation. The two groups were comparable. Relapse-free survival at 2 years was 89% in the irradiated group versus 64% without irradiation (HR: 0.35, IC: 0.19–0.65). This is a retrospective analysis, but in a prospective study. The benefit of RP in cN1 patients was then evaluated in another retrospective study that confirmed the survival benefit for patients who had undergone surgery [328]. The type of local treatment (RP versus RT) did not appear to influence oncological outcomes.

Based on these studies, local treatment is recommended in patients with cN1 disease at the time of diagnosis. This is particularly the case if lymph node involvement is only detected on the PET scan. If lymph node involvement is suspected during surgery, RP should be continued. Extensive lymphadenectomy remains the reference treatment in this situation.

Systemic treatment intensification has not been specifically evaluated in the cN1 patient population. The STAMPEDE study evaluated the addition of docetaxel and abiraterone, but in a non-metastatic sub-population, including both cN0 and cN1 patients [289,329]. Abiraterone acetate was associated with non-significant improvement in overall survival in these cN0/1M0 patients with survival data that are still preliminary. Adding docetaxel and/or zoledronic acid provided no overall survival benefit in these non-metastatic patients treated with ADT.

Recommendations

Local treatment by surgery or radiotherapy + hormonal therapy is indicated in case of cN1M0 cancer. Augmentation of systemic treatment with chemotherapy or NGHT is not indicated for cN1M0 cancer.

	Follow-up, adjuvant and salvage treatments after local treatment

Monitoring after local treatment is intended to verify the absence of relapse and to assess the tolerability of treatment. In the event of a relapse, it makes it possible to discuss the merits of a second line of treatment.

PSA and DRE are the first-line tests. An initial total PSA test is recommended within 3 months after the procedure. If PSA undetectable, subsequent checks are recommended every 6 months for 3 to 5 years, then every year [330]. After RP, PSA becomes undetectable in 6 weeks since the half-life is 3.15 days [331].

There is no indication for systematic imaging after RP or RT, unless there is a biochemical or clinical relapse after local treatment.

Biochemical failure is defined either by relapse (BCR) or by the persistence of a detectable PSA after the procedure.

Time to relapse and PSADT after local treatment are predictive of the relapse site (local or metastatic) and prognostic of survival and response to complementary therapies. A PSADT < 10 months is correlated to a high risk of metastatic relapse and mortality in 10 years [333]. The post-PT anatomical, pathological and biological characteristics in favour of local recurrence are: an ISUP grade < 3, PSA elevation after > 12 months, and PSADT > 10 months. In the other cases, metastatic relapse is the most likely type of relapse.

After surgery, PET/CT (18F-Choline or 68Ga-PSMA) is the reference examination. However, it is not essential in case of low PSA with low velocity if salvage radiotherapy is considered. The place of pelvic MRI in this indication is not validated.

After radiotherapy, prostate MRI is the reference examination for the detection of local recurrence if the patient is a candidate for salvage therapy. For this indication PI-RADS is not applicable, a suspicion score (LIKERT 1 to 5) must be given in case of a suspicious lesion in order to adapt the biopsy protocol (Standard ± targeted biopsies). [334] PET (18F-Choline or 68Ga-PSMA) is the gold standard for the detection of lymph node and metastatic relapse.

PET (18F-Choline or 68Ga-PSMA)

The trial (NCT021311649) compared the performances of MRI, choline PET and PSMA-PET in biochemical relapse after RP in patients with a negative CT and scintigraphy and who were candidates for salvage RT [335, 336]. The detection rate of pelvic relapse was 28% for pelvic MRI, 32% for choline PET and 42% for PSMA-PET. Pelvic MRI and PSMA-PET were better for viewing relapse in the capsule (21.5% and 19% respectively) versus choline PET (13%) (p non-significant). Extracapsular pelvic sites were better detected by choline PET (19%) or PSMA-PET (32%) than by MRI (8%) p < 0.004). Choline PET altered management for 46% of the patients, while MRI altered management for 24%, and PSMA-PET led to 23% more changes than choline PET. The response rate to radiation therapy of the capsule was higher in patients with negative images or only one positive site in the capsule compared to patients with pelvic sites outside the capsule: 70% versus 50% on MRI (p = 0.45), 73% versus 33% on PET-choline (P < 0.02) and 88% versus 14% on PSMA-TEP (P < 0.005). Therefore, choline- or PSMA-PET, which has a high detection rate of relapse sites outside the capsule, has a greater influence on the management and response to radiotherapy of the capsule.

Choline PET/CT should be reserved for BCR with PSA > 1 ng/ml [337]. In case of PSA < 2 ng/ml, a short PSA doubling time improves the sensitivity of Choline PET/CT.

The meta-analyses by Evangelista et al [122] and Tan et al [338] show the high performance of PSMA ligands in detecting biochemical relapse according to PSA levels. They detect the site of relapse in approximately 50% of the cases when the PSA level is < 0.5 ng/ml, while Choline PET/CT detects these sites in ≤ 20% of the cases and this rate reaches 94% in PSMA-PET when the PSA is ≤ 2 ng/ml.

18F-Fuciclovine is a recent radiotracer approved by the FDA which has also obtained a French MA in biochemical relapse. This radiotracer has shown no superiority over the PSMA [339].

In the NCT02899312 trial an interim analysis was carried out on the performance of a fluorine-labelled PSMA radioligand, 18F-DCFPyl-PSMA. It confirmed the safety of this ligand and the high rate of detection of relapse sites (60% if PSA < 0.5 ng/ml and 78% if PSA < 1 ng/ml) responsible for a change in the intention-to-treat in 2/3 patients [340].

The randomised prospective trials SWOG 8794 [341], EORTC 22911 [342] and ARO 96-02 - AP 09/95 [343] evaluated the utility of adjuvant RT in RP and concluded that it has an efficacy in pT3 or pTxR1 tumours that provides a benefit of approximately 20% in biochemical progression-free survival. Only SWOG 8794 showed an improvement at 15 years in metastasis-free survival (46% vs 38%) and overall survival (47% vs 37%) for pT3N0M0 tumours [341]. This trial included a significant number (53%) of patients with detectable PSA after surgery. Adjuvant RT was well tolerated and was accompanied by grade 3–4 urinary toxicity in less than 3.5% of the cases, especially since continence was recovered (expert agreement). The control arm of these trials without radiotherapy was left free. It is unknown whether salvage radiotherapy was performed early or even at all. Therefore, the place of immediate adjuvant RT compared to early salvage radiotherapy in case of biochemical relapse remains to be defined.

Three recent trials have compared adjuvant RT (PSA undetectable after PT) to salvage RT in case of biochemical relapse: the English trial RADICALS-RT, the French trial GETUG-AFU 17 and the Australian trial RAVES.

The RADICALS-RT trial included 1,396 patients at high risk for relapse (positive margins: 67% or pT3: 77% or ISUP 3–5: 93%). BCR was defined by a PSA level ≥ 0.1 ng/ml. In the GETUG-AFU 17 trial, most of the 424 patients were pT3 R1. Finally, of the 333 patients included in the RAVES study, 67% had positive margins, 77% pT3 and 95% ISUP grade ≥ 2.

A meta-analysis of individual data from these three trials was conducted (ARTISTICS) [344], which provided a high level of evidence due to the number of patients included.

It showed no benefit from adjuvant radiotherapy, and even a superior result for salvage RT (OR 1.12). In these trials, nearly 60% of the patients could be spared adjuvant RT. The complication rate was much lower in the salvage RT arm (not performed in many patients).

In conclusion, there is no longer any indication for adjuvant radiotherapy. But patients at high risk for biochemical relapse after surgery should be monitored very regularly. Early salvage radiotherapy should be offered as soon as BCR occurs (PSA ≥ 0.1 ng/ml in the RADICALS-RT trial).

Neoadjuvant ADT is not recommended. A meta-analysis showed no improvement in overall or disease-specific survival, even though the rate of positive surgical margins and capsular penetration was lower [345]. In the absence of lymph node involvement, no studies have shown the benefit of adjuvant ADT.

Only one landmark study demonstrated a statistically significant improvement in overall and disease-specific survival with adjuvant HT in patients with lymph node involvement [346]. Some recent retrospective data show an excellent prognosis for patients with only one or two involved lymph nodes during extensive lymphadenectomy [347, 348]. They could simply be monitored without the need for adjuvant HT.

For pN1 patients, adjuvant RT in combination with ADT is still under discussion. A large retrospective study [349] of 1,107 patients with extensive lymphadenectomy showed a decrease in disease-specific mortality with adjuvant RT for two subgroups: patients with 1 or 2 positive lymph nodes, an ISUP grade ≥ 2 and pT3 or R1, and those with 3–4 positive lymph nodes. The results of a meta-analysis showed that a combination of HT with adjuvant RT improves overall survival (HR 0.74) and disease-specific survival significantly (HR 0.40) [350]. The identification of risk factors for progression may help to stratify risks and individualize treatment for this heterogeneous group of patients and warrants further research in randomised prospective studies.

PSA should be undetectable 6 weeks after RP. PSA that is detectable after surgery is rare (approximately 5% of the cases) [351, 352, 353]. Rarely, and only in case low PSA persists without progression, this detectability can be interpreted as the persistence of healthy prostate tissue [354]. In the majority of cases, this detectability is indicative of residual disease that is either distant or local. The rate of progression in patients, regardless of the treatment for relapse that is implemented, exceeds 70%. The decision concerning the type of salvage treatment should be made on the basis of pathological parameters (lymph node status, margins, ISUP grade, pT stage), postoperative biological parameters (immediate postoperative PSA rate and velocity), and metabolic imaging results [355]. In light of the SWOG 8794 trial in which the majority of patients had detectable PSA, additional radiotherapy should be considered. The AFU-GETUG 22 phase II study will help in the decision of whether it is worthwhile to add a hormonal therapy to radiotherapy in the event of PSA that is detectable after RP.

The prognosis for BCR after surgery appears to be very heterogeneous. Some patients will never progress to a spread of the disease and others will rapidly develop metastases. The main prognostic factors are the PSA doubling time and the interval between surgery and BCR [356].

After RP, the treatment options for local recurrence are: radiation therapy with or without hormonal therapy, continuous or intermittent hormonal therapy, and monitoring.

In the presence of a biochemical relapse after RP, salvage radiotherapy of the prostate capsule can be offered. The criteria in favour of local recurrence are the presence of positive margins on the surgical specimen, a period between surgery and biochemical relapse > 12 months, PSADT > 10 months without lymph node or seminal vesicle involvement and an ISUP grade ≤ 2 or an MRI image suggestive of relapse [357].

There are no randomised studies that have demonstrated any benefit of salvage radiotherapy in clinical or overall relapse-free survival. The following were compared in a randomised trial in case of postoperative biochemical relapse (PSA between 0.4 and 1 ng/ml) [358]: hormonal therapy with bicalutamide; followed by salvage radiotherapy (66 Gy) in case of progression in LH-RH analogues; followed by the same hormonal therapy in case of failure. The primary endpoint was time to resistance to bicalutamide. The trial was positive: the time to resistance to bicalutamide was 8.6 years in the radiotherapy arm versus 5.6 years in the hormone therapy arm alone (p = 0.001; unilateral test). There was no benefit in clinical relapse-free survival or in overall survival. This is the only prospective trial that evaluates salvage radiotherapy. It showed an efficacy of salvage radiotherapy, but the endpoint remains debatable. Retrospective studies are at variance with each other. A general review shows that 3 of the 4 studies with the required robustness demonstrate a benefit in overall survival in favour of salvage radiotherapy [356].

The delivered dose is usually approximately 66 Gy in conventional fractionation. Hypofractionation is not yet validated in this context, and it is a possible source of more frequent urinary complications. A randomised trial is ongoing that compares 64 Gy to 70 Gy. Higher urinary toxicity is reported in the 70 Gy arm [359]. The value of irradiating the lymph node areas is still under discussion [360].

Adding hormonal therapy is an option. Two recent randomised trials have evaluated the usefulness.

As a result of these two trials HT combined with irradiation can be offered to patients with high-risk forms (short PSA-DT, high Gleason score, PSA level ≥ 0.7 ng/ml).

Conclusion: BCR support after RP

Treatment should be adapted to the severity criteria. Some patients could simply be monitored (late relapses after surgery, with a long PSA doubling time and an ISUP grade of 1 or 2 on the surgical specimen).

Salvage RT is the only treatment with a curative intent in this context. If RT is offered, this should be done early, as soon as the PSA level exceeds 0.2 ng/ml or even 0.1 ng/ml [365]. It appears particularly useful in case of positive margins, T3a or in case of local recurrence visible on imaging. It should be combined with an ADT if the PSA level before RT is high, with a short doubling time and an ISUP grade ≥ 3 on the surgical specimen.

After RT or brachytherapy, in patients in good general health who are potentially eligible for a second local treatment, it is important to perform an assessment which includes a choline- or PSMA-PET scan, then, if this reveals no distant lesions (lymph node or metastatic), a prostate MRI.

If an isolated local recurrence is suspected on imaging, histological confirmation is required.

Biopsies may be performed routinely or in a targeted manner. Biopsies should be performed at least 2 years after irradiation. The post-irradiation ISUP grade is often artificially increased and has no real prognostic value.

Salvage RP is the traditional reference technique because it is the oldest with significant follow-up. It leads to a higher risk of morbidity than RP without prior irradiation.

Patient selection and information is essential: absence of associated multiple pathologies, information on the risks of side effects, local recurrence confirmed by prostate biopsy, tumour potentially curable before radiotherapy or brachytherapy (< cT3b, preoperative PSA < 10–15 ng/ml, biopsy Gleason score < 8, cN0), PSA doubling time > 12 months and biochemical relapse at least 2 years after radiotherapy or at least 3 years after brachytherapy and the absence of any major urinary or continence disorder.

Biochemical relapse-free survival with salvage RT at 5 and 10 years varies from 47–83% and 28–53% respectively, and DSS and OS at 10 years from 70–83% and 54–89% respectively. The ISUP grade and the PSA value before salvage RP are the 2 strongest predictors of DSS and BRFS [366].

The rate of urinary incontinence ranges from 21% to 91%, rectal wounds from 2% to 9% and anastomotic stenosis 11% to 41%.

Salvage RP can be offered to patients with local recurrence after RT or brachytherapy, in case of localised disease with a low level of aggressiveness, with an increase in functional risk compared to first-line treatment.

Brachytherapy can be performed after external beam radiotherapy. Published data are few and mostly retrospective, with 5-year biochemical relapse-free survival rates of 40–75% [367]. The patient should be made aware of potential toxicity, and in particular, urinary toxicity (more than 10% grade 3). There is no consensual agreement on the precise modalities of implantation and dose constraints. Implantation may cover only a part of the gland, which helps to reduce toxicity, but the effectiveness is yet to be demonstrated [368].

Some series on stereotactic radiotherapy have been reported with very preliminary results, and variable modalities [367]. A prospective study is under way to evaluate this modality more precisely (GETUG 31) [369].

One of the largest series with 290 patients for whom radiation therapy had failed (50% hormone therapy before HIFU) reported disease-specific and metastasis-free survival of 80% at 7 years. Progression-free survival was 45%, 31% and 21% at 5 years respectively, according to the initial risk group. A dedicated configuration should be used to reduce morbidity [370, 371].

Biochemical relapse-free survival at 5 years was 50 to 70% in the various studies, with a probability of a durable response over time in 50% of the patients. The contribution of third-generation technology has improved functional results: incontinence (8–12%), retention and subvesical obstruction (4–7%), pelvic pain and rectourethral fistula (1–3.4%) [372, 373, 374]. Salvage cryotherapy is indicated in patients with few co-morbidities, life expectancy > 10 years, localised pre-treatment disease, PSA < 10 ng/ml and slow doubling time to relapse. Few studies evaluate this treatment.

In contrast to other treatments, the aim of ADT is not to cure but rather to delay an unfavourable progression of the disease. In the absence of identified metastasis, the benefit of early ADT has not been clearly demonstrated. The TROG 03.06 trial [375] compared immediate ADT to delayed initiation in 293 patients in biochemical relapse after local treatment or who were ineligible for local treatment. There seems to be a survival benefit, at the limit of significance, in favour of early ADT (at 5 years, 86.4% vs 91.2%, p = 0.047). However, the difference is no longer significant when only patients in biochemical relapse are considered. A review of the literature concluded that the current benefit of early HT in this situation (non-metastatic BR) remains uncertain and it cannot be systematically recommended [376].

Patients who benefit the most from ADT are those with a strong suspicion of metastatic relapse. In the absence of metastases, an ADT may be offered to patients with a short doubling time (≤ 12 months).

ADT can be continuous or intermittent. One trial showed that intermittent ADT is not inferior to continuous ADT in OS and DSS with an advantage noted in some quality of life areas [377].

There is no strict definition of biochemical relapse after HIFU. Two definitions are found in the literature: nadir + 2 (Phoenix) or nadir + 1.2 (Stuttgart). Relapse is generally defined by several criteria: biological, clinical, radiological and biopsy criteria. The place of MRI is to be specified [378]. Salvage modalities can be a repeat treatment by HIFU, RT ± ADT or RP [222].

There are several definitions of biochemical relapse. An approach similar to HIFU to evoke relapse seems logical. There is no consensus on salvage modalities.

The 2014 International Consensus Conference recommends a biopsy in 12 months, with negative results as a criterion for success [248]. Multiparametric MRI is the reference examination. It is systematically scheduled for treatment evaluation, detection of recurrence, performing targeted biopsies and planning salvage treatment. For this indication PI-RADS is not applicable and a suspicion score (LIKERT 1 to 5) must be assigned in case of a suspicious lesion. [379, 380, 381]. The management of relapse is not defined, and no recommendations can be made.

Targeted treatment of pelvic lymph node recurrence after primary prostate treatment can be considered in patients in good general health with an adequate life expectancy. The reference examination to ensure that there are no distant sites is the choline- or PSMA-PET. In the event of biochemical relapse after surgery, Choline PET/CT provides a sensitivity and specificity ranging from 40% to 65% and 90% to 100%, respectively [19]. The sensitivity of PSMA-PET for lymph node involvement appears to be greater than that of Choline PET/CT [382, 383]. No prospective study has yet been published on the oncological value of this targeted treatment of recurrence. A systematic review of the literature identified 20 retrospective series, including more than 700 patients, which evaluated salvage lympha-denectomy (12 studies) and pelvic radiotherapy (8 studies) [384]. The toxicity of these treatments is acceptable and the complication rate is low.

The type of pelvic radiotherapy varies among studies (conformal, IMRT, stereotactic), as well as fractionation regimens. Suspicious lymph node areas are treated and this is combined with full pelvic irradiation, in the majority of cases at a lower dose. The PSA response rate varies from 13% to 75% and disease-specific survival at 3 years is 93% [384]. The toxicity of salvage pelvic irradiation is low (4.4% grade 3 urinary toxicity) [385]. Extensive lymph node irradiation, rather than focusing on the nodes visible on PET, appears to be more effective [386].

Lymphadenectomy should not be limited to imaging data because other pelvic lymph nodes that do not bind on the PET scan are positive in one-third of the cases. The common, internal and external iliac areas should be removed. It is extended in case of pre-sacral adenopathies. Extension to the retroperitoneum above the iliac bifurcation is discussed because of the potential increase in morbidity. The series reports an average of 6 positive lymph nodes (1–10) out of an average total of 20 lymph nodes removed. Complete PSA response rates (PSA < 0.2 ng/ml at 2 months) range from 13% to 73%, with a 5-year progression-free survival of less than 25%. Disease-specific survival at 8 years is estimated at 81% [387]. Prognostic factors include the ISUP grade, the time between initial surgery and recurrence, the use of hormonal therapy for recurrence, the extent of nodal involvement visible on PET, and PSA levels. A risk calculator has been developed to improve the identification of candidates for salvage lymphadenectomy [388].

After targeted treatment of lymph node recurrence (surgery or radiotherapy), recurrence-free survival is approximately 50%, after medium-term follow-up. This treatment may delay the use of HT [384]. No overall or disease-specific survival benefit data are available at present. Approximately two-thirds of the patients received concomitant adjuvant HT, resulting in an overestimation of the oncological benefit of targeted treatment of recurrence. The high degree of heterogeneity of the studies in terms of endpoints, patient selection, definition of progression and adjuvant therapies, as well as the absence of prospective studies with long-term follow-up, limit the level of evidence for such an approach for now. The best oncologic outcomes are achieved in patients with a complete PSA response, low metastatic lymph node count, no extra-pelvic lymph node involvement and pre-lymphadenectomy PSA < 4 ng/ml. The benefit of a combination of lymphadenectomy and pelvic RT has been suggested, showing an improvement in the 5-year relapse-free survival rate (26°% to 71°%) [389].

