Numéro Supplément 1- Volume 23- pp. S1-S48 (Octobre 2013)

• Régulation hormonale qualitative et quantitative dans le cancer de la prostate résistant à la castration

  Prog Urol, 2013, Supplément 1, 23, S1

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Régulation hormonale qualitative et quantitative dans le cancer de la prostate résistant à la castration

Résumé

Introduction

La dépendance aux androgènes des cellules prostatiques cancéreuses justifie la stratégie initiale de suppression androgénique pour traiter le cancer de la prostate métastatique. Après une phase de sensibilité à ce traitement, on observe une reprise évolutive de la maladie alors que le taux d’androgènes sériques est efficacement réduit: le cancer est alors dit « résistant à la castration » (CPRC).

Matériel et méthodes

Une recherche Medline a été réalisée et actualisée jusqu’en septembre 2012, sur la base des mots-clés: castration resistant, prostatic neoplasms, androgens, testosterone et regulat*. Cet article présente une synthèse des données concernant la régulation hormonale qualitative et quantitative des voies androgéniques.

Résultats

Les méthodes de détection sérique des androgènes ne reflètent pas la concentration tissulaire, d’autant plus au sein des cellules de cancer de la prostate qui présentent des taux plus importants d’hormones. La dihydrotestostérone, bien qu’hormone biologiquement la plus efficiente, n’est pas la seule voie d’activation de la cascade de gènes dépendant des androgènes. La synthèse de ces derniers emprunte de multiples voies dont une principale et de nombreuses alternatives en dehors du testicule (surrénales et autres tissus périphériques, voire cellule tumorale). La régulation fine de l’activité androgénique cellulaire dépend du taux d’androgènes mais également de l’activité de multiples cofacteurs et récepteurs. Les traitements développés tentent de bloquer ces différents mécanismes.

Conclusion

La poursuite évolutive du cancer de la prostate au stade de résistance à la castration est une adaptation de l’organisme et de la cellule tumorale à la privation androgénique. Les mécanismes impliqués comprennent synthèse de novo, concentration par pompe, régulation de l’affinité aux androgènes mineurs par les cofacteurs… De multiples thérapeutiques ont été développées pour inhiber les voies identifiées, mais leur efficacité est à ce jour souvent incomplète et révèle l’existence de mécanismes alternatifs. D’autres travaux de recherche sont nécessaires, avec pour limites les techniques de dosage tissulaire des androgènes et la disponibilité des tissus tumoraux.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Régulation hormonale qualitative et quantitative dans le cancer de la prostate résistant à la castration

Abstract

Introduction

Despite initial sensitivity to androgen deprivation, most metastatic prostate cancer patients will experience recurrence or progression. This evolution, which occurs while seric testosterone level is low, is called castration resistant prostate cancer (CRPC).

Material and methods

MEDLINE database was requested for French or English articles published until September 2012 responding to the following keywords: “castration resistan”, “prostatic neoplasms”, “androgens”, “testosterone”, “regulat*”. Here is a summary of relevant data concerning both qualitative and quantitative hormonal regulation.

Results

androgen blood testing is not related to tissue concentrations, as prostate cancer cells exhibit higher hormones levels. Despite its higher biological efficiency, dihydrotestosterone is not the only mediator of androgen-dependent transcription. Androgen synthesis implies many pathways including lot of alternative ones. Steroïdogenesis can occur out of the testicles and the adrenals, and maybe in tumor cell or tissue. Major and minor androgens levels, as those of co-repressors and activators inside the tumor cell leads to a smooth androgen activity modulation. Many drugs have the ability to block those different steps.

Conclusion

Castration resistance reflects an androgen activity in tumor cells while major androgen pathway activators are lowered. Alternate pathway include steroids pumps, de novo synthesis by tumor cells or their environment, minor androgens activation by co-factors regulation. Many drugs are known to inhibit those escaping ways. Nowadays they are not efficient enough, because of other minor pathways becoming dominant. Investigations are required but would need new detection techniques of low androgen concentrations in blood as in tissues.

• Inhibiteurs de CYP17A1 dans le cancer de la prostate: mécanismes d’action indépendants de la voie de signalisation androgénique

  Prog Urol, 2013, Supplément 1, 23, S9

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Inhibiteurs de CYP17A1 dans le cancer de la prostate: mécanismes d’action indépendants de la voie de signalisation androgénique

Résumé

Introduction

Le but de cet article est de présenter les mécanismes d’action de l’acétate d’abiratérone indépendants de la voie de signalisation androgénique.

Matériel et méthode

Une revue de la littérature a été effectuée à partir des bases de données Medline et Embase.

