Tumeurs rénales des maladies héréditaires

25 novembre 2013

Auteurs : C. Maurin
Référence : Prog Urol, 2013, 14, 23, 1157-1162

Les tumeurs du rein associées aux maladies héréditaires sont une entité rare caractérisées par des tumeurs rénales et des manifestations extrarénales pulmonaires, dermatologiques et/ou neurologiques. La prise en charge optimale implique une collaboration entre spécialités chirurgicales et généticiens. Le caractère précoce, bilatéral et/ou multifocal de tumeurs rénales doit faire évoquer une maladie génétique. Les objectifs sont le diagnostic et le dépistage précoces de ces maladies afin de permettre une surveillance étroite et un traitement le plus conservateur possible.




 




Introduction


Le cancer du rein est actuellement le 8e cancer en France et le 3e cancer urologique derrière la vessie et la prostate. Avec une incidence de 8000 nouveaux cas et 3700 décès par an, le cancer du rein est un enjeu médicochirurgical [1].


Plusieurs facteurs de risque ont été évoqués parmi lesquels le vieillissement de la population, le tabac, les métaux lourds, l'obésité et l'hypertension artérielle.


Le carcinome à cellules conventionnelles (ou carcinome à cellules claires [CCC]) est le type histologique le plus fréquent (73 % des cas). Le carcinome tubulo-papillaire représente 10 % des formes histologiques. Les autres types histologiques correspondent au cancer à cellules chromophobes, aux formes sarcomatoïdes et autres formes indifférenciées.


Les formes familiales sont rares (1/36000 naissances) et sont caractérisées par un âge de survenue précoce de tumeurs bilatérales et multifocales associées à des manifestations extrarénales. La découverte de la tumeur rénale est révélatrice de la maladie dans 2 à 10 % des cas.


Une dizaine d'affection ont actuellement été décrites soit environ 2-3 % de l'ensemble des cas de cancer du rein.


L'objectif de la prise en charge de ces maladies génétiques est double : dépister précocement la maladie pour permettre un traitement le plus conservateur possible [2].


Les 4 gènes majeurs mis en évidence dans ces maladies sont également impliqués dans 60 % des cancers sporadiques (VHL , FH , Met et FLCN ) (Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

Principaux cancers du rein héréditaires.





Angiomyolipomes et sclérose tubéreuse de Bourneville


Les angiomyolipomes (AML) représentent 1 à 3 % des tumeurs solides du rein. Dérivés des cellules épithélioïdes périvasculaires, ils sont constitués d'un contingent de tissu adipeux mature, de faisceaux musculaires lisses et de vaisseaux sanguins à parois épaisses agencés de façon aléatoire et en proportion variable.


Les AML sont des tumeurs bénignes rares dont le diagnostic de certitude est anatomopathologique. Le contingent adipeux peut être absent dans 5 à 15 % des cas. Une composante épithélioïde peut masquer la densité adipeuse et simuler une tumeur maligne type liposarcome ou néphroblastome de l'enfant.


Plus fréquents chez la femme, les AML sont le plus souvent bénins et asymptomatiques mais peuvent être diagnostiqués sur une masse abdominale, une douleur lombaire, une hématurie ou une hypertension artérielle et plus rarement par une hémorragie rétropéritonéale massive ou un thrombus cave.


Dans 50 % des cas, les AML sont découverts fortuitement lors de la réalisation d'un examen d'imagerie.


La présence de graisse au sein d'une masse rénale est en faveur d'un AML mais peut être absente ou difficilement objectivable en cas de tumeur de petite taille (Figure 2).


Figure 2
Figure 2. 

Angiomyolipome rénal (flèche rouge) avec vascularisation intratumorale (flèche jaune) : 1 : vésicule biliaire ; 2 : foie ; 3 : rein droit ; 4 : vertèbre.




En cas de tumeur de moins de 4cm ou de doute diagnostique, une ponction biopsie rénale sous anesthésie locale est indiquée.


Le traitement des AML est réservé aux patients symptomatiques et/ou à risque hémorragique élevé. Les modalités de traitement sont indiquées par la taille et/ou la symptomatologie et/ou la suspicion de tumeur maligne ou de transformation maligne de l'AML.