French and European prospective control studies have started or are in the process of being started and will allow us to define this strategy of targeted lymph node treatment in the best possible way (GETUG P07 study - OLIGOPELVIS, TOREN European study).

ADT is the reference palliative treatment, based on studies on ADT in biochemical relapse and in metastatic disease. However, no specific study on isolated lymph node recurrence has been published. ADT should be considered if there is no indication for targeted treatment of lymph node recurrence. The time of initiation is along the same lines as that indicated for the treatment of pauci-metastatic disease.

	Hormone sensitive PCA

Metastatic PCA is a heterogeneous disease for which several prognostic factors have been identified. In clinical trials [390, 391], they are the number and location of bone metastases, the ISUP grade of the primary tumour and the presence of visceral metastases that are most often used to stratify patients. Depending on the study, patients are stratified according to tumour volume or the risk of progression (Table 41.). However, the definitions of these different studies appear to be well correlated, with the majority of patients with a « high tumour volume » corresponding to « high risk » patients [392]. These definitions were obtained with a conventional imaging work-up. The widespread use of PET scans in staging may increase the number of patients with metastatic disease but with a very low tumour load. Patients with a conventional work-up without abnormalities but metastatic only on choline- or PSMA-PET should be considered to have a low tumour volume. On the other hand, it is difficult to classify patients with a positive choline/PSMA-PET scan without a conventional work-up. This remains the reference for quantifying tumour disease.

In the low tumour volume group, some identify the oligometastatic stage, when there are only a few bone metastases (≤ 5) [393, 394]. This clinical description could be the expression of a particular biological situation, where the tumour cells might have acquired only a part of the dissemination genes [395]. Metastatic lymph node disease is equated with low tumour volume [393].

A distinction should be made between patients with metastatic disease from the outset (synchronous) and those who relapse after local treatment (metachronous). Retrospective studies show a better prognosis for metachronous patients [396]. Under ADT, oligoprogression can also be defined [394].

Hormonal treatment of PCA in case of locally advanced or metastatic disease, aims to reduce circulating testosterone below an empirically established threshold of 50 ng/dl. This is usually achieved through the use of LH-RH agonists or antagonists.

Complete androgen blockade (CAB): CAB combines an LHRH agonist and a first-generation antiandrogen. The largest study and meta-analyses conclude that there is a modest survival benefit (less than 5%) that does not appear before 5 years of treatment, with an alteration in quality of life related to the use of the antiandrogen [397].

Immediate treatment on diagnosis or delayed treatment at the onset of symptoms: for symptomatic patients, immediate treatment is indicated. For asymptomatic patients, there is a lack of good quality scientific data. A meta-analysis of four historical studies (prior to PSA use) compared immediate and delayed hormone therapy at symptom onset [398]. While immediate treatment did not prove to be a benefit in overall survival, it delayed progression and complications. Therefore, the consensus was that treatment should be initiated immediately in all metastatic patients. Symptomatic patients should receive an initial treatment that ensures the fastest efficacy: orchidectomy or LHRH antagonist (degarelix or relugolix).

Prevention of flares (androgen flare): The androgen spike observed after the first LHRH agonist injection is exceptionally symptomatic (possibly in patients with a large tumour mass). This symptomatic exacerbation could be partially prevented by an antiandrogen prescribed from the day of injection of the LHRH analogue (for a standard duration of 15 days). Only cyproterone acetate has been studied in this situation and no quality data are available for bicalutamide. Prevention of androgen flares is optional and should only be considered in patients with a high tumour mass treated with LHRH agonists.

LHRH antagonist or agonist: LHRH antagonists allow faster castration than LHRH agonists and do not expose to testosterone flare. No difference in oncological efficacy was reported between the two therapeutic classes. A meta-analysis of prospective studies on degarelix, an LHRH antagonist [399], appears to show a decrease in cardiovascular events compared to agonists, particularly in patients with a history of vascular disease. In contrast, neither of the two registry studies [400, 401] showed any difference between agonists and antagonists for this complication. More recently, a randomised phase II study [402] directly comparing an antagonist and an agonist in 80 patients with a history of vascular disease revealed no difference in the primary endpoint which was endothelial dysfunction. On the other hand, more cardiovascular events were observed in patients treated with agonists (20% vs. 3%, p = 0.013). A phase III study is under way to validate these data.

A phase III study evaluated the efficacy of an oral LHRH antagonist, relugolix, at a dose of 120 mg per day [274]. This treatment was compared to quarterly injections of leuprolide for 48 weeks. The main criterion was efficacy, estimated by the rate of castration. A total of 622 patients were included. Effective castration (< 50 ng/dl) was achieved in 96.7% of the patients on relugolix versus 88.8% of the patients on leuprolide (p < 0.001). Castration was achieved more rapidly under relugolix (56% versus 0% on day 4) among 184 assessable patients and a return to normal serum testosterone levels was also faster on discontinuation of this treatment. In addition, the incidence of serious cardiovascular side effects was significantly lower under relugolix (2.9% versus 6.2%).

Treatment with antiandrogens in monotherapy: Non-steroidal antiandrogens were evaluated in a meta-analysis including 8 studies that compared them to castration, 3 of which were in exclusively metastatic populations. Overall survival and clinical progression-free survival were lower and there were more interruptions due to side effects in the antiandrogen group [275]. There is no indication for first generation antiandrogen monotherapy in metastatic patients.

Intermittent androgen deprivation (IAD): IAD is intermittent administration of an LHRH agonist or antagonist, and has been the subject of several trials indicated in Table 42.. IAD does not delay resistance to castration and has not been shown to be equivalent or safe compared to continuous treatment in metastatic patients [403, 404, 405]. The only trial that showed non-inferiority of intermittent versus continuous treatment concerned patients in biochemical relapse after radiotherapy [377].

Only two studies have shown that IAD reduces hot flashes for one and sexual dysfunctions and physical capacities for the other. No meta-analysis has reported a benefit [377,406].

IAD administration should meet three criteria. First, initiation with an LHRH analogue combined with bicalutamide (50 mg/d). Second, selection of only those patients with an optimal response at 6–9 months, based on a total PSA at least less than 4 ng/ml (ideally < 0.2 ng/ml). Third, continuation of treatment based on the onset of symptoms or an increase in PSA above an empirically determined threshold (4 to 20 ng/ml depending on the study and clinical situation) [377,403,404]. Monitoring should be regular, quarterly or biannual. The treatment can be administered in this way until castration resistance is detected when no data on the IAD is available.

ADT in monotherapy was the standard treatment for these patients until a combination therapy with NGHT or chemotherapy came into use and now appears to be indicated in most cases. Maintenance of ADT throughout the metastatic disease remains essential.

	Chemotherapy

Three studies (Table 44.)[391,[412, 413, 414, 415] evaluated the combination of ADT with chemotherapy by docetaxel. All three trials had the same primary endpoint: overall survival. Only GETUG-AFU 15 [413], the first of these trials, composed exclusively of M1 patients, did not demonstrate a significant benefit in overall survival. On the other hand, the two other studies and the meta-analysis of the three trials concluded in favour of a combination of an ADT with docetaxel. 414, 415, 416]. A combination of ADT and docetaxel improves overall survival in first-line treatment of metastatic prostate cancer. However, it is essential to take into consideration certain characteristics of the trials. Patients with a small tumour volume did not benefit from the addition of docetaxel in the analysis of the subgroup of the CHAARTED study [415]. The meta-analysis of CHAARTED and GETUG-AFU 15 concluded that the results were identica [417]. Conversely, the retrospective analysis of the STAMPEDE study found a comparable benefit in all patient groups, both high and low-volume [412]. Patients with secondary meta-static disease after local treatment were under-represented in all three studies, so it is not possible to draw any conclusions in this population.

	Abiraterone acetate

Two studies have evaluated a combination of ADT with abiraterone acetate for hormone-sensitive metastatic prostate cancer. (Table 45.)

The phase III study LATITUDE [390] included 1,199 patients with high-risk prostate cancer, metastatic from the outset (on bone scintigraphy with technetium, CT scan or MRI) and hormone-sensitive and randomised them between ADT combined with a placebo (n = 602) and ADT combined with abiraterone acetate (1,000 mg/day) and prednisone (5 mg/day) (n = 597).

High-risk patients were defined by at least 2 of the following 3 criteria: ISUP grade ≥ 4, the presence of more than 2 lesions on bone scan, the presence of at least one measurable visceral lesion. Patients were stratified according to the presence or absence of visceral metastasis and their general health (PS 0.1 vs. 2).

The majority of patients in both arms had an ISUP grade ≥ 4 (97% and 98% respectively). With a median follow-up of 51.8 months, patients treated with the combination of ADT plus abiraterone acetate had an overall survival benefit of 16.8 months compared to the placebo group (51.3 months vs. 36.5 months; HR:0.66, p < 0.0001). All secondary endpoints were significantly improved by the combination with abiraterone acetate: time to PSA progression, progression of painful symptoms, time to a new bone event, initiation of chemotherapy or other specific treatment.

STAMPEDE [329] is a multi-stage, multi-step trial. Comparison of the ADT plus abiraterone acetate arm with the ADT alone arm reinforces the LATITUDE results. The population (1,917 patients) was very heterogeneous including M+, N+ patients and with locally advanced tumours (with at least two of the three severity criteria: stage T3/T4, ISUP grade ≥ 4, PSA level ≥ 40 ng/ml). Patients in relapse after radical surgery or radiotherapy with high risk factors (PSA > 4 ng/ml with a doubling time of less than 6 months, PSA > 20 ng/ml, lymph node or metastatic recurrence, or androgen deprivation for less than one year with a free interval of more than one year) were also included. A total of 52% were metastatic. Prostate radiotherapy was desired for M0 patients. Three-quarters of the patients had an ISUP grade ≥ 4. A total of 96% and 93% of the patients were hormone-sensitive. The main endpoint was overall survival. With a median follow-up of 40 months, there were significantly fewer deaths in the ADT plus abiraterone arm: 184 deaths vs. 262 (HR = 0.63, 95% CI = 0.52–0.76, p < 0.001). The hazard ratio was 0.61 in metastatic patients.

The intermediate primary endpoint was failure-free survival (defined by radiographic, clinical or biological progression or death). There were significantly fewer failures in the ADT + abiraterone arm: 248 vs. 535 events (HR = 0.29; 95% CI, 0.25–0.34; P < 0.001). The hazard ratio was 0.31 in metastatic patients.

In the arms with and without abiraterone acetate, grade 3–5 hypertension at rates of 5% and 1%, hypokalaemia rates of 1% and 0.003%, lower limb oedema rates of 1% and 0%, and transaminase elevation rates of 7% and 1% respectively, were observed.

	New generation antiandrogens

Enzalutamide and apalutamide were also evaluated in this situation. (Table 46.)

ENZAMET [418] is a phase III randomised study that compared an ADT combined with either enzalutamide or a first-generation antiandrogen (bicalutamide). The primary endpoint was overall survival. Patients could have received prior local treatment and therefore have metachronous metastases. Chemotherapy with docetaxel was also allowed. Enzalutamide was prescribed concomitantly with chemotherapy. A total of 1,125 men with a median age of 69 years were randomised. After a median follow-up of 34 months, a significant improvement in overall survival was noted in the enzalutamide arm (at 3 years; 80% vs 72%, HR: 0.67, p = 0.002). This benefit was found in patients with a low or high tumour volume and in patients with secondary metastasis or metastasis as of the initial diagnosis. It is important to note that in the 178 patients (16% of the population) previously treated with docetaxel, no improvement in survival was observed and more toxicity was reported. Discontinuation due to adverse events was more common in the enzalutamide group.

ARCHES [419], a phase III randomised study that compared an ADT associated with either enzalutamide or placebo in 1,150 patients with a median age of 70 years. Patients were stratified according to tumour volume and prior administration of docetaxel. The study was positive on the primary endpoint of radiographic progression-free survival (HR: 0.39; p = 0.001), regardless of tumour volume or docetaxel exposure.

TITAN [420] is a phase III, double-blind, randomised study that compared an ADT with either apalutamide or placebo. Patients could have received local treatment or docetaxel. The main co-endpoints were radiographic progression-free survival and overall survival. After a median follow-up of 22.7 months, the first interim analysis revealed a significant benefit in radiographic progression for the apalutamide group (HR: 0.48; p < 0.001) and an overall survival at 24 months for apalutamide of 82.4% versus 73.5% for the placebo (HR 0.67, p = 0.005). There was no survival benefit in patients previously treated with docetaxel. Grade 3 side effects were found in 42.2% of the patients on ADT plus apalutamide. A skin rash was observed in 27.1% of these patients. Apalutamide did not deteriorate quality of life, (particularly on fatigue scores) [421].

	Bone-targeting drugs

The importance of preventing the complications of bone metastases by bone resorption inhibitors was demonstrated in the castration resistant phase, but never in the castration sensitive phase [289]. They are recommended at the hormone-sensitive stage, only in the management of osteoporosis on rheumatological advice.

	Local treatment

Very little prospective data is currently available. Therefore, surgery cannot be recommended in this situation, except in clinical trials.

Two randomised trials evaluated the impact of prostate radiotherapy on overall survival in patients with metastatic disease from the initial diagnosis.

The HORRAD trial [422] included all patients with metastatic disease from the initial diagnosis, regardless of the clinical features. All the patients received an ADT, and half the population received prostate irradiation (70 Gy in 35 fractions). In 10 years, 446 patients were included; most had more than 5 metastases (65%) and 75% had an ISUP grade ≥ 4. With a median follow-up of 47 months, no significant difference in median survival was identified between the two arms (45 months in the RT group and 43 months in the control group). In the subgroup analysis, the hazard ratio was 0.68 in favour of the radiotherapy arm for patients with less than 5 metastases, but it remains non-significant.

The STAMPEDE trial [423] randomised patients with metastatic disease on the initial diagnosis into groups treated with ADT with or without prostate irradiation. There were two endpoints: an efficacy endpoint, represented by overall survival, and an activity endpoint, represented by relapse-free survival, including PSA progression. It should be emphasized that staging consisted of a bone scintigraphy and a thoracic abdominopelvic scan. The stratification criteria were management site, age, lymph node involvement, general health status, and use of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Radiotherapy could be delivered according to two regimens, 36 Gy in 6 fractions or 55 Gy in 20 fractions of 2.75 Gy, a slightly lower dose level than currently recommended. Only the prostate was irradiated. Metastatic load, as defined by CHAARTED, was evaluated on a centralised imaging review. An analysis according to the irradiation modalities and most of all according to the tumour load was pre-specified in the protocol. Between 2013 and 2016, 2,061 patients were included, of which 819 (40%) had a small tumour volume. With a median follow-up of 37 months, no significant difference in overall survival was identified between the two arms (at 3 years; 65% vs 62%, HR: 0.92, p = 0.266), but there was a significant improvement in progression-free survival (32% vs 23%; HR: 0.76, p < 0.0001). On the other hand, only patients with a low tumour burden had a significant benefit in overall survival at 3 years (81% vs 73%; HR: 0.68, p = 0.007). This trial with a significant number of patients makes it possible to recommend prostate irradiation in case of metastatic disease on the initial diagnosis, with a small tumour volume, defined on bone scintigraphy and CT scan.

In case of oligometastatic disease, each metastasis can be treated by surgery, interventional radiology or stereotactic radiotherapy. There is little prospective data that evaluates this strategy.

The STOMP trial [424] included 62 patients with biochemical recurrence (PSA > 50 ng/ml) in the form of an oligometastatic disease (less than 3 metastases detected on a Choline PET/CT scan) after local treatment. Patients were randomised between simple monitoring and local treatment of all the metastases. Treatment of all the metastases delayed the initiation of hormonal treatment by an average of 8 months, a non-significant difference. For all other parameters, there was no difference between the two groups.

The SABR-COMET trial [425] is a phase II trial that randomised 99 patients with oligometastatic disease (1 to 5 metastases) of different origins, mainly breast, lung and colorectal and 16 patients with prostate cancer, to systemic treatment alone or combined with stereotactic irradiation. A benefit in progression-free survival and overall survival was observed for irradiated patients, but the predominance of prostate cancers in the irradiation group (14 vs 2) might explain the differences observed.

The ORIOLE study [426] randomised 54 patients with less than 3 asymptomatic metastases on conventional imaging (CT scan, MRI and bone scintigraphy) between stereotactic radiotherapy of metastases and observation (2:1 randomisation). All the subjects had relapsed after local treatment. Progression was defined as a composite endpoint: biological (PSA nadir + 2 ng/ml), radiological, clinical, initiation of ADT, or death. Stereotactic RT significantly decreased the proportion of patients who were progressive at 6 months (19 vs 61%; p = 0.005). Progression-free survival was 5.6 months in the observation arm and was not achieved with a median follow-up of 18 months (p = 0.002). The study also aimed to identify factors related to the effectiveness of stereotactic RT. Therefore, all irradiated patients were also treated with PSMA-PET, which revealed additional metastases in 16 of the 36 patients in the RT group. The proportion of patients with progressive disease at 6 months was 1/19: 5% when there were no additional lesions found on PSMA-PET compared to 6/16: 38% when there were additional lesions (p = 0.03). Nuclear imaging would improve patient selection for stereotactic RT.

Overall, these phase II trials do not allow a clear conclusion to be drawn concerning the efficacy of local treatment of metastases, even for metachronous metastases. No recommendation can be made.

	Therapeutic indications (Table 47.)

ADT remains the standard treatment for metastatic prostate cancer. The use of a complete androgen blockade does not provide any benefit. Continuous treatment is recommended at this stage of the disease.

The treatment of patients with metastatic disease on the initial diagnosis (synchronous) who are hormone-sensitive has evolved considerably in recent years. Therapeutic intensification, by combining an ADT with either docetaxel in case of large volume tumour, or with NGHT regardless of the tumour volume, improves overall survival.

In the large volume tumour/high-risk population, more precise indications for docetaxel vs NGHT are still required. The overall survival benefit provided by abiraterone acetate in the LATITUDE [427] and STAMPEDE [329] trials is perfectly comparable to that provided by docetaxel in the CHAARTED and STAMPEDE studies [412,415]. Recently, enzalutamide and apalutamide have shown similar results in this population. These oncological findings should be weighed against the administration modalities and toxicity profiles of docetaxel and NGHT. In light of the results of the ENZAMET test, a combination of docetaxel + enzalutamide seems to provide no benefit, whereas it increases toxicity. The GETUG 21 (PEACE 1) trial will provide information on the combination of docetaxel and abiraterone acetate. The major benefit in overall survival associated with good tolerability positions the combination of castration and NGHT as a new standard of treatment in prostate cancer that is metastatic from the outset.

In the low volume tumour population, NGHT showed a benefit in overall survival, the benefit of docetaxel is more questionable (based on data from CHAARTED and GETUG 15) [413,415]. Therefore, a combination of ADT and NGHT should be considered as a new standard of care in this population.

In the context of metachronous metastatic progression (secondary to curative prostate treatment) the level of evidence is currently insufficient to make strong recommendations. However, combinations of an ADT with enzalutamide or apalutamide have been shown to improve radiografic progression-free survival and can be offered for this indication.

For synchronous metastatic prostate cancer with low volume tumour, prostate irradiation is recommended. However, in case of an oligometastatic presentation, there are no sufficiently robust data to recommend targeted treatment of metastases.

	Castration-resistance (CRPC)

Definition (Table 48.)

	Non-metastatic castration-resistant patients (nmCRPC)

The SPARTAN, PROSPER and ARAMIS trials demonstrated the benefit of combining NGHT treatment with a simple androgen blockade in terms of metastasis-free and overall survival for high-risk non-metastatic castration-resistant patients (scintigraphy and CT scan) (defined by a PSA doubling time ≤ 10 months).

The SPARTAN trial [429], a randomised phase III trial with 1,207 patients, showed a benefit of treatment with a combination of ADT + Apalutamide compared to a simple androgen blockade. The benefit in metastasis-free and overall survival was 24 months and 14 months respectively in the Apalutamide arm (hazard ratio for overall survival 0.78; 95% CI 0.64–0.96; p = 0.0161).

The PROSPER trial [430, 431], a randomised phase III trial with 1,401 patients, showed a benefit of treatment with a combination of ADT + Enzalutamide compared to a simple androgen blockade. The benefit in metastasis-free and overall survival was 22 months and 11 months respectively in the Enzalutamide arm (hazard ratio for overall survival 0.73; 95% CI 0.61–0.89; p = 0.001).

