GH Pitié Salpêtrière, Paris.

Introduction : Les lymphocytes exprimant le gène de la thymidine kinase du virus herpes simplex type 1 (HSV-TK), sont capables de transformer une prodrogue non toxique, le gancyclovir (GCV), en un composé triphosphate inhibant l’élongation du DNA, ce qui entraîne la mort cellulaire. Le but du projet est de tester l’intérêt de cette approche pour induire une tolérance sur un modèle de greffe cellulaire (îlots pancréatiques) en induisant une déplétion sélective des lymphocytes alloréactifs.

Méthodes : Allogreffe de 1000 îlots pancréatiques provenant de souris C57 Bl6 sous la capsule rénale de souris transgéniques exprimant HSV-TK au sein des lymphocytes, de fond génétique FVB et rendues diabétiques par injection de streptozotocine. Adjonction pour le groupe expérimental d’une pompe osmotique sous cutanée délivrant 50 mg de GCV sur une période de 15 jours. Expérience de transfert de tolérance par injection de 50.106 splénocytes d’animaux greffés tolérants à des animaux naïfs, irradiés (20 Gr) recevant une greffe d’îlots de même fond génétique

Résultats : La survie des greffons dans le groupe contrôle (n=5) est de 18 ± 2 j, celle dans le groupe expérimental (n=8) est prolongée: 46j x1 avec 64 % d’animaux tolérants (survie du greffon > 100 jours). La tolérance est transférable à des animaux naïfs par les splénocytes.

Conclusion : Une déplétion lymphocytaire allospécifique transitoire par emploi d’un gène suicide permet d’induire une tolérance à une allogreffe cellulaire (non vascularisée), transférable par les splénocytes. Une augmentation du pourcentage de Lymphocytes T CD4+ exprimant CD25 chez les animaux tolérants suggère que les cellules régulatrices CD4+ CD25+ pourraient jouer un rôle dans ce modèle.