Concernant les AML asymptomatiques, le traitement préventif dépend de la taille de la tumeur, des comorbidités du patient, d'un éventuel désir de grossesse et de la facilité de l'accès aux soins du patient. Les AML asymptomatiques dont la taille est inférieure à 4cm ont un risque faible de complication hémorragique et peuvent être surveillés par échographies ou tomodensitométries (TDM) régulières. Les AML augmentent de taille à partir de la deuxième décennie avec des croissances pouvant atteindre plus de 4cm/an.


Les complications hémorragiques restent exceptionnelles avant 20ans.


Après 20ans, la croissance des AML ralentit.


Les AML de plus de 4cm doivent être pris en charge par embolisation sélective ou par chirurgie conservatrice (néphrectomie partielle).


Les adultes avec atteintes rénales ont trois risques majeurs : la rupture hémorragique (le plus souvent après 20ans), l'IRC par destruction progressive du parenchyme rénal et le développement d'une tumeur maligne [3].


Environ 20 % des AML sont découverts chez des patients atteints de sclérose tubéreuse de Bourneville (STB).


La STB est une phacomatose (maladie congénitale habituellement héréditaire caractérisée par des malformations et des phacomes [tumeurs de petite taille] affectant les nerfs, les yeux et la peau) autosomique dominante intéressant environ 1/6000 naissances avec une prévalence de 1/11000-14000 après l'âge de dix ans. Elle est due à l'atteinte des gènes TSC1 (9q34 ) ou TSC2 (16p13 ) codant respectivement pour l'hamartine et la tubérine qui régulent la prolifération cellulaire et la voie mTOR.


La STB se caractérise par la croissance de lésions hamartomateuses multiples (cerveau, peau, reins, cÅ“ur, poumons, rétine). Les signes neurologiques sont prédominants avec épilepsie, retard mental et/ou troubles comportementaux notamment autisme.


Les atteintes rénales sont la seconde cause de mortalité/morbidité tous âges confondus et la première cause de mortalité après 30ans. Elles concernent 48 à 80 % des patients et sont caractérisées par l'apparition d'angiomyolipomes, de kystes corticaux, de lésions malignes ou à potentiel malin (carcinomes à cellules conventionnelles, angiomyolipomes épithélioïdes) et/ou d'une insuffisance rénale chronique.


Les AML rénaux concernent 34 à 80 % des patients atteints de STB. Ils sont nombreux, bilatéraux et volumineux surtout en cas de mutation de TSC2 ou de retard intellectuel. Les patients avec AML auraient plus souvent des hamartomes rétiniens, des rhabdomyomes cardiaques et des lésions cutanées.


Des kystes rénaux sont diagnostiqués dans 14 à 45 % des adultes atteints de STB et 10 à 20 % des enfants. De petite taille et rarement symptomatique, leur nombre est inférieur à 5 dans 45 à 64 % des cas. Ils sont bilatéraux dans 22 à 60 % des cas.


L'insuffisance rénale chronique de la STB est la première cause de décès à l'âge adulte. Elle concerne moins de 2 à 5 % des patients. Elle peut être iatrogène (néphrectomie, embolisations, toxicité des médicaments) ou secondaire aux AML ou à une polykystose rénale (PKR). Le gène TSC2 est voisin du gène PKD1 (16p13,3 ) impliqué dans la PKR dominante de l'adulte. Une délétion affectant simultanément les deux gènes peut être associée à une PKR détectable dès l'enfance et responsable d'une IRC terminale dans la deuxième ou troisième décade (TSC2 /PKD1 contiguous gene syndrome ).


L'association entre STB et tumeurs rénales malignes est discutée et le taux de cancer est évalué à 0,5-4,2 %.


Compte-tenu de leur fréquence et de leur sévérité, le dépistage et le suivi des lésions rénales est indiqué pour l'ensemble des patients. L'évaluation rénale initiale doit permettre de conseiller la famille et le patient et de planifier le suivi et la prise en charge (type d'imagerie, rythme, traitement prophylactique). Les atteintes rénales de la STB se développent surtout avant 20ans. Le but du dépistage des atteintes rénales de la STB est la prévention des risques évolutifs (décès, hémorragie, IRC, cancer).