The ARAMIS trial [432], a randomised phase III trial with 1,509 patients, showed a benefit for the combination of ADT + Darolutamide compared to a simple androgen blockade. The metastasis-free survival benefit was 18.4 months in favour of the Darolutamide arm. Overall survival at 36 months was 83% vs 77% in favour of the Darolutamide arm (hazard ratio for overall survival 0.69; 95% HR = 0.78; 95% CI 0.53–0.88); p = 0.003).

Recommendations for nmCRPC

In patients with a high-risk of biochemical relapse (defined as a PSA doubling time less than or equal to 10 months) after local treatment and without apparent metastases (scintigraphy and CT scan), treated by androgen deprivation and in whom castration resistance (nmCRPC) occurs, it is recommended to add apalutamide, enzalutamide, or darolutamide to androgen deprivation. (High level)

	Metastatic castration-resistant patients (mCRPC)

In case of failure in the use of the histological material of the primary tumour, biopsies of the prostate (non-irradiated) or metastases can be examined for genomic alterations. Other modalities to identify genomic alterations are being investigated, including liquid biopsies which can be used to identify DNA and RNA alterations in a blood sample [433].

In the therapeutic trials, the two endpoints were survival without radiographic progression and overall survival, which remains the « gold standard ».

PSA is a response marker: in the TAX 327 trial (docetaxel) [434] and also in the AFFIRM trial [435] (enzalutamide) a decrease in PSA > 30% was shown to be a predictor (« surrogate marker ») of survival. There is no consensus on the extent and duration of the decrease in PSA. But a correlation between a decrease in PSA and progression-free survival was not found in all the trials (SIPULEUCEL T).

In the trials concerning mCRPC, radiographic progression was assessed by regular thoraco-abdomino-pelvic CT scan and bone scan. The value of monitoring by PET imaging has not been demonstrated.

Monitoring recommendations

Except for clinical trials: clinical and biological evaluation (PSA) by appointments every 3 months. The frequency of imaging examinations (thoraco-abdomino-pelvic CT scan and bone scan) depends on the clinical context (personalised monitoring), but in castration resistance at least one annual radiological check-up is advisable (High level).

The current situation has changed, due to the use of docetaxel or NGHT, from the hormone sensitive phase or the nmCRPC phase.

- If the initial treatment was only an ADT at the hormone sensitive stage, several molecules have shown an improvement in overall survival in the metastatic CRPC stage. (Table 49.)

Abiraterone acetate: after docetaxel [436] and before docetaxel [437].

Enzalutamide: after docetaxel [435] and before docetaxel [438].

At the castration resistance stage, hormonal changes with the addition of bicalutamide should not delay initiation of a NGHT. The TERRAIN trial compared the efficacy of a complete androgen blockade with the addition of bicalutamide, versus early initiation of enzalutamide [439]. Progression-free survival was significantly improved in the enzalutamide arm (median 15.7 versus 5.8 months, HR 0.44) with a benefit in quality of life [440]. The STRIVE trial also included patients with non-metastatic castration-resistant prostate cancer (35%) [441]. Enzalutamide improved all endpoints compared to bicalutamide: biological progression-free survival, complete PSA response rate, progression-free survival or death, and radiographic progression-free survival.

Chemotherapy has a recognised place in mCRPC, with mitoxantrone and docetaxel having demonstrated some efficacy in controlled trials. Docetaxel 75 mg/m² every 3 weeks combined with 10 mg/d of prednisone is the standard treatment for mCRPC. It leads to an improvement in survival [434]. The ideal time to initiate chemotherapy remains controversial. While the indication is not debatable in symptomatic metastatic forms, there is no evidence to justify early initiation in asymptomatic patients. A weekly or bimonthly regimen can be considered in patients unable to receive an optimal regimen due to advanced age, general health status or associated diseases. Geriatric evaluation is recommended in elderly patients with co-morbidities.

Cabazitaxel is not currently recommended as a 1st line treatment: in the two phase III trials, FIRSTANA [442] and PROSELICA [443], cabazitaxel 20 mg/m2 showed no superiority over docetaxel in overall survival.

Among the criteria that guide the choice between NGHT and chemotherapy are a number of factors such as performance status and age, the presence of visceral metastases, whether or not metastases are symptomatic, the highly undifferentiated neuroendocrine nature of the tumour, and the duration of the response to initial hormonal therapy.

In patients with neuroendocrine differentiation, or in the presence of rapid tachyphylaxis after initial hormone therapy (less than one year), chemotherapy is the choice for patients who are eligible.

- If the initial treatment at the hormone sensitive stage was a combination of an ADT and a NGHT

Due to cross-resistance between NGHTs, chemotherapy with docetaxel is recommended (Table 51.)

- If initial treatment at the hormone sensitive stage was a combination of an ADT and docetaxel

Due to the low efficacy of docetaxel as a salvage treatment, it is recommended to use an NGHT [449].

For second line treatment, the cross resistances between NGHTs should also be taken into account.

After failure of docetaxel, cabazitaxel is the standard treatment in second-line chemotherapy. It showed an improvement in overall survival compared to mitoxantrone in the TROPIC phase III trial [450].

The CARD trial [451] showed that cabazitaxel was the reference treatment after rapid progression (< 12 months) on NGHT before or after docetaxel. Overall survival and radiographic progression-free survival were superior in the cabazitaxel arm compared to the abiraterone or enzalutamide arm. The risk of death was also reduced by 36% with cabazitaxel.

In mCRPC patients, genomic abnormalities of DNA repair (BRCA2 and ATM mutation, etc.) are found in 25% of the cases. These abnormalities can be treated by targeted therapy with PARP inhibitors (Olaparib) in the framework of therapeutic trials [452, 453]. The PROFOUND trial is a Phase III trial that compares olaparib with NGHT in patients with mCRPC which has progressed after NGHT and with alterations in genes directly or indirectly involved with homologous recombination.

In cohort A (BRCA1 and 2, ATM) with olaparib there was a significant improvement of the median rPFS (7.39 months vs 3.55 months, HR = 0.34, 95% CI: 0.25–0.47). The 12-month rPFS rates were 28.1% and 9.4% respectively. There was also a significant increase in the response rate of 33.3% vs. 2.3% (OR = 20.86, CI 95: 4.18–379.18, p < 0.0001). Overall survival data are preliminary but show a trend towards prolongation with olaparib in cohort A (median OS of 18.5 months versus 15.1 months, HR = 0.64). [14]

After a 3^rd line treatment with chemotherapy or NGHT, treatment with Lutetium PSMA leads to a decrease in PSA of more than 50% with good tolerability. [454]

In castration-resistant PCA with bone metastases, it is recommended to prevent the development of bone complications related to bone metastases by prescribing antiresorptive therapy. Denosumab is superior to zoledronic acid for this indication. Treatment is initiated at the diagnosis of mCRPC for a minimum of 24 months.

	PCA in elderly subjects

Elderly patients with PCA should be managed in conjunction with geriatricians throughout the course of care.

Evaluation: the G8 score should be used to detect patient frailty and concomitant screening for cognitive impairment should be performed using the mini-Cog test [455], but routine screening for cognitive impairment does not appear to be relevant. Patients with a G8 score of less than 14 or who the clinician considers vulnerable should undergo geriatric assessment (GA) [456].

Diagnosis: there is no specific diagnostic modality for the elderly. The likelihood of an aggressive form of PCA being diagnosed increases with age [457]. However, regardless of the age of the patient, for an ISUP grade of 4–5, the specific risk of death is very high within 10 years and even 5 years after diagnosis [458, 459].

Treatment: PCA-specific mortality, like for cancers in general, increases with age on diagnosis [460, 461]. For high-risk cancers, the risk of death is still mainly based on specific deaths for about 5 to 10 years in case of low co-morbidity, more than 5 years in case of intermediate co-morbidity, and 3 to 5 years in case of high co-morbidity [462]. This specific « excess mortality » in elderly patients can be explained by the combination of a diagnosis with a poorer prognosis and « under-treatment » [457,463, 464].

Only retrospective and observational studies are available on PCA in elderly patients, which is as much localised as metastatic, castration-sensitive and castration-resistant. No randomised prospective studies have been published. While the effectiveness of treatments appears to remain constant with the increase in patients’ age, the complications related to all treatments increase with patients’age (Table 52.).

	Génétique

La mise en évidence d’anomalies génétiques dans le cancer de la prostate (CaP) regroupe deux problématiques cliniques distinctes : d’une part, l’identification de formes héréditaires de la maladie (recherche de mutations germinales), d’autre part, l’identification de mutations somatiques (présentes dans la tumeur seulement) prédictives de la réponse à certaines thérapies ciblées dans les cancers métastatiques.

Le cancer de la prostate est le cancer pour lequel le poids de l’hérédité est prépondérant, les antécédents familiaux représentant le facteur de risque le plus puissant. Il existe deux types de prédispositions génétiques au CaP : l’hérédité monogénique, rare (5 % des cas), et l’hérédité polygénique, prédominante (95 % des cas).

Les CaP héréditaires répondent à des critères, devant être recherchés systématiquement : nombre de cas de cancers de la prostate ou du sein dans la famille, leur répartition dans une branche familiale et leur âge de survenue (Tableau 1.). Les gènes en cause dans l’hérédité monogénique les plus souvent décrits sont les gènes de réparation de l’ADN (notamment BRCA1, BRCA2, ATM ) et le gène HOXB13 [1, 2]. La caractéristique des cancers héréditaires monogéniques est un âge de survenue précoce, et une forte agressivité lors de mutations de BRCA2 et de HOXB13 [3]. Les mutations de BRCA2 seraient associées à un risque de CaP de 2,64 (IC 95 % : 2,03–3,47), de forme agressive, avec une diminution des survies spécifique et globale [4, 5]. En cas de mutation de BRCA1, le risque de présenter un CaP semble significativement augmenté (RR = 1,35 ; IC 95 % : 1,03–1,76), mais sans risque spécifique d’agressivité [4].

L’hérédité polygénique est plus délicate à analyser. Plus de 150 variants génétiques ont été associés à une augmentation du risque de CaP dans des populations d’origines ethniques diverses [6, 7].

	Identifier les critères d’adressage en oncogénétique

L’identification précoce d’une forme héréditaire de CaP est indispensable. La démarche comporte deux temps : premièrement, le repérage des formes suspectes par l’urologue, deuxièmement, la consultation d’oncogénétique qui pourra donner lieu à un test génétique de confirmation. Le repérage d’une forme suspecte est axé sur la recherche de formes associées à des mutations de gènes de la réparation de l’ADN [8]. Des mutations germinales des gènes de réparation de l’ADN ont été décrites dans 11,8 % des patients ayant un CaP d’emblée métastatique quelles que soient les histoires familiales des patients [9].

Ainsi, 3 situations doivent impérativement conduire à proposer une consultation d’oncogénétique :

1 - une forme héréditaire de CaP (Tableau 1.) ;

2 - une forme précoce de CaP (avant 50 ans) ;

3 - une forme associée aux cancers du sein ou de l’ovaire (Tableau 2.).

Recommandations

Une consultation d’oncogénétique doit être proposée aux patients devant :

-	une forme héréditaire de cancer de la prostate ;
-	une forme précoce de cancer de la prostate avant 50 ans ;
-	une forme associée aux cancers du sein ou de l’ovaire.

GRADE Fort

	Gestion des patients mutés

Il n’y a pas de prise en charge spécifique actuellement validée pour les patients ayant un CaP héréditaire. Il semble cependant que les patients porteurs d’une mutation de BRCA2 soient des candidats à haut risque de reclassification s’ils sont mis en surveillance active [10]. L’indication d’une mise en surveillance active de ces patients ayant un risque spécifiquement élevé de formes agressives doit être mûrement pesée. Une surveillance très rapprochée est recommandée pour ces patients (grade fort).

Les hommes de familles de cancers du sein et de l’ovaire doivent se voir proposer un génotypage. Certains s’avèrent porteurs d’une mutation dans les gènes BRCA1 ou BRCA2. L’étude IMPACT a évalué le dépistage du CaP dans ce groupe de patients [11]. Les patients de 40 à 69 ans se sont vu proposer de façon annuelle un toucher rectal et un dosage d’antigène spécifique de la prostate (Prostate-SpecificAntigen [PSA]). Les biopsies systématiques (sans imagerie par résonance magnétique [IRM] préalable) étaient indiquées devant un toucher rectal suspect ou un PSA supérieur à 3 ng/ml. Les patients avec une mutation de BRCA2 ont eu une incidence de CaP significativement supérieure à celle des patients sans mutation (19,4 contre 12 cas par 1 000 patients/année). Le taux de cancers cliniquement significatifs (groupes de D’Amico intermédiaire et haut risque et cT3–4) était significativement supérieur chez les patients avec mutation de BRCA2 par rapport aux patients sans mutation (77 % vs 40 %). Les résultats de cette étude n’étaient pas concluants pour les patients porteurs d’une mutation de BRCA1. Un dépistage annuel par toucher rectal et PSA total semble donc particulièrement performant chez les patients ayant une mutation de BRCA2 pour identifier les cancers de la prostate cliniquement significatifs. Nous ne disposons pas actuellement de donnée sur les conséquences d’un tel dépistage ciblé en survie spécifique, en survie globale, ni en qualité de vie. Cependant, les hommes porteurs d’une mutation BRCA1 doivent être informés de leur surrisque spécifique de présenter un CaP. Les hommes porteurs d’une mutation de BRCA2 doivent être informés de leur surrisque spécifique de présenter un CaP et une forme de mauvais pronostic. Les modalités de ce dépistage sont résumées dans le Tableau 3..

Recommandation

Un dépistage du cancer de la prostate doit être effectué chez les hommes ayant une mutation des gènes BRCA2 ou HOXB13, ayant été informés de façon loyale et ayant donné leur accord pour la procédure afin de s’assurer qu’elle correspond à leurs attentes (grade fort).

	Génétique des formes métastatiques

Le CaP métastatique présente des altérations génomiques complexes, parfois prédictives de l’efficacité de certaines thérapies ciblées. Il apparaît nécessaire de stratifier ces patients en fonction de leur profil génomique. Des mutations somatiques des gènes de réparation de l’ADN sont observées dans plus de 20 % des CaP métastatiques, la majorité d’entre elles concernant BRCA2 et ATM [12]. Ces mutations au sein du tissu tumoral sont fréquemment associées à des mutations germinales [13]. Un nombre croissant d’études suggèrent que des mutations (somatiques ou germinales) des gènes de réparation de l’ADN (BRCA1 , BRCA2 , ATL , PALB2 , FANCA , RADD , CHEK2 , CDK12 ) puissent être prédictives de l’efficacité des inhibiteurs de l’enzyme poly-ADP ribose polymérase (PARP) [14].

Environ 3 à 5 % des CaP localement avancés T4 ou N1 ou M1a présentent une instabilité microsatellite (microsatellite instability [MSI]) en rapport avec des mutations somatiques des gènes de réparation des mésappariements (MSH2, MSH6). La moitié des patients avec une MSI semblent répondre favorablement à un traitement par anti-PD-1/PD-L1 [15]. En l’absence d’autre traitement de référence, une immunothérapie pourrait être discutée pour ces patients. Néanmoins, les conditions pratiques de recherche de mutations somatiques des gènes de réparation de l’ADN restent à être précisées. Certaines d’entre elles ont fait l’objet d’un avis d’une conférence de consensus EAU 2019 [16]. En France, les conditions du testing des patients avant prescription d’inhibiteurs de PARP font actuellement l’objet d’un groupe de travail sous l’égide de l’Institut national du cancer (INCa).

	Épidémiologie, facteurs de risque, prévention

	Épidémiologie

Le CaP est le plus fréquent des cancers en France : 16 % des cas incidents de l’ensemble des cancers et 28 % des cas chez l’homme. Le nombre de nouveaux cas observés en 2015 s’élevait à 50 484 cas (Estimations nationales de l’incidence et de la mortalité par cancer en France métropolitaine entre 1990 et 2018 - Étude à partir des registres des cancers du réseau Francim - disponible sur le site de l’INCa). Après une forte augmentation de l’incidence entre 1990 (21 000 cas - 47,2/100 000 hommes/année) et 2005 (66 000 cas - 130,7/100 000) du fait de l’usage large du PSA et de l’amélioration des moyens diagnostiques, on a observé une baisse très nette de celle-ci depuis cette date (2015 : 81,5/100 000). Cette diminution d’incidence s’est fait sentir initialement sur les classes d’âge les plus élevées. L’âge moyen au diagnostic est actuellement de 68 ans. Toute projection d’incidence est hasardeuse étant donné les fluctuations à court terme. Elles sont essentiellement liées aux évolutions récentes et rapides des pratiques médicales (diminution du nombre de dosages de PSA et du nombre de biopsies). L’estimation pour l’année 2018 varie de 45 388 à 52 509 nouveaux cas 2335082.

Le CaP se situe au troisième rang des décès par cancer chez l’homme (8 512 décès estimés en 2015 - incidence : 8,9/100 000). Le taux de mortalité augmente avec l’âge. Le taux de mortalité standardisé en Europe attendu en 2020 est de 9,95 [17]. Plus de trois quarts des décès surviennent après 75 ans, avec un âge médian de 83 ans. L’évolution de la mortalité est très différente de celle de l’incidence puisqu’on observe sa baisse régulière depuis la fin des années 1990 (de 18/100 000 en 1990 à 8,9/100 000 en 2015). Cette baisse est particulièrement observée chez les sujets jeunes. Elle est attribuée à deux facteurs principaux. Premièrement, la pratique d’une détection précoce permettant de diagnostiquer les cancers dans leur fenêtre de curabilité [18]. Deuxièmement, à l’amélioration de la prise en charge thérapeutique, notamment des formes métastatiques [19].

	Facteurs de risque

Aux Antilles françaises, l’incidence du CaP et sa mortalité sont deux fois plus élevées par rapport à la France métropolitaine (respectivement 173/100000 pour l’incidence et 23/100000 pour la mortalité selon le rapport publié par Santé publique France en 2019). C’est le cancer le plus fréquent tout sexe confondu, en lien avec l’origine ethnique d’ascendance africaine pour 90 % de la population, et une pollution environnementale au chlordécone (qui augmenterait le risque de survenue et de récidive après prostatectomie totale) [20, 21].

En plus de l’âge de l’ethnie et des facteurs génétiques, il existe des facteurs putatifs :

Le syndrome métabolique, en particulier ses deux composants que sont la HTA et le périmètre abdominal sont associés à un risque plus élevé de CaP [22, 23]. L’obésité est associée à un risque plus faible de cancer à faible risque, mais à un risque plus élevé de cancer à haut risque. Cela semble plus en rapport avec des éléments environnementaux que génétiques [24, 25].

Le risque de CaP lié à une thérapie androgénique a été questionné. Les cliniciens souhaitant traiter leurs patients hypogonadiques avec un CaP localisé par thérapie androgénique doivent les informer du manque de preuves concernant la sécurité d’un traitement à long terme pour le risque de progression du CaP. Cependant, chez les patients sans CaP connu, les preuves semblent suffisantes pour penser que la thérapie androgénique n’augmente pas le risque de découverte ultérieure de CaP [26].

	Prévention

Les essais de prévention du CaP ont essentiellement consisté en des tentatives de chimio-prévention. La chimio-prévention du CaP par le sélénium, la vitamine E ou l’aspirine n’est pas recommandée. L’incidence du CaP est probablement plus élevée en cas de prise de vitamine E [27]. La diminution d’incidence du CaP obtenue par l’usage de finastéride ou de dutastéride (inhibiteurs de la 5-alpha réductase : I5AR) ne porte que sur les cancers détectés par biopsies réalisées systématiquement et non selon les règles actuelles qui guident le diagnostic précoce. Deux études ont récemment montré que les I5AR diminueraient l’incidence du CaP même après arrêt du traitement sans modifier le diagnostic du CaP de haut risque [28, 29].

Nous ne disposons pas actuellement de données suffisantes sur l’intérêt à long terme de ces molécules utilisées en chimio-prévention [30, 31].

Aucune modalité de prévention du CaP ne peut être recommandée actuellement (grade fort).

	Dépistage et détection précoce

Le dépistage du CaP consiste à rechercher la maladie de façon systématique dans une population asymptomatique. Son évaluation se fonde sur l’analyse de l’état de santé de l’ensemble de cette population avec pour objectif la réduction de la mortalité spécifique et le maintien, ou l’amélioration, de la qualité de vie de la population dépistée, éventuellement ajustée aux coûts de la démarche. Il s’agit d’une mesure de santé publique réalisant la synthèse de données scientifiques et de priorités de politique de santé publique dans un territoire donné.