Résultats

L’inhibition du CYP17A1 par l’acétate d’abiratérone conduit à des modifi cations du métabolisme des stéroïdes dont la principale composante est la réduction de la synthèse de la DHEA et de l’androstènedione. Cette diminution induit une inhibition de la voie des androgènes dans la cellule épithéliale prostatique cancéreuse. Indépendamment de la voie d’activation androgénique, l’acétate d’abiratérone agirait aussi par un mécanisme d’action alternatif non complètement élucidé. Les cellules stromales subiraient, à l’instar des cellules tumorales, les conséquences de l’inhibition du CYP17A1, entraînant un blocage de la production de médiateurs secondaires qui contribuent à la progression tumorale. De même, il a été suggéré que l’effi cacité de l’acétate d’abiratérone pourrait être liée à sa capacité de modifi er les concentrations intratumorales en oestrogènes et en progestérones.

Conclusion

La validation de ces mécanismes pourrait contribuer à améliorer les stratégies thérapeutiques basées sur l’utilisation de l’acétate d’abiratérone seul ou en combinaison.

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Inhibiteurs de CYP17A1 dans le cancer de la prostate: mécanismes d’action indépendants de la voie de signalisation androgénique

Abstract

Introduction

The objective of this article is to review the mechanisms of action of abiraterone acetate, independently of the androgenic pathway.

Material and method

A systematic review of the literature was carried out on Medline and Embase databases.

Results

Inhibition of CYP17A1 with abiraterone acetate induces changes in steroid metabolism, whose main component is the reduction of DHEA and androstenedione synthesis. This results in inhibition of androgen pathway in prostatic cancerous epithelial cell. Regardless of androgen activation pathway, abiraterone acetate could also act via an alternative mechanism of action not fully elucidated. Stromal cells, like tumor cells, could undergo the effects of CYP17A1 inhibition, resulting in blocking the production of secondary mediators that contribute to tumor progression. Similarly, it has been suggested that abiraterone acetate effi cacy may be related to its ability to alter intratumoral concentrations of estrogen and progesterone.

Conclusion

The validation of these mechanisms could contribute to improved therapeutic strategies based on the use of abiraterone acetate alone or in combination.

• Mécanismes de résistance aux in hibiteurs de CYP17A1 dans le cancer de la prostate résistant à la castration

  Prog Urol, 2013, Supplément 1, 23, S16

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Mécanismes de résistance aux in hibiteurs de CYP17A1 dans le cancer de la prostate résistant à la castration

Résumé

Introduction

L’acétate d’abiratérone a permis une augmentation de la survie globale des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Néanmoins, malgré une réponse initiale au traitement, la maladie progresse à nouveau chez un grand nombre des patients. Dans cet article de revue, nous présentons différentes hypothèses pouvant expliquer l’apparition de cette résistance.

Méthode

Ce travail de synthèse a été réalisé à partir des données les plus récentes de la littérature scientifique identifiées par l’intermédiaire de la base de données PubMed.

Résultats

Malgré les travaux réalisés, les mécanismes de résistance à l’acétate d’abiratérone restent encore largement hypothétiques. Néanmoins plusieurs voies d’échappement au traitement peuvent être évoquées, comme la réactivation du récepteur aux androgènes par d’autres voies de synthèse des androgènes, par la surexpression ou la mutation de son gène codant, ou par l’action de coactivateurs. De même, la surexpression de CYP17A1 dans les cellules résistantes ainsi que la modification d’expression d’autres gènes impliqués dans la stéroïdogenèse pourraient contribuer à cette résistance.

Conclusion

Plusieurs mécanismes moléculaires impliqués dans la résistance à l’acétate d’abiratérone ont été exposés. Seule une meilleure compréhension de ces mécanismes pourra permettre à l’avenir d’optimiser les options thérapeutiques proposées aux patients dans le but d’assurer une prise en charge plus individualisée.

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Mécanismes de résistance aux in hibiteurs de CYP17A1 dans le cancer de la prostate résistant à la castration

Abstract

Introduction

Abiraterone acetate has increased the overall survival of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. However, despite an initial response to treatment, many patients develop resistance to the drug. In this paper we present different hypotheses that may explain the emergence of resistance.

Method

This review was conducted from the PubMed database. The most relevant articles were selected and analyzed.

Results

The molecular mechanisms of resistance to abiraterone acetate remain largely elusive. We detailed some of them including the reactivation of the androgen receptor through alternative biosynthesis of androgens, over expression or mutation of the androgen receptor gene, or the action of co-activators. The over expression of CYP17A1 or the alteration of other genes’ expression involved in steroidogenesis could also contribute to the resistance.

Conclusion

Some of the molecular mechanisms involved in the resistance to abiraterone acetate were detailed. Better understanding of these mechanisms is a key step to allow the emergence of new therapeutic options and personalized treatments of castration resistant prostate cancer.