La détection précoce du CaP consiste à rechercher la maladie chez un patient asymptomatique considéré individuellement. Son évaluation se fonde sur l’analyse de l’état de santé de cet individu avec un objectif spécifique individuel. Il s’agit d’une pratique médicale réalisant la synthèse de données scientifiques et des objectifs de santé propres à ce patient, issue d’un colloque singulier entre un médecin et ce patient.

	Dépistage

Aucune étude n’a établi selon les critères de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) le bénéfice du dépistage du CaP pour l’état de santé de la population. La qualité des études portant sur le dépistage du CaP est très discutable et leur méta-analyse ne peut être validée du fait de leur hétérogénéité et de leurs faiblesses [32, 33, 34]. Parmi les essais randomisés de dépistage, l’ERSPC est l’étude la plus solide, représentative d’une application clinique sur la population européenne. Elle a prouvé qu’un dépistage organisé, pratiqué de 50 à 69 ans par un dosage du PSA total (proposition biopsie si PSA ≥ 3 ng/ml), apporte un gain de survie spécifique de 21 % à 16 ans [35]. Avec l’augmentation du suivi de l’étude, on observe non seulement une diminution persistante de la mortalité, mais, surtout, une diminution du nombre de patients à dépister (570) et à traiter (18) pour obtenir ce résultat.

Nous restons dépourvus de données interprétables sur les conséquences du dépistage sur la qualité de vie des patients [36, 37, 38].

Dans la population générale, le bénéfice d’un dépistage n’a pas été strictement prouvé. Il n’est pas recommandé. Chez les hommes porteurs d’une mutation de BRCA2 ou HOXB13, un dépistage est recommandé [11]. Cf. chapitre génétique.

	Détection précoce (Tableau 4.)

Du fait d’une mortalité élevée, de modalités diagnostiques disponibles et de thérapeutiques curatives validées, nous recommandons une détection précoce des CaP à haut risque.

Ce bénéfice semble restreint aux hommes ayant une survie prolongée de 10 ans [39]. La difficulté majeure consiste à estimer cette survie individuellement par la combinaison de l’âge chronologique, des morbidités compétitives et surtout de l’état fonctionnel [40].

Il est nécessaire d’informer les patients des bénéfices, mais aussi des incertitudes et des effets néfastes potentiels de la démarche. Il faut s’assurer que la démarche de détection précoce et ses conséquences éventuelles correspondent aux attentes du patient.

La détection doit s’envisager chez des hommes chez lesquels l’incidence de la maladie est significativement élevée, c’est-à-dire les hommes âgés de 50 ans, voire 40 ans, a fortiori s’ils ont des antécédents familiaux de CaP ou sont d’origine africaine ou afro-caribéenne [41, 42].

Recommandation

Une détection précoce du CaP doit être effectuée chez les hommes ayant une survie estimée au minimum à 10 ans, ayant été informés de façon loyale et ayant donné leur accord pour la procédure afin de s’assurer qu’elle correspond à leurs attentes. L’information doit porter à la fois sur la détection, le diagnostic, mais aussi sur les modalités thérapeutiques du CaP, intégrant la surveillance active et les éventuelles séquelles des prises en charge (grade fort).

Ils reposent sur le toucher rectal et le PSA total (cf. chapitre diagnostic).

Recommandation

La détection précoce du CaP repose sur la recherche d’antécédents familiaux et de l’ethnie, sur le toucher rectal et sur le dosage du PSA total (grade fort).

L’initiation de la procédure se fait, de façon consensuelle, à 50 ans pour la population générale [35]. En cas d’origine africaine ou afro-caribéenne, l’initiation peut se faire à 40–45 ans [41, 42]. Pour les hommes ayant des antécédents familiaux de CaP, on recommande habituellement une initiation à 40 ou 45 ans, mais on peut discuter une détection plus précoce, 10 ans avant le cas le plus jeune diagnostiqué dans la famille [42].

Le conseil d’interrompre la procédure est guidé par l’estimation d’une survie inférieure à 10 ans pour la population générale, sachant qu’il n’y a pas de données solides au-delà de 70 ans [39].

L’établissement de la fréquence de détection dans la population générale peut reposer sur les données de l’étude ERSPC, c’est-à-dire tous les 2 à 4 ans [43]. Il n’y a pas d’argument en faveur d’une détection annuelle. On peut discuter une adaptation individuelle de cette fréquence en fonction de la valeur du PSA total [44, 45, 46]. L’analyse a posteriori de la population incluse dans l’étude PLCO a retrouvé que 52 % des patients avaient un PSA initial inférieur à 1 ng/ml [47]. Seuls 2,5 % de ces patients ont eu un diagnostic de CaP et 1,4 % un diagnostic de CaP cliniquement significatif. Une étude a été effectuée à partir d’une cohorte suédoise de 3 809 hommes suivis 25 ans [48]. Deux modèles ont été utilisés pour prédire le risque de CaP selon la valeur du PSA total à 45 et à 60 ans. Les valeurs de référence reposent sur un dosage de PSA tous les 2 ans avec des biopsies en cas de valeur supérieure à 4 ng/ml. Chez les hommes dont le PSA total était inférieur à 1 ng/ml à 45 ans et qui n’auraient réalisé un nouveau dosage que 8 ans plus tard, 47 % de tests auraient été évités, 0,9 à 2,1 % de diagnostics de cancers non significatifs auraient été évités, mais 3,1 à 3,8 % de décès spécifiques supplémentaires seraient survenus. Chez les hommes dont le PSA total était inférieur à 1 ng/ml à 60 ans et qui n’auraient plus eu de dosage ultérieur, 12,8 à 16 % de tests auraient été évités, 5 à 24 % de diagnostics de cancers non significatifs auraient été évités, mais 5 à 13 % de décès spécifiques supplémentaires seraient survenus. On constate à la fois l’intérêt et les limites d’une telle adaptation individuelle.

Au total, l’âge d’initiation, de fin de la détection, et de sa fréquence dépend à la fois du profil de risque du patient et de sa propre tolérance au risque.

Recommandation

La détection précoce du CaP doit être initiée à 50 ans, voire à 40 ou 45 ans, selon le profil de risque du patient. Elle sera interrompue lorsque la survie du patient sera estimée inférieure à 10 ans. La fréquence de détection doit être de 2 à 4 ans, mais elle doit être adaptée au profil de risque du patient. C’est la tolérance au risque de chaque patient qui doit déterminer l’attitude qui lui est appropriée (grade fort).

La fréquence de détection chez les patients dont le PSA à 45 ans ou à 60 ans est inférieur à 1 ng/ml pourrait être discutée (Grade faible).

	Diagnostic

	TR

Le TR est recommandé préalablement à la prescription du dosage du PSA total [49]. Un TR suspect est une indication de biopsies prostatiques quelle que soit la valeur du PSA.

	Biomarqueurs (Tableau 5.)

Le PSA est caractéristique de l’épithélium prostatique et non du CaP. Le risque de CaP augmente avec la valeur du PSA total. Le PSA libre n’a que d’exceptionnelles indications, celles-ci sont réservées aux patients n’ayant pas encore de diagnostic de CaP. Son apport est faible, il permet d’affiner l’indication de biopsies de la prostate dans des cas spécifiques. La densité du PSA peut aider à poser l’indication d’une première série de biopsies de la prostate. La cinétique du PSA est utile au suivi des patients après traitement.

Un grand nombre d’études évaluant les biomarqueurs ont été réalisées dans un parcours diagnostique n’incluant pas l’IRM et ne permettent pas de les positionner dans la stratégie actuelle diagnostique. Quelques études, rares et de faible valeur méthodologique, ont comparé les valeurs diagnostiques de biomarqueurs (index PHI, PCA3, Select MDX, nomogrammes) à l’IRM.

Au total, seuls le PSA et les variables cliniques intégrées dans les nomogrammes semblent permettre de prédire une IRM négative mais le faible niveau de preuve de ces études ne permet pas, actuellement, de se passer de l’IRM. (Groupe de travail de l’AFU sur les biomarqueurs du CaP, en cours de publication.)

Différents calculateurs de risque ont été proposés ces dernières années (PCPT, ERSPC, 4Kscore, S3M…). Ces calculateurs permettent de déterminer le risque individuel de CaP et sont pour la plupart disponibles en ligne. Ces calculateurs de risque incluent des marqueurs cliniques et biologiques standards ainsi que pour certains de nouveaux biomarqueurs. Ils pourraient être utiles dans la décision de réalisation des biopsies en les combinant notamment aux résultats de l’imagerie [50]. Le choix du calculateur et son utilisation restent cependant à la discrétion du praticien car aucun n’a fait la preuve de sa supériorité.

	Imagerie

L’échographie est peu sensible et peu spécifique pour la détection du CaP. Elle n’a aucune place pour la détection et le bilan d’extension [51]. Elle est utilisée pour l’évaluation du volume prostatique, l’évaluation du résidu postmictionnel et pour le guidage des biopsies. L’échographie de contraste avec injection de microbulles et l’élastographie permettraient de sensibiliser les prélèvements et d’augmenter la rentabilité de l’échographie, mais ces techniques sont en cours d’évaluation et ne sont pas recommandées en routine [52, 53]. Les données concernant l’échographie ultrasensible ou à haute résolution, système à haute fréquence (29 MHz), ne sont pas encore matures. Cette échographie ne peut pas remplacer l’IRM, mais pourrait être un système intéressant pour effectuer des biopsies sous contrôle direct de la lésion [54, 55].

L’IRM prostatique peut être effectuée à 1,5T ou à 3T. Elle doit être multiparamétrique (séquences morphologiques T2W, séquences fonctionnelles de perfusion [DCE] et de diffusion [DWI] [à haute valeur de b ≥ 1400]) [51,56]. Compte tenu de la faible valeur ajoutée de l’injection de produit de contraste, les protocoles sans injection de produit de contraste (biparamétriques) sont à l’étude, uniquement dans le cadre d’une détection [56]. Ils ne sont pas encore recommandés en routine.

Le compte-rendu doit être détaillé avec :

Dans la revue Cochrane, qui compare la performance de l’IRM prostatique aux biopsies de saturation (n ≥ 20 carottes biopsiques) dans une population de patients naïve de toute biopsie ou dans le cadre d’une deuxième série de biopsies, la sensibilité et la spécificité de l’IRM étaient respectivement de 0,91 (IC 95 % : 0,83–0,95) et de 0,37 (IC 95 % : 0,29–0,46) pour la détection d’un cancer ISUP grade ≥ 2 [57]. Pour la détection d’un cancer ISUP grade ≥ 3, la sensibilité et la spécificité étaient de 0,95 (IC 95 % : 0,87–0,99) et de 0,35 (IC 95 % : 0,26–0,46) respectivement.

Les cancers de petit volume < 1 cm³ et bien différenciés ISUP 1 sont plus difficiles à détecter [58, 59, 60].

Comparativement aux biopsies de saturation, la sensibilité et la spécificité de l’IRM pour la détection des ISUP 1 sont de 0,70 (IC 95 % : 0,59–0,80) et de 0,27 (IC 95 % : 0,19–0,37).

La comparaison des données de 25 études de la récente méta-analyse Cochrane a montré un ratio de détection entre les biopsies ciblées et les biopsies systématiques en faveur des biopsies ciblées : 1,12 (IC 95 % : 1,02–1,23) pour ISUP grade > 2 et 1,20 (IC 95 % : 1,06–1,36) pour ISUP grade > 3.

Trois études multicentriques ont évalué la performance de l’IRM prostatique dans une population de patients naïve de toute biopsie.

L’étude PRÉCISION a comparé un bras avec biopsies standards (SBx) sans IRM (n = 248) et un bras IRM, avec biopsies ciblées si IRM positive (PI-RADS > 3) et sans biopsie en cas d’IRM négative (n = 252) [61, 62]. Le taux de détection des cancers du groupe ISUP grade ≥ 2 était significativement plus élevé dans le bras avec IRM (95/252, 38 % vs 64/246, 26 %, p = 0,005). Le nombre de patients avec un cancer cliniquement non significatif était significativement plus faible dans le groupe IRM (n = 23 (9 %) vs n = 55 (22 %) p < 0,001). Cette étude valide la stratégie IRM avant biopsie pour la recherche d’un cancer significatif.

L’étude MRI-FIRST est une étude prospective multi-centrique incluant 251 patients. Tous les patients inclus bénéficiaient d’une IRM et de biopsies systématiques en cas d’IRM négative et de biopsies systématiques et ciblées en cas d’IRM positive (PI-RADS ≥ 3) [63]. Les biopsies ciblées détectaient davantage de cancer ISUP grade > 2 que les biopsies systématiques, mais la différence n’était pas significative (32,3 % vs 29,9 %, p = 0,38; ratio de détection : 1,08). Le taux de détection des cancers ISUP grade > 3 était, lui, significativement supérieur avec les biopsies ciblées (19,9 % vs 15,1 %, p = 0,0095 ; détection ratio : 1,32). Le taux de détection des CaP significatifs était supérieur avec une approche combinée (biopsies systématiques associées à des biopsies ciblées).

L’étude 4 M incluait 626 patients naïfs de biopsie. Tous les patients avaient des biopsies systématiques et ceux avec des IRM positives (définies par un score PI-RADS ≥ 3, 4, 5) bénéficiaient de biopsies ciblées sous IRM. Le ratio de détection des biopsies ciblées vs systématiques pour la détection d’un cancer ISUP grade > 2 était de 1,09 [64].

L’IRM permet d’augmenter l’identification de CaP significatifs et de guider des biopsies prostatiques sur ces lésions. Elle est indiquée par le spécialiste avant toute première série de biopsies prostatiques (Figure 1.).

Elle pourra être discutée après les biopsies en cas de suspicion de CaP d’emblée métastatique.

Si une première série de biopsies négatives a été réalisée sans IRM préalable et qu’il persiste une suspicion de CaP, une IRM doit être réalisée avant une nouvelle série de biopsies prostatiques. Dans un contexte de biopsies initiales ou répétées, une IRM normale (PI-RADS 1–2) ne permet pas d’écarter formellement l’existence de cancers significatifs. La densité du PSA (PSAd < 0,15) permet d’identifier un groupe de très faible risque. (Groupe de travail AFU biomarqueurs.)

Avant une première série de biopsies : les biopsies guidées par l’IRM augmentent le taux de détection des cancers cliniquement significatifs ISUP grade ≥ 2. La différence avec les biopsies systématiques n’est pas significative mais reste cependant en faveur des biopsies guidées (grade fort).

En cas d’IRM positive, définie par un PI-RADS ≥ 3, des biopsies ciblées associées à des biopsies systématiques sont recommandées (grade fort).

En cas d’IRM normale, devant une suspicion de cancer, les biopsies systématiques restent indiquées. Cependant la possibilité de surseoir aux biopsies en fonction du niveau de risque (PSAd < 0,15) doit être discutée avec le patient (Grade faible).

Avant une deuxième série de biopsies : les biopsies guidées par l’IRM augmentent de façon significative le taux de détection des cancers cliniquement significatifs ISUP grade > 2 (grade fort).

	Biopsies (Tableau 6.)

Cette étape a un double objectif : informer le patient et diminuer le risque de complications. L’information du patient doit être préalable à la réalisation des biopsies et doit préciser l’objectif, les modalités de réalisation et les complications éventuelles des biopsies. La recherche de facteurs de risque de complications allergiques (latex, Lidocaïne®, antiseptiques, antibiotiques), hémorragiques (troubles innés ou acquis de la coagulation par prise d’anticoagulants ou d’antiagrégants plaquettaires) ou infectieuses (antécédents de prostatites, infection symptomatique de l’appareil urinaire ou génital, facteurs de risque de résistance aux quinolones) repose sur l’interrogatoire. Il est recommandé d’éliminer, par un interrogatoire ciblé, une possible infection urinaire. En dehors d’une situation clinique pouvant faire évoquer une infection urinaire masculine, devant faire préférer le report des biopsies, il n’est pas recommandé de réaliser un examen cytobactériologique des urines (ECBU) avant biopsies de la prostate par voie endorectale (avis d’experts) [65].

L’interrogatoire ciblé est l’outil à privilégier pour évaluer le risque hémorragique avant un geste invasif. La performance des tests biologiques actuels est médiocre pour évaluer le risque hémorragique sous aspirine, clopidogrel ou prasugrel. Un bilan d’hémostase systématique pour déterminer le risque hémorragique d’un patient sous aspirine, clopidogrel ou pra-sugrel n’est pas utile. Il est recommandé d’informer le patient du risque thrombotique et hémorragique et de lui expliquer la stratégie thérapeutique envisagée. La présentation par le patient d’un document précisant sa pathologie coronaire, le type de stents dont il est porteur, et les traitements prescrits facilite l’évaluation et lui permet de participer à la décision. En raison de l’absence de démonstration de son efficacité, la transfusion prophylactique systématique de concentrés plaquettaires n’est pas recommandée.

L’aspirine à faible dose au long cours n’est pas une contre-indication à la réalisation des biopsies (niveau de preuve 2) et peut être maintenue. La réalisation de biopsies prostatiques n’est pas recommandée sous clopidogrel ou prasugrel (grade fort). En cas de nécessité d’arrêt des antiagrégants plaquettaires (AAP), aucun relais par antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou héparines de bas poids moléculaire (HBPM) n’est recommandé.

Le risque hémorragique lié au traitement anticoagulant par antivitamine K peut être considéré comme élevé.

Concernant la gestion des anticoagulants oraux directs (AOD), les biopsies prostatiques sont considérées à risque hémorragique intermédiaire. Il est proposé une dernière prise à J-3 pour le rivaroxaban, l’apixaban et l’edoxaban ; une dernière prise de dabigatran à J-4 si la clairance de la créatinine est supérieure à 50 ml/min, à J-5 si la clai-rance est comprise entre 30 et 50 ml/min. Il n’y a plus de place pour les relais anticoagulants ni pour la mesure des concentrations d’AOD sauf situations exceptionnelles. La reprise de l’anticoagulation à dose curative doit être envisagée dès que l’hémostase le permet (24–72 heures), et à dose prophylactique 6 heures après en cas de nécessité de thromboprophylaxie veineuse [66].

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Une antibioprophylaxie est recommandée avant la réalisation de biopsies prostatiques. Les fluoroquinolones systémiques sont recommandées en une prise unique par voie orale, 1 à 2 heures avant la réalisation de l’acte [67]. En cas d’allergie, d’intolérance ou de résistance aux quinolones, l’option alternative est la ceftriaxone. Compte tenu de l’absence de comparaison à grande échelle entre l’antibioprophylaxie probabiliste et celle adaptée à l’écouvillonnage rectal, sa réalisation n’est pas recommandée en routine [68]. L’antibioprophylaxie de l’endocardite n’est plus systématique en cas d’intervention urologique [69].

Il n’y a pas d’indication à traiter systématiquement par antibiotiques plusieurs jours un patient ayant une biopsie de prostate [70]. Cette recommandation concerne les biopsies de la prostate réalisées par voie endorectale, la voie périnéale nécessitera des recommandations spécifiques.

Une anesthésie locale par bloc périprostatique de lidocaïne à 1 % est recommandée (grade fort) [19]. La voie endo-rectale échoguidée avec l’utilisation d’une aiguille 22 G est la technique de choix. L’instillation intrarectale de gel anesthésiant est moins efficace que le bloc périprostatique. L’analgésie au mélange équimolaire oxygène protoxyde d’azote (MEOPA) est possible, avec un personnel soignant formé et une salle équipée, dans un environnement médicalisé. Une anesthésie générale ou locorégionale peut être réalisée dans certains cas particuliers : intolérance physique ou psychologique à l’acte, sténose anale, antécédents de chirurgie ou de pathologie anorectale, voie d’abord périnéale.

L’intérêt des biopsies transpérinéales (BTP) comme nouvel abord pour la réalisation des biopsies prostatiques s’accentue. La cartographie systématique permet de diminuer le nombre de biopsies tout en conservant la même rentabilité dans le diagnostic de cancer significatif [71]. Les BTP peuvent être réalisées sous anesthésie locale après injection de bupivacaïne en sous-cutané et en périprostatique, suivie du bloc prostatique classique. La diminution du nombre de biopsies grâce à une meilleure cartographie permet de diminuer l’inconfort [72]. Les BTP évitent la flore rectale et le risque infectieux est diminué. Dans une méta-analyse récente, le risque de fièvre est diminué par deux après BTP vs biopsies transrectales [73].

Le schéma standard recommandé correspond à 12 prélèvements. Pour chaque lobe, les prélèvements sont réalisés aux niveaux médial et latéral : à la base, au milieu et à l’apex.

En cas d’IRM positive, définie par un PI-RADS ≥ 3, des biopsies ciblées sont associées à des biopsies systématiques. En cas d’IRM normale, l’indication des biopsies prostatiques peut être rediscutée avec le patient après évaluation du risque individuel de CaP à partir des données cliniques, biologiques et de calculateurs de risque. Le nombre minimal de deux biopsies ciblées par lésion est mis en avant. L’augmentation du nombre de biopsies ciblées par lésion pourrait améliorer la détection de cancer significatif et la prédiction du grade, surtout en cas de lésion cible de petite taille et de score PI-RADS 3. Dans ces situations, trois ou quatre biopsies ciblées par lésion peuvent être nécessaires pour réduire le risque d’erreur de ciblage [74, 75, 76].

L’échographie est l’examen de référence pour la réalisation des biopsies ciblées sur les lésions suspectes détectées à l’IRM, soit par un guidage visuel (repérage cognitif), soit par des techniques de fusion d’images IRM-échographie [77, 78, 79]. Les biopsies ciblées sous IRM sont techniquement plus difficiles et coûteuses. Elles nécessitent une IRM interventionnelle dédiée, un matériel spécifique, et ne sauraient pour le moment être proposées en routine [80, 81].

En cas de stade métastatique avec cancer localement avancé et étendu à l’ensemble de la glande, deux prélèvements dans chaque lobe suffisent (accord professionnel).

En cas de suspicion persistante de CaP après une première série de biopsies négatives, une deuxième série de biopsies prostatiques peut être indiquée. Les biomarqueurs et les nomogrammes permettent d’évaluer le risque et d’affiner les indications de biopsies répétées. Les indications d’une deuxième série de biopsies en fonction des résultats de la première série sont synthétisées dans le Tableau 7.. Il n’y a pas de consensus quant au meilleur délai entre les séries de biopsies. Avant une deuxième série de biopsies, les biopsies guidées par l’IRM augmentent de façon significative le taux de détection des cancers cliniquement significatifs ISUP grade ≥ 2.

Elles ne sont pas recommandées. La plupart des études publiées ont inclus des patients ayant une suspicion persistante d’un CaP et au moins une série de biopsies négatives ou dans le cadre de protocoles de thérapie focale. Chez les patients ayant eu une première série de biopsies négatives, le taux de détection est de 36 % avec une majorité de cancers antérieurs [82]. Leur place a considérablement diminué depuis l’utilisation de l’IRM et des biopsies ciblées.

Les indications de biopsies des vésicules séminales sont réduites du fait de la performance de l’IRM pour le bilan local. Elles peuvent être réalisées en cas de cible IRM si le résultat est susceptible de modifier l’attitude thérapeutique.

La résection transurétrale de la prostate (RTUP) n’est pas recommandée comme méthode diagnostique pour le CaP (grade fort).

Les infections urinaires symptomatiques constituent le premier motif d’hospitalisation après biopsies prostatiques. Leur fréquence est d’environ 5 %, avec 3 % d’infections fébriles [83]. La prise en charge repose sur une biantibio-thérapie par voie parentérale associant une céphalosporine de troisième génération et un aminoside. Une hospitalisation doit être envisagée. Les autres complications rapportées après biopsies prostatiques sont répertoriées dans le Tableau 8. [84].

	Anatomopathologie

Les prélèvements (biopsies et pièces opératoires) doivent être adressés avec le taux de PSA sérique, les résultats de l’IRM, les traitements antérieurs (radiothérapie, traitement focal, traitement hormonal), ainsi que

La classification définie par Gleason en 1966 comportait 5 grades architecturaux allant de 1 à 5, dont la somme définissait 9 scores de 2 à 10. Ce système a été revu lors des conférences de consensus de l’International Society of Urological Pathology (ISUP), en 2005 puis en 2014 [85].

Pour une meilleure reproductibilité et une corrélation optimale avec les données pronostiques actuelles, il a été recommandé en 2005 de ne plus utiliser de score 2 (1 + 1) et d’éviter les scores 3 et 4. La définition du grade 4, limité dans le système initial aux glandes fusionnées, a été étendue aux petites glandes mal formées à lumière difficilement visible, aux lésions cribriformes (initialement classées grade 3), et aux lésions gloméruloïdes.

Plusieurs défauts persistaient dans cette classification. Tout d’abord, la presque totalité des CaP diagnostiqués actuellement ont un score minimal de 6, correspondant à des cancers très bien différenciés. Il est de ce fait difficile pour les patients de comprendre qu’ils ont un cancer indolent, alors que leur score se situe dans la médiane de l’échelle de Gleason. De plus, le score de Gleason stricto sensu ne fait pas de différence entre les scores 7 (3 majoritaires) et 7 (4 majoritaires).

Une nouvelle classification a donc été proposée par l’ISUP [85], avec les groupes pronostiques suivants (Tableau 9.).

La valeur pronostique de cette classification en 5 groupes a été validée rétrospectivement par des études multi-institutionnelles [86]. Il est recommandé d’utiliser cette nouvelle classification, en mentionnant dans un premier temps entre parenthèses le score de Gleason correspondant. L’association des grades sur biopsies et pièce opératoire a été récemment précisée [87]. Il a été montré que l’architecture cribriforme est associée à un pronostic péjoratif par rapport aux autres formes de grade 4 [88].

De nombreux biomarqueurs ont été développés pour affiner la stratification sur matériel biopsique. Les tests tissulaires disponibles commercialement sont résumés dans le Tableau 12.. Malgré un intérêt potentiel indéniable, ces tests présentent des limitations. Avant toute recommandation en pratique clinique, il est nécessaire de les évaluer prospectivement, dans le contexte actuel de l’apport de l’IRM. Leur évaluation est en cours (groupe de travail AFU biomarqueurs).

Prostate (Tableau 13., Tableau 14.)

Prise en charge : il est recommandé pour les pathologistes d’inclure en totalité soit l’ensemble du produit de curage (ganglions et tissu adipeux), soit la totalité des ganglions identifiables macroscopiquement [97].

Résultats anatomopathologiques : préciser le nombre de ganglions prélevés, le nombre de ganglions métastatiques, et le diamètre maximal de la métastase la plus volumineuse

La radiothérapie induit des modifications dans le tissu tumoral et non tumoral, à type de vacuolisation cytoplasmique, d’augmentation de la taille des noyaux, et d’altérations architecturales. Ces modifications peuvent être associées à une diminution de taille ou une disparition des nucléoles dans les cellules cancéreuses, avec une difficulté supplémentaire pour diagnostiquer les foyers tumoraux. La radiothérapie, comme les autres traitements, n’affecte pas l’immunomarquage p63/p504, ce qui permet de redresser le diagnostic si besoin. Les effets du traitement doivent être évalués dans le tissu non tumoral, et théoriquement le score ISUP n’est réalisable sur les foyers tumoraux que lorsque les modifications liées à la radiothérapie sont minimes [98]. La radiothérapie n’étant pas susceptible de faire baisser artificiellement le score ISUP, il est tout à fait licite en cas de score ISUP faible (1 ou 2) de le préciser.

Ces traitements induisent tout d’abord une nécrose de coagulation, puis des foyers de fibrose, mais l’architecture glandulaire du tissu résiduel reste intacte, et en cas de persistance de foyers tumoraux, il est théoriquement possible d’établir un score ISUP [98].

Il a été montré que l’administration prolongée d’inhibiteurs de la 5-alpha réductase ne modifie pas l’architecture glandulaire, permettant l’établissement d’un score ISUP [99]. Les traitements par suppression androgénique ou les hormonothérapies de nouvelle génération sont susceptibles d’induire une perte d’architecture glandulaire et une surévaluation du score ISUP, sans modifier l’immunomarquage p63/p504. De ce fait, il n’est pas recommandé, sauf exception, d’assigner un score ISUP après hormonothérapie [100].

Les biopsies sur les sites métastatiques sont effectuées dans deux types de circonstances : soit en cas de doute diagnostique (taux de PSA bas et/ou métastase viscérale), soit quand il est nécessaire d’obtenir du matériel tumoral supplémentaire pour analyse moléculaire dans le cadre de tests avant thérapie ciblée. Dans le premier cas, la tumeur est fréquemment indifférenciée, et une analyse immunohistochimique est souvent nécessaire pour confirmer l’origine prostatique et/ou rechercher une différenciation neuroendocrine [101].

Le recours aux biopsies liquides et la mise en évidence de cellules tumorales circulantes (CTC) restent actuellement du domaine de la recherche, et ne sont pas encore effectués en pratique clinique.

	Stadification

	Classifications

Classification TNM 2016 (Tableau 16.)

Classification pathologique (pTNM) (Tableau 17.)

D’Amico (Tableau 18.)

Le score Cancer of the Prostate Risk Assessment (CAPRA), développé par l’université de San Francisco, est utilisé pour prédire le risque de récidive après traitement, de développement de métastases et de mortalité spécifique. Ce score est basé sur l’âge, la valeur de PSA, le stade de la tumeur au toucher rectal, les grades primaires et secondaires de Gleason, et le pourcentage de biopsies positives. À chacun de ces paramètres est associée une valeur allant de 0 à 4, dont la somme, comprise entre 0 et 10, correspond au score total. Un score de CAPRA entre 0 et 2 correspond à un risque faible ; entre 3 et 5, à un risque intermédiaire ; supérieur ou égal à 6, à un risque élevé. Ses performances prédictives pourraient être supérieures à celles de la classification de D’Amico [102].

	Staging

Le TR est recommandé en association avec le dosage du PSA total pour le diagnostic du CaP. Il permet de détecter, dans certains cas, des tumeurs cliniquement significatives avec un taux de PSA non suspect ou des cancers agressifs exprimant peu le PSA. Les données du TR surtout pour les tumeurs localement avancées (≥cT3) sont associées à un risque évolutif majoré après traitement local. Un TR suspect est un facteur de risque indépendant de mortalité par cancer de la prostate. Le TR permet d’évaluer les possibilités d’exérèse dans les stades localement avancés si une prise en charge chirurgicale est envisagée [103].

Le PSA est corrélé au stade tumoral, à l’extension locorégionale et à distance. Cependant, il n’existe pas de corrélation directe entre le PSA seul et le stade pT. La combinaison de la valeur du PSA total, du résultat du TR et du score de ISUP biopsique améliore la prédiction du stade pT et de l’extension ganglionnaire [104]. Un taux de PSA total suspect est un facteur de risque indépendant de mortalité par cancer de la prostate [103].

Le nombre de biopsies positives est corrélé au risque de marges positives, d’extension extraprostatique et d’atteinte des VS [104]. Une distinction existe au sein du groupe de risque intermédiaire de D’Amico entre les tumeurs de score ISUP 2 avec moins de 50 % de biopsies positives (favorables) et les tumeurs de score ISUP 3 et/ou plus de 50 % de biopsies positives (défavorables) [105].

Chez les patients ayant une IRM positive suivie de biopsies ciblées, la prise en compte des données d’imagerie et du ciblage biopsique améliore la prédiction du risque d’extension extraprostatique. Un nomogramme intégrant les données de l’IRM (stade clinique IRM et diamètre maximum de la lésion), les données biologiques (taux de PSA) et les données histologiques des biopsies systématiques et ciblées permet de prédire le risque d’extension extracapsulaire et aux vésicules séminales [106].

L’IRM est l’examen de référence pour le bilan d’extension local du CaP. Le bilan d’extension se fait dans le même temps que la détection. Les résultats de la méta-analyse de de Rooij et al. montraient une sensibilité et une spécificité respectivement pour la détection des stades T3a, T3b et tout stade T3 de 0,57 (IC 95 % : 0,49–0,64) et 0,91 (IC 95 % : 0,88–0,93), 0,58 (IC 95 % : 0,47–0,68) et 0,96 (IC 95 % : 0,95–0,97), et 0,61 (IC 95 % : 0,54–0,67) et 0,88 (IC 95 % : 0,85–0,91 ) [107]. L’IRM ne détecte pas les extensions microscopiques et sa performance augmente avec la mesure radiaire de l’extension avec une sensibilité allant de 14 à 100 % pour les extensions de < 1 mm et > 3 mm [108]. L’imagerie multiparamétrique (séquences de perfusion et de diffusion) augmente la performance de l’examen (sensibilité : 89 % et spécificité : 92 %) et la reproductibilité inter-observateur [109, 110]. La performance de l’examen est meilleure à 3T avec une performance qui varie de 67 à 93 %. La variabilité inter-lecteur est forte (Kappa de 0,41 à 0,68) [109]. L’association de l’IRM aux données cliniques permet d’augmenter la prédiction d’une extension extraprostatique [111].

Le nombre de biopsies positives et le pourcentage d’envahissement tumoral des biopsies sont des facteurs prédictifs indépendants d’envahissement ganglionnaire [104]. Le score ISUP sur les biopsies est également un facteur prédictif puissant avec un Odds Ratio (OR) de 3 pour les scores ISUP 5 comparativement aux scores ISUP 4 (IC 95 % : 1,3–7,6).

Le taux de PSA total combiné au stade clinique et au score ISUP sur les biopsies permet de prédire le risque d’extension ganglionnaire en utilisant les tables de Partin, Briganti, Roach et Gandaglia [104,112, 113].

Le scanner est inutile, si une IRM prostatique avec acquisition ganglionnaire est disponible. Il reste indiqué en cas de contre-indication à l’IRM [114].

Les critères sémiologiques principaux sont les mêmes qu’en tomodensitométrie avec une sensibilité de 39 % et une spécificité de 82 % [114]. Ces critères principaux sont la taille (8 mm pour les ganglions obturateurs, 10 mm en lombo-aortique) et la forme (arrondie plutôt qu’ovalaire). Les envahissements microscopiques sont indétectables. Un nomogramme associant les données de l’IRM (stade clinique IRM et diamètre maximum de la lésion), les données biologiques (taux de PSA) et les données histologiques des biopsies systématiques et ciblées permet de prédire le risque d’extension ganglionnaire et pourrait éviter jusqu’à 60 % des curages ganglionnaires [113].

Tomographie par émission de positons (TEP-scan) La TEP au FDG (18F-Fluoro-Déoxy-Glucose) : n’a pas d’indication dans le bilan ganglionnaire en raison du faible métabolisme du glucose dans le cancer de la prostate.

La TEP-choline : la choline peut être marquée soit avec la 18F, soit avec la 11C : seule la 18F-choline est disponible en France. Son rôle reste limité dans la stadification primaire du fait de sa sensibilité très modérée. L’analyse des ganglions métastatiques pelviens montre que la sensibilité et la spécificité de la TEP-Choline varient de 42 à 56 % et de 94 à 99 %, respectivement [115]. Il existe un risque de faux négatifs pour des ganglions < 5 mm.

La TEP-Choline couplée à l’IRM : améliore les performances diagnostiques de l’IRM au niveau des ganglions pelviens, en détectant plus de ganglions pathologiques que l’IRM seule, comparée à l’histologie [116, 117, 118]. Il n’y a pas de résultat validé favorisant la TEP/IRM vs la TEP-CT plus mpIRM seule, aussi bien sur le diagnostic des lésions que sur le devenir et la survie des patients.

La TEP aux ligands duProstate Specific Membran Antigen (PSMA) marquée au Gallium 68 (68Ga-PSMA-11) ou au Fluor 18 (permettant d’obtenir une forme commercialisable : 18FDCFPyl-PSMA ; 18F-DFCBC-PSMA ; 18F-PSMA-1007). C’est la TEP-PSMA qui donne les résultats les plus performants pour le staging ganglionnaire préchirurgical par rapport à toutes les autres techniques d’imagerie.

Les études rétrospectives réalisées montrent une meilleure sensibilité que la choline pour la détection des métastases ganglionnaires et à distance, notamment chez les patients ayant un faible taux de PSA [119, 120]. Le taux de positivité ganglionnaire de la TEP-PSMA en préthérapeutique est de 40 % [121]. La sensibilité de détection des ganglions métastatiques par patient varie de 33 à 91 % et la spécificité de 67 à 100 % [122].

La TEP-PSMA détecte des métastases plus petites que la TEP-choline. Les probabilités de détection de 90 % et 50 % pour la choline correspondent à une taille de métastases de 7,4 mm et 3,3 mm (petit axe) respectivement, vs 4,9 mm et 2,3 mm (petit axe) pour le PSMA [123].

Dans une étude randomisée (proPSMA), la performance de la TEP-PSMA a été comparée à celle du couple TDM et scintigraphie osseuse dans le bilan d’extension des cancers à haut risque [124]. La TEP-PSMA avait une aire sous la courbe de 27 % supérieure au bilan d’imagerie conventionnelle (92 % vs 65 %), ce qui reflétait une sensibilité (85 % vs 38 %) et une spécificité (98 % vs 31 %) significativement supérieures. La TEP-PSMA détectait dans 20,3 % des cas une atteinte ganglionnaire pelvienne, alors qu’elle n’était détectée que dans 8,6 % des cas avec l’imagerie conventionnelle. L’impact oncologique de l’utilisation de la TEP-PSMA dans ce cadre reste non prouvé. L’équivalence de la TEP-choline dans cette indication n’est pas prouvée.

Le curage ganglionnaire du cancer de la prostate améliore la stadification ganglionnaire des patients à risques intermédiaire et élevé [19]. Il est considéré comme la méthode de stadification ganglionnaire de référence. Quand il est indiqué, il est recommandé de le réaliser au cours de la prostatectomie totale. Le curage ganglionnaire de stadification seul n’est indiqué que si le résultat modifie la prise en charge. L’examen extemporané n’est plus recommandé. La technique du ganglion sentinelle (prélèvement des premiers relais ganglionnaires drainant la prostate) est difficilement accessible, et reste en évaluation [125, 126, 127].

Le PSA total est corrélé au risque métastatique, notamment au-delà de 20 ng/ml [19].

Tomoscintigraphie osseuse aux phosphonates marqués au 99mTc

Les sensibilité et spécificité de la scintigraphie atteignent plus de 90–95 % depuis l’apparition des caméras hybrides, qui permettent de réaliser une tomoscintigraphie (SPECT ou Single Photon Emission Computed Tomography ) couplée à un scanner osseux. La sensibilité de la scintigraphie osseuse dépend principalement du taux de PSA. Elle détecte des métastases de façon significative à partir d’un seuil de PSA > 20 ng/ml. Elle est l’examen de référence pour le diagnostic des métastases osseuses. Elle est indiquée chez les patients à haut risque de D’Amico et à risque intermédiaire en cas de grade 4 majoritaire. Elle n’est pas indiquée chez les patients à faible risque [19]. Elle est recommandée chez les patients symptomatiques, quel que soit le taux de PSA.

L’IRM de diffusion corps entier permet une évaluation globale du squelette et des chaînes ganglionnaires de façon non irradiante et sans produit de contraste [128]. Ses performances sont supérieures à la scintigraphie couplée aux radiographies standard pour la recherche de métastases osseuses et identiques au scanner pour l’évaluation ganglionnaire [128, 129]. Une méta-analyse a montré que l’IRM de diffusion corps entier était supérieure à la TEP-scan pour la détection des lésions osseuses mais avec une moindre spécificité [130].

En cas de maladie localement avancée ou de métastases ganglionnaires ou osseuses, le scanner thoraco-abdomino-pelvien reste utile pour détecter des métastases viscérales [103].

La TEP-choline détecte précocement les lésions osseuses infra-radiologiques (intramédullaires) avec une meilleure spécificité, notamment pour des taux de PSA faibles < 10 ng/ml. Elle est plus sensible et surtout plus spécifique que la scintigraphie osseuse et l’IRM pour la détection précoce des lésions osseuses [131].

La TEP au fluorure de sodium (FNa) est un examen réalisé avec un traceur osseux exclusif de sensibilité et spécificité équivalentes à la scintigraphie osseuse couplée à la tomoscintigraphie. Cet examen, beaucoup plus onéreux, est moins spécifique que la TEP-choline et ne détecte pas les métastases extra-osseuses.

Les études rétrospectives évaluent les performances de la TEP-PSMA vs la scintigraphie osseuse [132, 133] ou vs le scanner low-dose de la TEP [134] ou encore vs la TEP-choline [135]. Ces études regroupent des patients en première évaluation et en rechute. Tous les résultats sont concordants, et montrent une amélioration de la détection des métastases à distance. Nombre de ces études n’avaient pas systématiquement de confirmation histologique. La captation du traceur en TEP-PSMA au niveau des métastases osseuses est plus intense que celle de la choline, avec un nombre de lésions observées en PSMA supérieur et un classement en stade oligométastatique parfois modifié [135].

Dans l’étude proPSMA, la TEP-PSMA a permis de détecter des ganglions extrapelviens chez 9 % des patients (contre 4,6 % avec le scanner) et des métastases osseuses dans 10 % des cas, chiffre globalement similaire à celui de la scintigraphie osseuse. Par contre, chez un même patient, elle met souvent en évidence plus de lésions osseuses que la scintigraphie [124].