• Corticothérapie dans le cancer de la prostate résistant à la castration

  Prog Urol, 2013, Supplément 1, 23, S23

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Corticothérapie dans le cancer de la prostate résistant à la castration

Résumé

Introduction

Les corticostéroïdes ont une action dans le carcinome de la prostate résistant à la castration (CPRC), qui est en partie due à leur inhibition de la production hypophysaire d’ACTH et de la synthèse androgénique.

Méthodes

Une revue de la littérature a été effectuée en utilisant la base de données PubMed/Medline en utilisant les mots-clés suivants : prostate cancer , castration resistance , metastasis et corticotherapy .

Résultats

Les corticoïdes ont une action antitumorale directe par l’intermédiaire des récepteurs aux glucocorticoïdes, impliqués dans la croissance, l’apoptose, l’inflammation, le processus métastatique et l’angiogenèse. En tant qu’agents antidouleur, les corticostéroïdes soulagent les signes cliniques du CPRC notamment liés aux métastases osseuses.

Dans des essais cliniques de phase II-III ayant pour bras de référence une corticothérapie seule, les corticostéroïdes en administration quotidienne induisent une diminution du PSA. Parmi les effets indésirables des corticostéroïdes, l’ostéoporose et le risque cardiovasculaire sont à surveiller attentivement. En association avec l’abiratérone, les corticostéroïdes augmentent la survie globale des patients CPRC et réduisent les effets indésirables minéralocorticoïdes de l’abiratérone.

Conclusion

La corticothérapie en monothérapie dans le CPRC a une efficacité réelle mais limitée. En association avec l’acétate d’abiratérone, elle évite la toxicitéminéralocorticoïde et améliore la suppression androgénique.

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Corticothérapie dans le cancer de la prostate résistant à la castration

Abstract

Introduction

Corticosteroids are commonly used in the treatment of prostate cancer resistant to castration (PCRC), partly due to the inhibitory effects on adrenal androgen production acting as a pituitary suppressant.

Methods

A literature search was conducted in PubMed/MEDLINE database using the following key words: prostate cancer; castration resistance; metastasis; corticotherapy.

Results

Corticosteroids exert direct anti-tumoral activities mediated by the glucocorticoids receptor and involving cellular/tissue functions as growth, apoptosis, inflammation, metastasis, differentiation and angiogenesis. As a pain relieving agents, corticosteroids significantly relieve PCRC clinical symptoms, especially those due to bone metastasis. In the comparative arm of phase II-III trials, corticosteroids administered daily produce a PSA decline. Among the adverse effects due to corticosteroids, bone loss and cardiovascular risk should be carefully monitored. In association with abiraterone acetate, corticosteroids increase overall survival in PCRC patients, and reduce the mineralocorticoid side effects of abiraterone.

Conclusion

Corticosteroids in monotherapy for PCRC have a limited efficacy. In association with abiraterone acetate it reduces the mineralocorticoid toxicity and enhances the androgenic suppression.

• Cancer de la prostate et nouveaux traitements hormonaux : mécanismes d’action et principaux résultats cliniques

  Prog Urol, 2013, Supplément 1, 23, S34

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Cancer de la prostate et nouveaux traitements hormonaux : mécanismes d’action et principaux résultats cliniques

Résumé

Introduction

Plusieurs nouvelles molécules ont été récemment développées grâce à une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la progression du cancer de la prostate, notamment au stade de résistance à la castration (CRPC). Cet article a pour but de décrire les mécanismes d’action de ces nouveaux traitements hormonaux ainsi que les principaux résultats cliniques et leurs programmes de développement.

Matériels et méthodes

Une recherche bibliographique en langues française et anglaise par Medline® et Embase® en utilisant les mots-clés castration-resistant prostate cancer , abiraterone acetate , orteronel , enzalutamide et clinical trials a été effectuée.

Résultats

La voie de signalisation aux androgènes reste la pierre angulaire de la prise en charge des cancers avancés. Ainsi, quelques molécules ont pour cible la synthèse androgénique comme l’acétate d’abiratérone et l’ortéronel qui sont des inhibiteurs sélectifs de l’enzyme CYP17. D’autres agissent en tant qu’antagonistes des récepteurs aux androgènes : l’enzalutamide, l’ARN-509 et l’ODM201. Enfin, le galétérone combine les deux effets.

Conclusion

Les progrès conférés par ces molécules en terme de survie globale et qualité de vie, chez des patients avec CRPC métastatique, suggèrent que l’utilisation de ces dernières à des stades plus précoces de la maladie pourrait permettre de diminuer la morbidité et la mortalité du cancer de la prostate. La détermination de la meilleure stratégie de séquence ou d’association thérapeutique pour optimiser l’utilisation de ces nouvelles molécules doit être investiguée.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Cancer de la prostate et nouveaux traitements hormonaux : mécanismes d’action et principaux résultats cliniques

Abstract

Introduction

New drugs have recently been developed, through a better understanding of the mechanisms involved in the progression of prostate cancer, including castrationresistant ones (CRPC). This article aims to describe the mechanisms of action of these new hormonal treatments and their major clinical outcomes and development programs.