Des modifications du plan thérapeutique initial ont été réalisées, avec le passage d’une attitude curative à une attitude palliative dans 7,9 % des cas avec le bilan conventionnel contre 13,5 % des cas avec la TEP-PSMA. L’impact clinique de ces changements thérapeutiques n’a pas été évalué. En particulier, il n’est pas mentionné si un traitement local a été récusé devant la présence de lésions à distance.

Synthèse sur le bilan d’extension (Tableau 19.)

	Moyens thérapeutiques

	Abstention surveillance (watchful waiting)

L’abstention surveillance ou watchful waiting (WW) consiste à proposer une surveillance à des patients avec un CaP et à ne proposer un traitement à visée palliative qu’à ceux devenant symptomatiques ou métastatiques. Elle s’adresse aux patients avec un CaP initialement localisé avec une espérance de vie limitée en raison de leurs pathologies associées. Elle est à différencier de la surveillance active (SA).

En cas de polypathologie, quel que soit le grade de la tumeur localisée, le risque de mourir d’une autre cause que le CaP est bien supérieur à la mortalité spécifique par CaP à 5 et 10 ans quel que soit l’âge [136]. Dans l’essai SPCG4, dans une population de patients de moins de 75 ans avec une espérance de vie de plus de 10 ans, prise en charge par observation ou prostatectomie totale, le bénéfice de la prostatectomie en survie spécifique a été observé chez les plus de 65 ans lors de la dernière actualisation avec un suivi médian de 23 ans [137]. Dans l’essai PIVOT (367 patients surveillés vs 364 opérés), le bénéfice en survie globale associé à la prostatectomie totale n’a été observé que dans la dernière actualisation pour des patients ayant un suivi médian de 18,6 ans [138]. Le bénéfice attendu en cas de traitement local pour un CaP localisé n’est envisagé qu’après 10 ans de survie, il est considéré comme non significatif chez les patients avec une espérance de vie limitée (Tableau 20.).

	SA

Contrairement à l’abstention surveillance, la SA est une option thérapeutique curative qui déplace l’éventuel moment du traitement tout en restant dans la fenêtre de curabilité de la maladie. La validité de cette approche a été confirmée par plusieurs séries prospectives, certaines ayant maintenant un long suivi. L’essai du groupe ProtecT est la seule étude ayant comparé directement chirurgie, radiothérapie et SA [139, 140]. De 1999 à 2009, 82 429 hommes ont eu un dosage de PSA dans le cadre d’un programme de dépistage. Un cancer de la prostate a été diagnostiqué chez 2 264 patients, et 1 643 ont accepté d’être randomisés entre chirurgie, radiothérapie (associée à une HT de 3–6 mois) et SA. Les caractéristiques de la population étaient les suivantes : âge moyen : 62 ans ; PSA médian : 4,6 ng/ml ; ISUP 1 : 77 % ; T1c : 76 %, sans différence entre les trois groupes. Il faut noter que plus de 20 % des patients avaient un ISUP 2 ou 3 et 2 % un ISUP ≥ 4. Il n’y avait pas de différence de mortalité spécifique ou mortalité globale à 10 ans mais une différence significative entre SA et chirurgie/radiothérapie pour le risque de progression clinique ou de métastases. Les modalités de SA étaient critiquables dans cet essai. En matière de qualité de vie globale, d’anxiété et de dépression, il n’y avait pas de différence entre les trois approches. L’actualisation en 2020 a rapporté un bénéfice en survie spécifique du traitement radical sur la surveillance (mortalité spécifique de 0,67–0,73 % vs 1,85 %), mais sans différence significative (p = 0,08) [141].

Les critères de sélection des patients éligibles à la SA varient d’une étude à l’autre (Tableau 21.). Ils sont basés sur l’examen clinique, le PSA total, le score ISUP et la charge tumorale sur les biopsies (nombre de biopsies positives, pourcentage d’envahissement par carotte). La densité du PSA est également utilisée, notamment dans l’étude PRIAS européenne. Le but de ces critères étant de sélectionner au mieux la population à bas risque sans restreindre de façon drastique le nombre de patients éligibles. Actuellement, aucune comparaison prospective des différents critères n’a été effectuée. Les recommandations européennes considèrent comme éligibles à une SA les cancers de la prostate à très bas risque définis par les critères du Johns Hopkins Hospital : PSA < 10, ISUP 1, 1 à 2 biopsies positives envahissant moins de 50 % des carottes [142]. Néanmoins, les autres critères de bas risque (moins restrictifs) sont pertinents car ayant démontré une sécurité oncologique dans de larges études.

Ces critères ont été évalués avant l’ère de l’IRM pré-biopsies. La réalisation d’une IRM et de biopsies ciblées doit être systématique et leurs résultats doivent être pris en compte avant inclusion en SA. L’IRM permet d’améliorer l’évaluation pathologique du cancer, notamment en cas d’utilisation de biopsies ciblées, et limite de façon significative le risque de mauvaise classification pronostique initiale. L’inclusion de l’IRM et des biopsies ciblées permet de mieux sélectionner les patients à faible risque, sans restreindre la population éligible [143, 144].

Les biomarqueurs (PCA3, kallicréines, PHI) et les scores génomiques comme outils de sélection n’ont pas encore leur place en pratique clinique courante malgré leur intérêt potentiel.

Certains protocoles de SA prônent la réalisation de biopsies immédiates de confirmation, avec un risque de reclassification dans 20 à 30 % des cas. À l’ère de l’IRM, les biopsies immédiates de confirmation ne doivent pas être systématiques, en cas d’évaluation initiale adéquate (IRM pré-biopsie suivie de biopsies systématisées et ciblées en cas d’IRM positive) et de concordance des différents critères quant au faible risque du cancer.

Les modalités de la SA sont également variables d’une série à l’autre. Elles incluent systématiquement un contrôle régulier du PSA (tous les 3 à 6 mois, avec calcul du temps de doublement), un TR tous les 6 à 12 mois. La place de l’IRM dans le suivi de ces patients est en cours d’évaluation, et pourrait éviter des biopsies inutiles [145, 146]. L’IRM doit être répétée régulièrement. Des critères de progression IRM ont été décrits, avec une échelle de Likert spécifique [147]. Une progression du score PIRADS ou de la taille tumorale (Likert 4) ou du stade (Likert 5) doit justifier des biopsies de contrôle. Une stabilité de la lésion ou IRM normale (Likert 1–3) pourrait retarder la réalisation des biopsies de contrôle en cas de stabilité des autres critères.

Les premières biopsies de contrôle sont programmées à 12 mois et doivent être précédées d’une IRM. Ces biopsies sont réalisées de manière systématisée et ciblée en cas d’IRM positive. Le rythme des biopsies ultérieures est à adapter au profil de risque de chaque patient. L’étude ASIST a souligné après 2 ans de suivi que la réalisation de biopsies de contrôle ciblées sur une lésion IRM réduisait de manière significative le risque de progression secondaire et donc d’échec de la SA [148]. Les biopsies de saturation ne sont pas indiquées [149].

L’aggravation d’un des critères de surveillance doit faire envisager un traitement actif (Tableau 21.). Le critère consensuel de progression est l’apparition d’un grade 4 selon Gleason. Les progressions isolées du PSA ou du volume d’un cancer de grade ISUP 1 ne sont pas synonymes d’arrêt de la surveillance [150].

Les taux de traitements secondaires diffèrent en fonction des critères retenus pour définir la progression. Ainsi, l’équipe du Johns Hopkins University a montré que le taux de progression était de 9 pour 100 patients et par année de suivi en prenant en compte tous les paramètres biopsiques et le taux de doublement du PSA comme critères de progression, avec seulement 4 pour 100 patients et par année de suivi en ne considérant que l’apparition de grade 4 [151]. Le risque de cancer ou de métastases a été évalué à moins de 1 % avec un suivi médian de 5 ans [152].

Les résultats oncologiques (taux de traitement différé, survies) des principales séries internationales sont rapportés dans le Tableau 22.. Le plus long suivi médian est de 6,4 ans (série de Toronto) avec moins de 3 % de progression vers une maladie métastatique. La probabilité pour un patient de rester en surveillance à 5 ans varie entre 59 et 67 % [153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162]. La durée médiane avant traitement différé est de 1,2 à 3 ans. Le taux de progression sur les biopsies de suivi est de 25–35 % environ, ce qui est comparable aux critères pathologiques défavorables rapportés sur les pièces de prostatectomie des patients finalement opérés [153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162]. Des séries comparatives avec appariement ont suggéré l’absence de différence significative entre pièces de prostatectomie totale réalisée au diagnostic ou après une période de surveillance [163, 164, 165]. L’impact d’une chimioprévention secondaire n’est pas prouvé [166, 167]. Un essai prospectif randomisé a montré un bénéfice à la prise quotidienne de dutastéride sur le taux de reclassification biopsique à 3 ans (HR = 0,62 ; IC 95 % : 0,43–0,89) [168]. Cependant, aucune différence en termes de survie n’a été rapportée et le suivi était court.

Les recommandations de SA sont rapportées dans le Tableau 23.. Le protocole de SA proposé par le CCAFU est résumé dans la Figure 2..

	Prostatectomie totale (PT) (Tableau 24.)

La PT est un des traitements de référence du CaP localisé, qui offre le plus de garantie carcinologique à long terme. L’objectif de la PT est l’ablation de la totalité de la prostate et des vésicules séminales en permettant de respecter les structures responsables de la continence et de l’érection [169]. Il n’y a pas d’âge seuil pour indiquer la PT, mais le bénéfice en survie globale n’est présent qu’en cas d’espérance de vie > 10 ans [170]. L’âge est un facteur insuffisant pour la décision thérapeutique et l’évaluation globale des comorbidités par des scores adaptés et validés est indispensable [170, 171].

La PT est le seul traitement ayant montré une amélioration en survie globale et survie spécifique dans le traitement du CaP localisé en comparaison avec un traitement conservateur dans un essai randomisé [172]. Après un suivi de plus de 20 ans, la PT permettait de réduire toutes les causes de mortalité (réduction de la mortalité spécifique de 44 %), l’avantage le plus marqué était noté dans le groupe < 65 ans et pour les risques intermédiaires de D’Amico. L’actualisation de l’étude PIVOT avec un suivi médian de plus de 18 ans retrouve également un bénéfice en faveur de la chirurgie vs une simple surveillance en termes de survie globale. Ce bénéfice est surtout plus marqué dans les sous-groupes des hommes jeunes (< 65 ans), en bonne santé (score de Charlson = 0) et dans le sous-groupe à risque intermédiaire [138].

Ses indications sont celles du traitement curatif d’un CaP localisé ou localement avancé. La PT est envisageable pour les tumeurs de risque faible, elle est indiquée pour les tumeurs de risque intermédiaire et peut être proposée pour les tumeurs à haut risque avec la possibilité d’un traitement multimodal associé [173].

La PT peut être réalisée par voie ouverte, rétropubienne (PTR) ou plus anciennement périnéale. Les approches miniinvasives se sont développées : laparoscopie ou laparoscopie robot-assistée (LRA). Malgré une augmentation importante de la PTLRA vs PTR en Europe et en Amérique du Nord, les différentes analyses ne mettent pas en évidence de différence nette en matière de contrôle carcinologique et de récupération de la continence ou de la fonction érectile. Elles ne montrent qu’un avantage en transfusion sanguine et en durée d’hospitalisation en cas de chirurgie mini-invasive [174, 175]. Parmi tous les facteurs, la courbe d’apprentissage et le volume opératoire sont les déterminants majeurs de l’amélioration des résultats oncologiques et fonctionnels [176].

Elle peut être effectuée chez la plupart des patients présentant un désir de conservation de leur fonction érectile en cas de CaP localisé [177]. La préservation n’est pas recommandée dans les cas de risque élevé de franchissement capsulaire (cT3 ou cT2, toutes les biopsies envahies du même côté, ISUP > 2). L’IRM multiparamétrique et les nomogrammes préopératoires permettent d’évaluer le risque de franchissement capsulaire et d’adapter le geste chirurgical [178, 179]. Une échelle (stade 1 à 4) du risque carcinologique de la préservation en fonction des données préopératoires et de l’imagerie permet de mieux définir la technique chirurgicale à utiliser [180]. La préservation vasculo-nerveuse est un facteur indépendant de récupération des érections.

Les complications de la PT sont peu fréquentes et ont diminué avec l’évolution des techniques. L’utilisation de différentes techniques a entraîné une variation du type et de l’incidence globale des complications [181]. Les complications postopératoires les plus fréquentes sont la dysfonction érectile, l’incontinence à long terme et l’anéjaculation [182, 183]. Les revues systématiques rapportent des taux moyens de continence à 12 mois de 89 à 100 % pour les patients traités par PTLRA et de 80 à 97 % pour les patients traités par PTR. Récemment, une série prospective non randomisée rapportait à 1 an un taux d’incontinence de 20 % vs 21 %, et un taux de dysfonction érectile de 75 et 70 % après PTR vs PTLRA respectivement. Une étude de phase III randomisée monocentrique comparant la PTLRA et la PTR montre également des résultats fonctionnels similaires avec les deux techniques à 24 mois [184, 185]. Les autres complications sont dominées par le saignement périopératoire, le risque de transfusion, les fuites anastomotiques, l’hématome pelvien et les lymphocèles. Les complications peropératoires sont rares et représentées par des plaies rectales, urétérales ou vasculaires. Les complications médicales sont le plus souvent infectieuses et thromboemboliques [186].

Le curage ganglionnaire du CaP comprend l’exérèse des ganglions ilio-obturateurs, iliaques internes et iliaques externes bilatéraux jusqu’à la bifurcation iliaque [187]. Un tel curage lymphonodal améliore la qualité de l’évaluation ganglionnaire pour les patients de risques intermédiaire et élevé [188]. Le curage ganglionnaire est le meilleur moyen de stadification quand il est réalisé de façon étendue. Aucun examen d’imagerie n’offre cette qualité.

Concernant son indication, un calcul du risque d’envahissement ganglionnaire peut être réalisé en se basant sur des calculateurs (Briganti, Gandaglia, MSKCC ou formule de Roach). Un risque estimé d’envahissement de plus de 5 % est l’indication d’un curage extensif [112,189]. L’examen extemporané n’est pas recommandé. La technique du ganglion sentinelle reste expérimentale et n’est pas recommandée. Le rôle thérapeutique du curage ganglionnaire est à valider dans des études prospectives, mais il apporte une information sur le statut ganglionnaire, et donc le pronostic [190, 191]. Le taux de complications est augmenté en cas de curage extensif (de l’ordre de 20 %) avec une proportion plus importante de lymphocèle en cas d’approche extrapéritonéale [192].

Les résultats des études actuellement disponibles ne retrouvent pas d’influence de la voie d’abord sur les résultats oncologiques [193, 194]. L’actualisation récente des études PIVOT et SPCGS-4 montre un bénéfice en survies globale, spécifique et sans métastase en faveur de la chirurgie vs la surveillance simple. Dans l’étude SPCGS-4, les survies globale, spécifique et sans métastase étaient respectivement de 28,1, 80,4 et 73,4 % dans le groupe chirurgie et 16,2, 68,7 et 56,7 % dans le groupe surveillance [137]. Dans l’étude PIVOT, on observait une diminution du risque de décès global de 12 % après chirurgie [138].

	Radiothérapie (RT) (Tableau 26.)

On distingue la curiethérapie exclusive des associations radiothérapie externe-curiethérapie.

Deux techniques sont actuellement réalisées.

La curiethérapie interstitielle de prostate consiste en l’implantation permanente de grains le plus souvent en France d’Iode 125 (Curiethérapie LDR).

La curiethérapie interstitielle à haut débit de dose par Iridium 192 en monothérapie (Curiethérapie HDR) consiste en l’implantation d’aiguilles dans la prostate, ultérieurement branchées sur un projecteur de source.

La curiethérapie est une option thérapeutique pour les tumeurs de la prostate à faible risque de D’Amico : le contrôle biochimique à 10 ans avoisine alors 90 % [195]. De nombreuses données permettent de proposer la curie-thérapie seule dans les cancers de pronostic intermédiaire favorable (ISUP 2) [196, 197, 198]. Les résultats carcinologiques sont alors équivalents à ceux obtenus avec les tumeurs de bon pronostic [195]. Ainsi, dans une étude prospective de phase II, le taux de contrôle biochimique à 5 ans est de 97,3 % [199]. Les contre-indications relatives à la technique sont : un volume prostatique > 50–60 ml, l’existence d’un lobe médian, un antécédent de résection endoscopique de prostate, des troubles mictionnels préexistants. Le jeune âge ne doit pas être une contre-indication à la curiethérapie, les résultats chez les patients de moins de 60 ans étant équivalents à ceux des patients plus âgés. La suppression androgénique néo-adjuvante n’est pas recommandée.

La curiethérapie interstitielle à bas débit expose à des complications urinaires immédiates et retardées. Par contre, elle semble être une des meilleures techniques de radiothérapie pour préserver la fonction érectile [200].

La curiethérapie HDR en monothérapie ne peut être proposée en routine compte tenu du faible nombre de patients inclus ainsi que du recul limité de ces études [201].

Une des méthodes qui apparaît particulièrement efficace pour accroître la dose prostatique est de réaliser un complément de dose (« boost ») par curiethérapie, soit par implants permanents d’Iode 125, soit par curiethérapie à haut débit de dose. Ceci paraît intéressant pour les patients de risque intermédiaire défavorable ou à haut risque [202, 203]. Trois essais randomisés ont comparé RTE avec ou sans boost par curiethérapie [204]. Mais deux de ces essais avaient un bras contrôle sous-dosé. Un seul essai randomisé (ASCENDE-RT) montre que le boost par curiethérapie LDR améliore le contrôle biochimique (86 vs 75 %, p < 0,001), sans bénéfice en survie sans métastase, par rapport à une irradiation externe [205], au prix d’une toxicité urinaire accrue [206]. Dans cette indication, la curiethérapie HDR semble montrer des résultats similaires à ceux de la curiethérapie LDR [207].

La RT doit utiliser une technique conformationnelle tridimensionnelle si possible en modulation d’intensité (RCMI) ou Intensity Modulated Radiation Therapy (IMRT). La RT guidée par l’image est nécessaire en cas d’augmentation de dose au-dessus de 74 Gy. La RCMI permet de réduire la toxicité tardive par rapport à la RT conventionnelle à dose équivalente et d’augmenter la dose délivrée à la tumeur sans augmenter significativement la toxicité. Les modalités de la RT sont fixées par le guide des procédures RECORAD ainsi que par le référentiel de délinéation Siriade, sur le site de la SFRO (www.sfro.org/). L’assurance-qualité joue un rôle majeur et doit impliquer l’investissement de tous les professionnels.

L’augmentation de dose (74 à 80 Gy) réalisée par photons, protons ou curiethérapie a été comparée à une dose conventionnelle (65–70 Gy) délivrée selon un fractionnement conventionnel (1,8–2 Gy/fraction) dans le cadre d’une irradiation exclusive. Une amélioration significative du contrôle biochimique, de la survie sans récidive clinique et de la survie spécifique est rapportée, mais sans amélioration de la survie globale. L’intérêt de l’augmentation de la dose n’est pas démontré en cas d’association à une HT courte ou longue, certains arguments indirects plaidant cependant pour associer à la fois HT et RT à hautes doses [208, 209].

L’hypo-fractionnement consiste à délivrer des doses par fraction plus élevées que 2 Gy, et permet de diminuer le nombre de séances. On distingue l’hypo-fractionnement modéré (entre 2,5 et 6 Gy/fraction) et l’hypo-fractionnement extrême (dose/fraction ≥ 6 Gy).

L’hypo-fractionnement modéré a fait l’objet de plusieurs essais randomisés de phase III recherchant une supériorité de cette approche : ces essais étaient négatifs [210, 211]. Des essais d’équivalence [212, 213, 214, 215] ont été publiés et démontrent que les traitements hypo-fractionnés, avec des doses par fraction de l’ordre de 2,5 à 3,5 Gy, permettent un contrôle biochimique équivalent sans augmentation majeure de la toxicité [216, 217]. Il faut signaler une toxicité rectale et urinaire plus fréquente, en particulier dans l’essai du RTOG 0415 où la RT en modulation d’intensité n’était pas obligatoire [215]. L’hypo-fractionnement est une option thérapeutique avec un risque de toxicité légèrement accrue et nécessitant donc une technique rigoureuse associant la modulation d’intensité avec un contrôle quotidien du positionnement de la prostate (RT guidée par l’image). Le GETUG a publié des recommandations sur les contraintes de doses aux organes à risque, avec le schéma 60 Gy en 20 fractions, qui est celui le plus largement admis [218]. Cet hypo-fractionnement n’a été validé que pour les cancers de risque faible ou intermédiaire, sans irradiation ganglionnaire.

L’hypo-fractionnement extrême (RT stéréotaxique) a fait l’objet de peu d’essais comparatifs. La tolérance à long terme, en particulier urinaire, paraît satisfaisante. Ces études ont porté essentiellement sur des patients des groupes favorables et intermédiaires. Un seul essai randomisé est publié : il comparait une dose de 78 Gy en 39 fractions à une irradiation stéréotaxique (42,7 Gy en 7 fractions, 3 séances par semaine), sans suppression androgénique associée [219]. Entre 2005 et 2015, 1 054 patients ont été inclus, la plupart d’entre eux du groupe intermédiaire (89 %). Avec un suivi médian de 5 ans, il n’y a pas de différence entre les deux groupes sur tous les critères de jugement (contrôle biochimique et/ou clinique : 84 % dans les deux groupes). Initialement conçu comme un essai de supériorité, il a été ensuite transformé en essai d’équivalence, avec une borne préspécifiée de 4 %. Les auteurs ont conclu à l’équivalence des deux schémas d’irradiation.

Le volume initial comprend la prostate. Il est habituel d’y inclure également les vésicules séminales (en tout cas le premier centimètre) pour les groupes intermédiaires et à haut risque. L’irradiation des aires ganglionnaires a montré des résultats discordants avec un bénéfice non démontré dans les deux essais de phase III évaluant spécifiquement leur intérêt (GETUG P01 ; RTOG 94–13). Les essais randomisés démontrant l’intérêt de l’irradiation dans les tumeurs à haut risque ou localement avancées ont tous inclus une irradiation ganglionnaire.

Une évaluation rigoureuse de la toxicité a été réalisée dans les essais randomisés récents d’hypo-fractionnement qui incluaient un grand nombre de patients (> 500 patients/bras). Pour résumer, on note une toxicité tardive urinaire de grade 2 dans 9–20 % des cas et de grade 3 dans 1–3 % des cas. En ce qui concerne la sphère digestive, une toxicité tardive de grade 2 est rapportée dans 7–12 % des cas et de grade 3 dans 1–3 % des cas. L’évaluation des toxicités de grade 2 (schématiquement, entraînant des désordres mineurs mais nécessitant une prise médicamenteuse) reste difficile, ce qui explique les larges fourchettes observées. Un paramètre important est la fonction avant l’irradiation. Ceci est particulièrement vrai pour la toxicité urinaire : les patients ayant des symptômes du bas appareil avant irradiation sont plus à risque d’avoir une toxicité urinaire après irradiation [211, 212, 219, 220,219, 220].

Un antécédent d’irradiation pelvienne, une maladie inflammatoire rectale active et la sclérodermie constituent des contre-indications à la RTE. L’existence de symptômes obstructifs urinaires sévères augmente le risque de rétention vésicale pendant la RT et de complications ultérieures. Un traitement chirurgical de l’adénome de la prostate avant de débuter la RT est possible (accord d’experts). Après ce traitement chirurgical, la RT doit être différée de 6 à 8 semaines pour réduire le risque de complication urinaire et notamment de sténose urétrale. La présence de prothèse de hanche (en particulier bilatérale) ne constitue pas une contre-indication à la RT mais nécessite une technique et une dosimétrie adaptée.

La dose habituelle est de 66 Gy. Le volume irradié inclut habituellement la loge de PT. L’irradiation des relais ganglionnaires peut être discutée selon les caractéristiques tumorales initiales et l’étendue du curage ganglionnaire réalisé. Les complications les plus fréquentes sont urinaires et digestives, mais leur incidence reste limitée si la dose totale prescrite est de 66 Gy et si l’irradiation n’est débutée que lorsque la continence est stabilisée (après 3 mois). Cinq à 10 % de complications de grade 3 sont rapportées. L’extension du volume d’irradiation majore probablement le risque d’effets secondaires tardifs notamment digestifs. La RCMI améliore les résultats dosimétriques et cliniques digestifs et urinaires.

La RTE a une place de choix en situation palliative, en particulier en présence de métastases osseuses symptomatiques. Il n’a pas été retrouvé de différence en termes d’efficacité antalgique entre une RT mono-fractionnée (8 Gy en 1 fraction) et une RT multi-fractionnée (30 Gy en 10 fractions), mais significativement plus de retraitement dans le bras mono-fractionné. L’irradiation mono-fractionnée doit être privilégiée en l’absence de fracture visible ou de compression neurologique.

L’évaluation des Patient Reported Outcomes (PRO) permet une analyse des effets indésirables en fonction des stades de la maladie et des traitements par les patients [200, 221]. À 6 mois, l’effet de la RT (associé à une déprivation androgénique) sur la fonction sexuelle, en particulier la fonction érectile, n’était que légèrement inférieur à celui de la prostatectomie ; les troubles intestinaux et urinaires étaient majorés dans le groupe RT, avec une bonne récupération dans les mois suivants. La plupart des troubles urinaires, intestinaux, sexuels étaient atténués à 5 ans. La prostatectomie était associée à un risque d’incontinence urinaire par rapport aux autres options pour les hommes présentant un CaP de risque favorable et défavorable.

	HIFU

Compte tenu du principe technique même des HIFU qui ne permet pas de traiter les formes extraprostatiques ou à risque important de l’être et en l’absence de consensus, le traitement des cancers de la prostate à haut risque ou à risque intermédiaire défavorable est déconseillé (grade faible). Les trois grandes séries publiées de traitement total mettent en évidence un taux d’échec plus élevé selon le risque [222, 223, 224].

Par ailleurs, les lésions de l’apex ne sont pas des cas à retenir en raison de la nécessité de conserver une marge de sécurité pour éviter l’incontinence [225]. Le volume prostatique peut être diminué par une réduction chirurgicale préalable.

Le HIFU est une thérapeutique non chirurgicale développée depuis 20 ans pour des patients sélectionnés présentant un CaP localisé. Deux mécanismes prédominent à la lésion tissulaire, l’effet thermique et la cavitation. Il est réalisé sous contrôle échographique endorectal et incorpore actuellement l’IRM préopératoire.

Les principales séries sont rapportées dans le Tableau 27..

Une étude cas-témoins en 2015 a comparé HIFU et curiethérapie, la survie sans récidive biologique était meilleure dans le bras curiethérapie, sans différence pour les survies sans récidive métastatique, spécifique et globale, mais le recul reste modeste (83 mois) et les effectifs restreints (70 patients dans chaque groupe) [228]. Une revue de la littérature en 2015 portant sur 4 000 patients retrouve une survie sans récidive biologique à 1 an moins bonne avec le HIFU par rapport à la RT, cette différence disparaissant à 5 ans. Cette revue de la littérature est particulièrement biaisée [229].

Le risque de fistule prostato-rectale est de 0 à 3 % [222, 223, 224,226, 227]. Le taux de complications augmente avec le nombre de séances. Le taux d’incontinence urinaire varie selon les séries de 1 à 25 %, selon la gravité et l’outil de mesure. L’obstruction du bas appareil varie de 10 à 30 %. Environ 20 à 50 % des patients ayant des rapports sexuels sans aide médicamenteuse avant traitement gardent cette fonction indemne (Tableau 28.).

	Cryothérapie

La cryothérapie est une technique en cours d’évaluation, envisagée comme un traitement alternatif aux traitements de référence du CaP localisé. Les patients potentiellement candidats ont des prostates de volume inférieur à 40 ml, un stade tumoral localisé, un PSA inférieur à 20 ng/ml et un score ISUP ≤ 2 [231]. La cryothérapie est principalement proposée dans le rattrapage de la RT.

Le mode d’action repose sur la congélation (−40°) du tissu conduisant à une dénaturation protéique, une rupture des membranes cellulaires par les cristaux de glace, et des microthromboses vasculaires avec apoptose. Les aiguilles de cryothérapie sont introduites par voie périnéale sous contrôle échographique transrectal.

Cohen et al. en 2008 ont rapporté sur une étude rétrospective de 370 patients, composée respectivement de 14,9, 37.7 et 47,4 % de risque faible, intermédiaire et élevé, une survie sans récidive biologique à 10 ans selon les critères de Phoenix, de 80,6, 74,2 et 45,5 % selon le groupe à risque [232].

Elshafei et al. en 2015 ont montré à partir d’une étude rétrospective de la Cryo On-Line Database de 2 242 patients hormono-naïfs, composée de 21,1, 36,7 et 42,2 % de risque faible, intermédiaire et élevé, une survie sans récidive biologique (Phoenix) à 5 ans respectivement de 82,6, 71,1 et 57,8 % [233]. Levy et al. en 2009 ont rapporté sur une étude rétrospective à partir de la Cryo On-Line Database les résultats de 2 427 patients. Le taux d’échec (Phoenix) était respectivement de 29,6, 38 et 74.8 % selon le risque [234].

Dans la revue de la littérature de Ramsay, à propos de presque 4 000 cryothérapies, les résultats sur la survie sans récidive clinique à 1 an sont moins bons comparés à la RT ou la chirurgie [229].

Le développement de cette technique est essentiellement nord-américain, les principales études émanent d’un registre unique et même si le nombre de patients traités atteint plusieurs milliers, le recul et le type d’études obligent à ne pas proposer ce traitement comme une alternative mais uniquement lorsque les options recommandées ne sont pas possibles. Dans une récente revue de la Cochrane, le niveau de preuve reste trop faible tant au niveau des résultats carcinologiques et fonctionnels pour modifier les recommandations actuelles [235].

Le taux de complications a diminué significativement avec les améliorations techniques. L’incontinence urinaire varie selon les séries de 1 à 8 %, selon la gravité et l’outil de mesure. L’obstruction varie de 4 à 10 %. Le risque d’impuissance sexuelle de 30 à 100 %. Le risque de fistule prostato-rectale est de 0 à 1 % [236, 237].

	Laser

Il existe deux techniques de laser : le Laser Vascular-Targeted Photodynamic Therapy (VTP) qui utilise un photo-sensibilisant (longueur d’onde de 753 nm) et le Laser Focal Laser Ablation (FLA) qui est un Laser interstitiel sans photo-sensibilisant (longueur d’onde entre 900 et 1 000 nm).

La revue de la littérature de Kleinclauss F et al. identifie environ 400 malades traités soit en phase II-III, et montre environ 50–70 % de biopsies de contrôle négatives et une utilisation essentiellement dans le traitement focal [238].

Les complications décrites sont essentiellement un syndrome obstructif d’environ 30 % généralement temporaire, un taux de rétention aiguë d’urine de 10 %, des troubles de l’érection de 16 % et l’absence de fistule prostato-rectale. Un avis défavorable a été rendu par la CNEDIMTS en septembre 2019 : CNEDIMTS5973_TOOKAD_03_septembre_2019_(5973)_avis.pdf

Très peu de données sont disponibles. Une synthèse selon la méthode DELPHI confirme sa faisabilité, une faible toxicité et une utilisation préférentielle dans le traitement focal [239]. Il ne doit être réalisé que dans le cadre de la recherche clinique.

	Électroporation

L’électroporation consiste en un passage de courant électrique dans la prostate entraînant la mort cellulaire sans chaleur par ouverture des pores membranaires, par voie d’abord transpérinéale sous contrôle échographique endorectal [240].

Quelques séries publiées avec des effectifs très restreints retrouvent un taux de récidive de 0 à 33 %, environ 0–10 % d’incontinence et 0–20 % d’impuissance érectile. La technique est utilisée en traitement total ou préférentiellement en focal [241].

	Radiofréquence et micro-ondes

La radiofréquence utilise des champs électromagnétiques qui se situent dans la bande de fréquences du spectre électromagnétique de 300 kHz à 300 MHz (fréquence inférieure aux micro-ondes), technique déjà utilisée dans le passé dans l’adénome de la prostate ou dans le traitement ablatif des cancers du rein. Les micro-ondes agissent aussi par ondes radio produisant un échauffement ablatif des tissus.

Il n’y a pas suffisamment de données pour citer des résultats.

	Traitement focal (Tableau 29.)

La thérapie focale reste un concept récent dans le traitement du CaP. Les données ne sont pas encore matures sur des critères de jugement solides, pour établir des recommandations en dehors de protocoles ou d’études cliniques.

Ce concept s’appuie sur :

Les critères d’éligibilité varient d’une équipe à une autre et les critères d’évaluation ne sont pas clairement identifiés. Dans les différents essais en cours, l’espérance de vie doit être supérieure à 10 ans (sans âge minimum), le PSA généralement retenu est inférieur à 15, ISUP 1 ou 2 et le TNM T1–T2, N0, M0 [245]. Une réunion de consensus souligne la place primordiale de l’IRM pour la sélection des patients [246].

Le nombre, la taille, la situation des lésions sont variables. La lésion index doit être traitée. La technique choisie dépend de l’expérience du centre, et de la localisation de la lésion index. Certaines localisations à l’apex, par exemple, semblent contre-indiquer telle ou telle technique (HIFU notamment). Il y a la possibilité de retraiter les patients ayant déjà eu un traitement focal [247, 248]. L’hémi-ablation est une option intéressante [249].

Les moyens physiques utilisés sont essentiellement les HIFU, la cryothérapie et le laser VTP (une étude randomisée). Les autres techniques sont plus anecdotiques vis-à-vis des résultats publiés.

Il n’y a pas de recul suffisant ni de critères d’évaluation suffisamment robustes. Trois techniques méritent d’être détaillées :

HIFU :

La principale publication est celle de Ward et al. avec 1 160 patients (75 % de faible risque) [253]. Parmi les patients (14 %) ayant des biopsies de suivi, 26 % avaient une récidive. 98,4 % étaient sans protection, 58,1 % ont gardé leurs érections, 1 fistule. L’analyse de la littérature montre une grande hétérogénéité des séries essentiellement rétrospectives.

Laser VTP :

Une étude randomisée portant sur 413 patients a comparé le laser VTP à la SA [254]. Avec un suivi de 24 mois, les sujets inclus étaient à faible risque et risque intermédiaire faible. Le taux de biopsies négatives à 24 mois était de 49 % vs 14 % (SA) et une progression a été observée dans 28 % vs 58 %, en faveur du traitement focal. Un traitement radical a été nécessaire dans 6 % vs 29 %.

Électroporation, radiofréquence, laser ablatif, curiethérapie :

Les résultats rapportés portent sur des petites séries et il est difficile de conclure.

La chirurgie post-traitement focal est faisable avec une morbidité comparable aux patients opérés de novo, mais sur cette série on peut noter 52 % de pT3a ou b [255].

Le suivi repose sur les biopsies dans la majorité des cas à 6 et 12 mois, le PSA (interprétation difficile) et l’IRM [245]. Celle-ci pourrait être proposée très précocement (quelques jours) selon certains et les modifications observées dépendent du type de traitement focal utilisé avant [256].

L’absence de résultats carcinologiques à long terme et de consensus sur les modalités de sélection, de traitement et de surveillance des patients ne permet pas de classer le traitement focal comme un traitement de référence validé. Les patients doivent être informés de ces notions et que le traitement focal n’est pas sans morbidité.

La thérapie focale doit être considérée comme une technique en cours d’évaluation.

	Suppression androgénique (SAd)

La SAd a pour objectif la diminution des effets des androgènes par trois mécanismes : la suppression de leur sécrétion, la suppression de leur synthèse qui toutes deux entraînent une castration (baisse des androgènes circulants) et l’inhibition du récepteur des androgènes (qui augmente les androgènes circulants). La profondeur de la SAd est appréciée par la mesure de la testostéronémie qui reflète de façon imparfaite l’imprégnation tissulaire en androgènes, en particulier prostatique. Le seuil de détection de la testostérone lorsque la SAd était réalisée par orchidectomie était de 50 ng/ml (alors que les techniques actuelles ont permis d’établir que cette valeur médiane est de 15 ng/dl [268]. Un seuil optimal a été fixé, sur avis d’experts, à 20 ng/ml [269]. La SAd est utilisée dans deux situations distinctes : premièrement, en situation curative en combinaison avec la RT pour les CaP à haut risque et localement avancés et, deuxièmement, en situation palliative pour les CaP avec extension ganglionnaire ou métastatique.

Les moyens disponibles pour obtenir cette suppression androgénique sont résumés dans le Tableau 30..

Quelle que soit l’indication de la SAd, pour conduire celleci, la qualité de vie du patient est un critère essentiel, notamment en situation palliative. Les soins de support ont pour objectif d’améliorer ou de maintenir la qualité de vie des patients. Ils se positionnent pour prévenir les effets secondaires de la SAd. Les soins de support au sens large sont bénéfiques pour la qualité de vie du patient et de ses aidants [276, 277, 278].

La SAd s’accompagne d’effets secondaires rappelés dans le Tableau 31. qui en précise les modalités de prise en charge diagnostiques et thérapeutiques. La caractéristique principale de ces effets secondaires est leur précocité (dans les 3 à 6 mois) et la gravité particulière de la sarcopénie qui est maximale dans les 6 premiers mois de traitement. Ces deux caractéristiques imposent d’effectuer une évaluation spécifique de chaque patient, et de mettre en place les soins en fonction du résultat de cette évaluation (Tableau 31.). Le suivi doit avoir pour objectif le contrôle carcinologique du CaP, mais aussi la préservation de la qualité de vie du patient (grade fort). Les modalités de suivi pour adapter les soins de support sont présentées dans le Tableau 32..

Les HTNG ont entraîné une modification importante des pratiques en montrant un bénéfice significatif en survie globale, une amélioration des symptômes et de la qualité de vie avec habituellement une bonne tolérance clinique et biologique. Dans tous les cas, le maintien de la SAd est nécessaire. Le bilan biologique avant prescription d’une HTNG doit comprendre un dosage du PSA, de la testostéronémie, une NFS, un contrôle de la fonction rénale (créatinine, FDG), un ionogramme sanguin, un bilan hépatique avec un dosage des phosphatases alcalines, des LDH et de l’albuminémie.

L’acétate d’abiratérone (AA) agit comme un inhibiteur sélectif de la synthèse des androgènes en bloquant CYP 17 de façon irréversible. Il est prescrit à la dose de 1 000 mg par jour en une prise à distance du repas en combinaison avec de la prednisone (5 à 10 mg par jour en fonction des indications). Les effets secondaires principaux sont sur le plan clinique une HTA et la survenue d’OMI. Il nécessite une surveillance initialement tous les 15 jours du bilan hépatique du fait du risque de cytolyse (1 %) survenant dans les 2 premiers mois et de l’ionogramme sanguin du fait de la possibilité d’hypokaliémie.

L’enzalutamide est le premier agent d’une nouvelle classe d’inhibiteurs du récepteur aux androgènes (RA) de mécanisme d’action original. Une fois fixé au RA, il empêche sa translocation et sa fixation à l’ADN. Il diminue également le recrutement des co-activateurs de la transcription. Son affinité pour le RA est supérieure aux anti-androgènes de première génération. Il est prescrit à la dose de 160 mg par jour en une seule prise indépendamment du repas. Son principal effet secondaire est l’asthénie. Il existe un risque de crise convulsive < 1 %.

C’est un anti-androgène de structure proche de celle de l’enzalutamide. Il est prescrit à la dose de 240 mg par jour. Il est responsable de rash cutané dans 23 % des cas.

Il est prescrit à la dose de 200 mg x 2 par jour. Ne passant pas la barrière hémato-méningée, il ne présente pas de risque de convulsion.

	Chimiothérapie (Tableau 33.)

	Médicaments ciblant l’os

Les complications des métastases osseuses, lorsqu’elles ne font pas l’objet d’une prévention spécifique, surviennent chez un patient sur deux dans les 24 mois suivant le diagnostic de CPRCm. Ces complications sont responsables d’une altération très significative de la qualité de vie.

Les bisphosphonates inhibent la résorption osseuse liée à l’activité ostéoclastique et ont un effet clinique sur les complications squelettiques et les douleurs. La tolérance est habituellement bonne, en dehors du risque d’ostéonécrose de la mâchoire qui est rare.

L’acide zolédronique (4 mg en injection IV lente toutes les 4 semaines) a démontré son efficacité dans la prévention des complications des métastases osseuses du CPRCm [288]. L’acide zolédronique (injection IV lente toutes les 3 à 4 semaines) a démontré son efficacité uniquement dans le CPRCm et non en phase de sensibilité à la castration [289]. Il existe une toxicité rénale liée au terrain (diabète), à la déshydratation, à la durée de perfusion. La dose doit être adaptée à l’âge et à la clairance de la créatinine (à surveiller).