Materials and Methods

A bibliographic research in French and English using Medline® and Embase® using the keywords “castration-resistant prostate cancer”, “abiraterone acetate”, “orteronel”, “enzalutamide”, and “clinical trials” was performed.

Results

the androgen signaling pathway remains the cornerstone of advanced cancers management. Hence, some molecules target the androgen biosynthesis, as abiraterone acetate and orteronel, which are selective inhibitors of the enzyme CYP17. Others act as antagonists of the androgen receptor: the enzalutamide, RNA-509 and ODM201. Finally, galeterone combines the two effects.

Conclusion

Progress conferred by these molecules in terms of overall survival and quality of life in patients with metastatic CRPC, suggest that their use at earlier stages of the disease could reduce morbidity and mortality from prostate cancer. Determining the best strategy for sequence or combination therapy to optimize the use of these new molecules should be investigated.

• Choix des nouveaux traitements médicaux dans le cancer de la prostate résistant à la castration: marqueurs prédictifs et évaluation de l’effi cacité

  Prog Urol, 2013, Supplément 1, 23, S44

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Choix des nouveaux traitements médicaux dans le cancer de la prostate résistant à la castration: marqueurs prédictifs et évaluation de l’effi cacité

Résumé

Introduction

Depuis 2004, le docétaxel a été la pierre angulaire du traitement du cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC). Récemment, l’arrivée presque simultanée de nouvelles molécules efficaces, dont plusieurs ont été enregistrées, a élargi les options thérapeutiques. L’ordre optimal de leur administration est l’objet de plusieurs études. Le but de cette revue était de présenter leurs facteurs prédictifs et d’évaluation respectifs ainsi que les pistes pour les séquences d’administrations.

Méthodes

Une revue de la littérature a été effectuée dans PubMed en utilisant les différents mots-clés suivants: prostate cancer , castration resistant , metastatic , targeted therapy, treatment sequence , immunotherapy et clinical trials . Les comptes-rendus des plus récents congrès européens et américains ont aussi été rapportés.

Résultats

À l’heure actuelle, aucun facteur prédictif pour les nouvelles thérapies n’a été clairement identifié, même si pour l’abiratérone un score de Gleason supérieur ou égal à 8 et un nombre de cycles de chimiothérapie supérieur à 1 semblaient être des facteurs prédictifs d’efficacité moindre. Les éléments prometteurs comprennent le compte des cellules tumorales circulantes, et leur variation per-traitement, le statut mutationnel ERG ou le statut androgénique intratumoral. Les critères de substitution n’ont pas encore été rapportés, mais l’évolution du PSA semble être, comme pour toute hormonothérapie, un critère intéressant pour l’efficacité de l’abiratérone. La meilleure séquence thérapeutique à mettre en place lors du passage en résistance à la castration reste aussi à définir.

Conclusion

Malgré l’arrivée récente de nouvelles molécules, le faible recul sur leur utilisation prive pour l’heure le clinicien de marqueurs prédictifs et d’évaluation de la réponse à ces traitements, ainsi que de données sur la meilleure séquence d’utilisation en cas de CPRC.

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Choix des nouveaux traitements médicaux dans le cancer de la prostate résistant à la castration: marqueurs prédictifs et évaluation de l’effi cacité

Abstract

Introduction

Docetaxel has been the cornerstone in the treatment of castration- resistant prostate cancer (CRPC) since 2004. The recent and almost simultaneous arrival of new and effective molecules – several of which are already available on the market – has added to the CRPC treatment arsenal. Several studies have explored the optimal order in which these new treatments should be administered. The aim of this review was to present their respective predictive and evaluative factors and suggest potential administration sequences.

Methods

The PubMed medical literature citations database was searched using the following key words: prostate cancer , castration resistant , metastatic , targeted therapy, treatment sequence , immunotherapy and clinical trials . The reports of the most recent European and North American congresses were also included.

Results

While no predictive factors have been clearly identified for these new therapies to date, a Gleason score of not less than 8 and one or more chemotherapy sessions seemed to be predictive of lower efficacy for abiraterone. Promising elements for further investigation include the circulating tumour cell count and variation in this count per treatment, ERG mutation status or the intratumoural androgen status. Substitution criteria have not yet been reported but, as is the case with all hormone therapies, changes in PSA levels emerge as a valuable indicator of the efficacy of abiraterone. The best treatment sequence for patients who develop castration-resistance remains to be defined.

Conclusion

Although new molecules have recently become available, the experience with their use is limited. Thus, no predictive markers of response rates and treatment outcomes or data concerning the best treatment sequence to use in patients with CRPC are as yet available.