Le denosumab (anticorps anti-RANKL) a montré une efficacité supérieure au zolédronate en termes de prévention des événements osseux dans les CPRCm [290]. Il est injecté par voie sous-cutanée et n’a pas de toxicité rénale. Le risque d’ostéonécrose de la mâchoire est comparable à celui de l’acide zolédronique. Il peut entraîner une hypocalcémie, qui nécessite une surveillance ostéo-calcique.

Le denosumab et l’acide zolédronique nécessitent un bilan dentaire initial en raison du risque d’ostéonécrose de la mandibule. Cette complication est favorisée par les avulsions dentaires, la corticothérapie, la durée d’exposition au traitement. La prévention repose sur un bilan avec panoramique dentaire, des extractions dentaires préalables et une hygiène dentaire rigoureuse.

Le risque est d’environ 1 % pour des traitements de 2 ans (durée recommandée), le risque augmente avec la durée d’exposition pour atteindre 4 % pour 40 mois dans l’étude de prévention des métastases osseuses.

Il est recommandé de prescrire le denosumab, comme l’acide zolédronique, lors du diagnostic de CPRCm osseux pendant 24 mois. On ne dispose pas de données fiables au-delà de cette durée, ce qui n’en fait pas pour autant une durée maximum d’utilisation. Le rapport risque-bénéfice sera apprécié pour chaque patient.

Le denosumab et l’acide zolédronique nécessitent un bilan dentaire initial (risque d’ostéonécrose de la mandibule). Ce risque est d’environ 1 % pour des traitements de 2 ans (durée recommandée), le risque augmente à plus de 4 % pour 40 mois dans l’étude de prévention des métastases osseuses.

Le chlorure de Radium 223 (²²³RaCl ou Xofigo®) est un élément très proche du calcium qui se fixe préférentiellement dans l’os. Il s’agit d’un émetteur alpha avec une demi-vie de 11,4 jours. Les particules alpha ont un transfert linéique d’énergie élevé et vont induire des lésions importantes au niveau de l’ADN tumoral. Par contre, elles ont un parcours très court dans la matière (50 um) ; leur toxicité médullaire est donc très faible. Une étude randomisée réalisée dans les cancers de prostate résistant à la castration (Alsympca) a comparé le ²²³RaCl contre les meilleurs soins de support : un bénéfice en survie globale a été observé (médianes de survie : 14 vs 11,2 mois) [291, 292, 293]. Les effets secondaires sont très limités, en particulier hématologiques (thrombopénie : 4 %). Si le produit devient disponible en France, il pourra être proposé dans le CPRCm avant ou après le docetaxel.

Les ligands du PSMA peuvent être associés à un isotope émetteur ß- ou a et avoir dans ce cas un effet thérapeutique, ces particules étant très énergétiques et avec un parcours moyen faible dans les tissus biologiques. L’utilisation combinée d’un ligand du PSMA thérapeutique et d’un même ligand à usage diagnostique constitue une approche théranostique, l’imagerie TEP permettant d’identifier et de quantifier la présence de la cible, de suivre son évolution au cours du temps, et éventuellement d’adapter la dose (dosimétrie personnalisée).

L’isotope le plus utilisé pour les applications thérapeutiques est le Lutétium 177 (¹⁷⁷Lu, émetteur ß-). Le second isotope le plus utilisé est l’Actinium 225 (²²⁵Ac, émetteur a) [294].

Les modalités du traitement consistent en l’injection intraveineuse lente du radiopharmaceutique. Le nombre de cycles de traitement est de 3 ou 4 espacés de 6 à 8 semaines [295, 296].

Les principaux effets secondaires sont une hématotoxicité grade 3–4 (notamment thrombopénie) dans 10 à 13 % des cas et une xérostomie grade 1–2, jusqu’à 85 % des cas [297, 298] avec le ¹⁷⁷Lu-PSMA. Avec le ²²⁵Ac-PSMA, les effets secondaires hématologiques sont moins fréquents [299].

La plupart des études sur l’impact clinique du ¹⁷⁷Lu-PSMA ont porté sur des patients présentant un cancer métastatique résistant à la castration (CPRCm) en progression, ayant déjà bénéficié d’au moins un traitement. Les études rapportent une efficacité thérapeutique avec un taux de réponse biochimique (diminution du PSA d’au moins 50 %) de 40 et 57 % respectivement [297, 298,300].

	Immunothérapie

Le sipuleucel-T est une thérapie immunitaire active, consistant en la perfusion de cellules mononucléées périphériques, activées in vitro par une protéine de fusion (PA2024). Les patients ont trois prélèvements de cellules sanguines circulantes qui permettent de récupérer les cellules immunitaires, en particulier les cellules présentatrices de l’antigène (APC). Ces cellules sont cultivées in vitro et activées par la protéine PA2024, puis réinjectées 3 jours après le dernier prélèvement. Dans une étude randomisée contre placebo ayant inclus 512 patients présentant un CPRCm, il a permis une augmentation significative de la durée de survie (de 4,1 mois), chez des malades prétraités ou non par chimiothérapie [301]. Il s’agissait majoritairement de patients avec un score ISUP ≤ 2 et une maladie osseuse prédominante, donc des formes plutôt de bon pronostic. Ce traitement n’est pour l’instant pas disponible en Europe.

L’ipilimumab (anti-corps anti-CTLA4) a été évalué dans une étude de phase III chez 799 patients présentant un CPRCm, après une irradiation osseuse de 8 Gy visant à stimuler la réaction immunitaire. On note une amélioration non significative de la survie globale [302].

De nombreux essais de phase III sont en cours évaluant leur combinaison avec une HTNG (enzalutamide), le docetaxel ou l’olaparib.

	Inhibiteurs de PARP

Poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) est une famille de protéines nucléaires impliquées dans la réparation des cassures simple brin de l’ADN. Les cancers présentant des déficits de la recombinaison homologue impliquée dans la réparation des lésions double brin de l’ADN sont très sensibles aux inhibiteurs de PARP. Les inhibiteurs de PARP sont utilisés chez les patientes porteuses de mutations germinales BRCA1 et BRCA2 et un cancer de l’ovaire ou du sein métastatique. Le chef de file des inhibiteurs de PARP est l’olaparib [14]. D’autres inhibiteurs de PARP sont en cours de développement (niraparib, talazoparib, rucaparib…). Ils sont utilisés par voie orale. Ils sont responsables d’effets secondaires hématologiques et digestifs (nausées, diarrhées).

	Indications thérapeutiques

	CaP localisé de faible risque (Tableau 34.)

La prise en charge tient compte des polypathologies associées influençant la probabilité de survie, de l’information donnée au patient, et de ses préférences. Cette information comprend une présentation des bénéfices et des risques de chaque traitement. Elle tient compte de l’âge au diagnostic (données INSEE en 2020 : espérance de vie de 79,7 années pour les hommes), des troubles fonctionnels, des facteurs de morbidité compétitive, des diverses contre-indications et des préférences du patient. Les cancers à faible risque évolutif relèvent habituellement de la SA ou d’un traitement curatif (PT, RTE ou curiethérapie interstitielle) qui donnent les mêmes résultats carcinologiques à long terme [140]. Le HIFU et la cryothérapie sont en cours d’évaluation, notamment dans le cadre des thérapies focales.

	CaP localisé de risque intermédiaire (Tableau 35.)

Le groupe à risque intermédiaire est un groupe hétérogène, avec des pronostics très différents. Il a été montré que les patients du groupe intermédiaire avec un seul facteur de risque intermédiaire, ISUP 2 et moins de 50 % de biopsies positives avaient un excellent pronostic, qu’ils soient traités par chirurgie ou RT [105]. Les patients à risque intermédiaire dit « favorable » ont un pronostic se rapprochant des risques faibles, alors que ceux à risque défavorable se rapprochent des risques élevés [303].

Les principales séries de SA ne comportent qu’un nombre limité de patients avec un CaP de risque intermédiaire [304]. Dans la principale série, le risque de survenue de métastases dans ce groupe comparé aux patients de bon pronostic était multiplié par 3 [305]. Dans l’essai du groupe ProtecT, plus de 20 % des patients étaient à risque intermédiaire ou haut risque [141]. Si aucune différence n’a été observée en termes de survie spécifique à 10 ans, il existait une augmentation du risque de progression clinique ou de métastases dans le groupe surveillance. La SA dans le groupe des patients à risque intermédiaire doit se limiter à des patients sélectionnés et informés des risques à long terme. Parmi les critères de sélection, la majorité des groupes de consensus s’accorde sur un faible pourcentage de grade 4 (< 10 %), un nombre de biopsies positives limité, et un PSA < 10 ng/ml. Les données d’IRM orientent également la décision thérapeutique sans pouvoir définir actuellement des critères de sélection et de suivi stricts [150].

Les études concernant le HIFU, la cryothérapie et la thérapie focale, quelle que soit l’énergie utilisée, dans les CaP de risque intermédiaire, correspondent à des études observationnelles avec un suivi limité. Elles ne permettent pas de conclure à leur efficacité oncologique à long terme. Ces techniques ne pourront donc être proposées qu’aux patients non éligibles à une chirurgie ou une RT ou dans le cadre d’un essai.

La PT est un des traitements de référence du CaP localisé, de risque intermédiaire selon D’Amico et CAPRA [306].

Les essais randomisés montrent une réduction significative de la mortalité globale et de la mortalité spécifique dans le groupe PT vs surveillance. Dans l’étude SPCGS-4, avec un suivi de 29 ans, le risque de décès par CaP était de 19,6 % après prostatectomie et de 31,3 % en cas de watchful waiting [137]. Les principaux facteurs de risque de décès spécifique étaient les marges positives, l’extension extra-capsulaire et surtout un score ISUP ≥ 3. Les survies globale, spécifique et sans métastase étaient respectivement de 28,1, 80,4 et 73,4 %. Dans l’étude PIVOT, une diminution du risque de décès global de 12 % est observée [138].

Concernant la technique chirurgicale, une préservation des BVN peut être réalisée en fonction du statut érectile préopératoire du patient, en l’absence de franchissement capsulaire sur l’IRM.

Le risque d’envahissement ganglionnaire varie de 4 à 20 % dans ce groupe [112]. Le curage étendu doit être réalisé en cas de risque de positivité > 5 % par l’évaluation du nomo-gramme [307]. Les patients à risque intermédiaire favorable pourraient faire l’objet de proposition moins invasive [105].

La RT est un des traitements de référence des cancers de prostate des patients du groupe intermédiaire. L’essai ProtecT, avec plus de 20 % des patients présentant un stade intermédiaire au diagnostic, confirme l’équivalence en matière de survie spécifique entre chirurgie et irradiation à 10 ans.

Une SAd courte (6 mois) associée à une irradiation prostatique de 70 Gy améliore la survie globale des patients du groupe intermédiaire par rapport à une RT exclusive à dose conventionnelle de 70 Gy.

Dans l’essai randomisé de Boston, la survie globale à 5 ans était significativement meilleure avec l’association RT-HT (88 % vs 78 % ; p = 0,04) [308]. Ce bénéfice n’était conservé que chez les patients sans polypathologie associée moyenne ou sévère.

Le RTOG 94-08 retrouvait un bénéfice en survie globale à 10 ans pour le traitement combiné (62 % vs 57 % ; p = 0,03), avec des taux de mortalité spécifique respectivement de 8 et 4 % à 10 ans [309]. Le bénéfice est essentiellement marqué chez les patients de risque intermédiaire avec une amélioration de la survie globale à 10 ans (de 54 à 61 %) et une réduction de la mortalité spécifique (de 10 à 3 %, p < 0,01).

L’étude EORTC 22991 a inclus 819 patients entre une RT seule (70, 74 ou 78 Gy) ou associée à une HT de 6 mois [208]. On note un bénéfice en survie sans récidive clinique et une diminution significative de la survenue de métastases mais sans bénéfice sur la survie globale. Le bénéfice de cette HT est d’autant plus marqué que la dose d’irradiation est élevée.

Le GETUG 14 est un essai prospectif avec augmentation de dose qui a randomisé 375 patients de pronostic intermédiaire en deux bras : un bras SAd néo-adjuvante (2 mois) + concomitante (2 mois) avec une irradiation prostatique et un bras irradiation prostatique. La dose d’irradiation était de 80 Gy. Les résultats préliminaires avec un suivi médian de 37 mois confirment l’intérêt d’une SAd courte avec un bénéfice significatif sur la survie sans récidive biologique et clinique à 5 ans [310].

Il importe de différencier au sein du groupe intermédiaire les deux sous-groupes déjà décrits : les patients intermédiaires défavorables bénéficieraient d’une SAd associée alors que les intermédiaires favorables pourraient être traités par RT exclusive avec une dose minimale de 76 Gy. Le bénéfice de l’augmentation de dose apparaît utile même en cas de SAd [208]. L’indication de cette SAd doit tenir compte des comorbidités cardiovasculaires associées.

Il est possible que l’association RTE et curiethérapie soit supérieure à la RTE seule [205]. Ceci demande confirmation par de nouveaux essais prospectifs. La curiethérapie exclusive à bas débit de dose peut être proposée aux patients du groupe intermédiaire s’ils n’ont qu’un facteur de mauvais pronostic : PSA ≤ 15 ng/ml ou ISUP < 3. Dans ce cas, il est impératif de disposer d’une IRM de bonne qualité ne montrant pas d’extension extraprostatique.

	CaP localisé à haut risque (Tableau 36.)

Le groupe des tumeurs à haut risque est hétérogène. En se basant sur le nombre de facteurs défavorables (PSA > 20 ng/ml ; stade clinique T3-T4 ; ISUP ≥ 4), les survies spécifiques après chirurgie et RT varient de 80 à 95 % [311, 312].

Si le traitement local est la RT, il est impératif d’y associer une SAd pour les tumeurs localement avancées (T3-T4). L’hormono-radiothérapie est supérieure à la RT exclusive sur le contrôle local, le contrôle biochimique, l’apparition de métastases et la survie globale à 10 ans - EORTC : 40 vs 58 % (p = 0,0004) ; RTOG 85-31 : 38 vs 47 % (p = 0,0043) [313, 314].

L’hormono-radiothérapie est supérieure à la HT seule sur le contrôle biochimique, la survie sans métastase et la survie globale [315, 316]. L’adjonction d’un traitement local est nécessaire pour optimiser la prise en charge de ces tumeurs localement avancées sans métastase à distance.

La SAd longue (2 ou 3 ans) est supérieure à une SAd courte (4 ou 6 mois) pour la survie sans récidive biochimique, la survie sans récidive clinique et la survie sans métastase. Un bénéfice en survie globale a été observé pour le sous-groupe des patients avec un score ISUP ≥ 4 dans l’étude du RTOG. Pour les patients du groupe à haut risque, une SAd longue (2 ans) améliore la survie sans métastase et la survie globale par rapport à une SAd de 4 mois même en cas de doses d’irradiation ≥ 76 Gy [209,317].

Un essai a comparé 18 mois vs 36 mois et n’a pas trouvé de différence significative pour tous les critères de jugement évalués [318]. Cependant, il s’agissait d’un essai de supériorité et non d’un essai d’équivalence : il n’est pour l’instant pas démontré que 18 mois est équivalent à 3 ans. Pour les patients n’ayant qu’un seul facteur de haut risque ou bien présentant des polypathologies associées (notamment cardiovasculaires), il est possible d’arrêter la SAd à 18 mois. Une durée de 18 mois est la durée minimale à proposer dans les formes à haut risque.

Dans le cadre des essais randomisés, une irradiation pelvienne était systématique avec une dose délivrée à la prostate de 70 Gy, mais le bénéfice réel de cette irradiation pelvienne reste discuté.

La PT peut être réalisée chez des patients sélectionnés, porteurs d’un cancer de la prostate à haut risque dont le bilan d’extension est négatif. En cas de facteurs pathologiques défavorables, elle doit être envisagée dans le cadre d’un traitement multimodal. Le patient doit être prévenu de cette possibilité en préopératoire.

La présentation des tumeurs à haut risque a évolué. Actuellement, une majorité de patients est à haut risque en raison d’un score ISUP élevé ou d’une extension extraprostatique sur l’IRM, plutôt que sur la valeur du PSA ≥ 20 ng/ml ou le stade clinique (cT3). Les tumeurs à haut risque représentent 20 à 25 % des nouveaux diagnostics de CaP selon la définition utilisée. Les résultats carcinologiques de la PT pour les maladies à haut risque sont hétérogènes et d’interprétation difficile en raison des multiples définitions utilisées et de l’association variable à un traitement adjuvant ou de rattrapage. Le taux de pT2 est élevé (35–44 %) dans les séries récentes. La survie spécifique à 10 ans varie de 85 à 98 %. Il n’existe pas d’étude randomisée comparant la PT avec la RT et la radio-hormonothérapie. Plusieurs séries rétrospectives comparatives et une méta-analyse ont suggéré que la PT serait équivalente à la radio-hormonothérapie, et offrirait un avantage en survie spécifique par rapport à la RT [193,[319, 320]. À l’inverse une équivalence, voire une supériorité de la combinaison RT/curiethérapie/HT sur la chirurgie a été mise en évidence sur d’autres séries plus récentes 202, 203]. Mais ces études sont grevées par de nombreux biais et ne permettent pas de conclure. Un essai randomisé (SGPC-15) est en cours.

Techniquement, un curage ganglionnaire étendu et une ablation large de la prostate doivent être réalisés. L’objectif de la chirurgie est une exérèse en marges saines.

Celle-ci a été essentiellement évaluée en association avec la radio-hormonothérapie.

La chimiothérapie semble améliorer la survie sans récidive biologique dans les formes à haut risque sans impact pour l’instant sur les autres paramètres. Elle n’est donc pas indiquée en routine.

La SAd seule est inférieure à la radio-hormonothérapie sur le contrôle biologique, la survie sans métastase et la survie globale chez des patients sans polypathologie sévère associée [315,323, 324].

La HT en monothérapie ne doit être proposée qu’en dernier recours chez des patients non éligibles à une RT avec des polypathologies sévères (niveau de preuve 2).

Le traitement des patients cN1, considérés comme métastatiques, était jusqu’à présent la SAd.

Plusieurs séries récentes ont montré le bénéfice du traitement local dans cette situation [325] : PT ou PT + SAd [326] et RT + SAd [327]. Ce bénéfice de l’ajout d’un traitement local a été évalué dans diverses études rétrospectives, résumées dans une revue systématique [325]. Ces études montrent un bénéfice en survie globale et en survie spécifique de l’association d’une SAd à un traitement local (RT ou PT) avec des HR variant de 0,30 à 0,70 selon les études. C’est en particulier le cas de l’étude STAMPEDE [327]. Pour les patients non métastatiques incluant les patients cN1 et M0, le choix était laissé au clinicien de proposer ou non une irradiation prostatique avec ou sans irradiation pelvienne. Les deux groupes étaient comparables. La survie sans récidive à 2 ans était de 89 % dans le groupe irradié contre 64 % sans irradiation (HR = 0,35 ; IC 95 % : 0,19-0,65). Il s’agit d’une analyse rétrospective, mais au sein d’une étude prospective. Le bénéfice de la PT chez les patients cN1 a ensuite été évalué dans une autre étude rétrospective qui a confirmé le bénéfice en survie pour les patients opérés [328]. Le type de traitement local (PR vs RT) ne semble pas influencer les résultats oncologiques.

Sur la base de ces études, un traitement local est recommandé chez les patients atteints de la maladie cN1 au moment du diagnostic. C’est en particulier le cas si l’atteinte ganglionnaire n’est détectée que sur la TEP-scan. En cas de suspicion d’atteinte ganglionnaire pendant la chirurgie, la PT doit être poursuivie. Le curage étendu reste la référence dans cette situation.

L’intensification du traitement systémique n’a pas été évaluée spécifiquement dans la population de patients cN1. L’étude STAMPEDE a évalué l’ajout de docetaxel et d’abiratérone, mais dans une sous-population non métastatique, incluant à la fois les patients cN0 et cN1 [289,329]. L’acétate d’abiratérone a été associé chez ces patients cN0/1M0 à une amélioration non significative de la survie globale avec des données de survie encore immatures. L’ajout de docetaxel et/ou d’acide zolédronique n’a procuré en revanche aucun avantage en matière de survie globale chez ces patients non métastatiques traités par SAd.

Recommandations

Un traitement local par chirurgie ou radio-hormonothérapie est indiqué en cas de cancer cN1M0 (grade fort).

Un renforcement du traitement systémique par chimiothérapie ou HTNG n’est pas indiqué en cas de cancer cN1M0 (grade fort).

	Suivi, traitements adjuvants et de rattrapage après traitement local