En cas d'âge inférieur à 20ans, une échographie abdominale doit être réalisée dès le diagnostic de STB. Elle est complétée d'une évaluation de la fonction rénale (clairance de créatininémie) en cas d'examen anormal.


Ce bilan est renouvelé tous les 3 à 5ans en cas d'examen normal et tous les 2 à 3ans si l'échographie met en évidence des kystes peu nombreux ou des AML de moins de 4cm.


S'il existe des kystes bilatéraux, volumineux et nombreux, une polykystose associée devra être suspectée. En raison du risque d'évolution rapide vers l'insuffisance rénale terminale (deuxième ou troisième décade), la fonction rénale et la tension artérielle devront être surveillées tous les 12 mois et le patient devra être orienté vers une consultation de néphrologie.


L'apparition de symptômes compatibles avec une complication rénale (douleur du flanc, pesanteur abdominale, hématurie, état de choc), une croissance rapide d'un AML, une taille supérieure à 4cm ou le développement d'une masse tissulaire suspecte en échographie doivent faire pratiquer une TDM ou une IRM.


Le suivi en imagerie à l'âge adulte est fait par TDM ou IRM (moins irradiante) plutôt que par échographie.


Un suivi au long terme des atteintes rénales est recommandé pour surveiller l'évolutivité des AML et l'absence d'apparition d'une tumeur maligne ou d'une insuffisance rénale.


Chez les patients adultes asymptomatiques ayant au moins un AML de plus de 4cm, un dosage de la créatininémie et une TDM ou IRM seront réalisés tous les deux ans.


Chez les patients asymptomatiques n'ayant pas d'anomalie rénale ou des AML de moins de 4cm, le suivi morphologique (TDM ou IRM) et de la fonction rénale pourra être progressivement espacé surtout en cas de stabilité des lésions.


L'apparition de symptômes compatibles avec une complication rénale (douleur du flanc, pesanteur abdominale, hématurie, état de choc) doit faire pratiquer en urgence une TDM ou une IRM.


Les patientes atteintes de STB ayant un désir de grossesse doivent avoir une consultation génétique avant toute conception et doivent être informées des risques inhérents à une éventuelle grossesse notamment du risque de rupture d'AML.


Les traitements Å“strogéniques (pilule Å“stroprogestative, traitement Å“strogénique substitutif) doivent être évités en raison du risque de rupture des AML.


S'il existe un désir de grossesse, un traitement préventif peut être envisagé pour les AML plus de 40mm après discussion multidisciplinaire et consentement éclairé de la patiente et de sa famille [4].


La maladie de Von Hippel Lindau


Principale cause de cancer du rein héréditaire, la fréquence de la maladie de Von Hippel Lindau (VHL) est estimée à 1/36000 naissances ce qui correspond à environ 200 familles en France.


Il s'agit d'une maladie autosomique dominante à pénétrance forte avec un taux de manifestation de la maladie en cas de mutation de 95 % à 60ans.


Le gène mis en cause dans la maladie est le gène VHL (3p25p26 ).


La maladie de VHL est caractérisée par une atteinte multisystémique neurologique, rénale, surrénalienne et pancréatique :

hémangioblastomes du système nerveux central (75 %) et de la rétine (50 %) (Figure 3) ;
carcinomes à cellules claires multifocaux et bilatéraux (50 à 70 % des cas) avec un âge de diagnostic très jeune (39ans) plus ou moins associés à des kystes rénaux (Figure 4) ;
phéochromocytomes dans 25 % des cas en cas de mutation du gêne VHL2 ;
tumeurs neuro-endocrines du pancrés (5 %) et kystes (75 %) ;
tumeurs du sac endolymphatique (5 %).


Figure 3
Figure 3. 

Hémangioblastome (flèches bleues) : 1 : boîte crânienne ; 2 : ventricule ; 3 : moelle épinière.




Figure 4
Figure 4. 

Cancer du rein droit.




La découverte d'un CCC concerne 75 % des patients à 60ans et correspond à la principale cause de décès. L'âge moyen au diagnostic est de 39ans soit une dizaine d'années plus précoce qu'en cas de cancer du rein sporadique.


Les CCC de la maladie de VHL sont caractérisés par leur caractère bilatéral et multifocal d'aspect macroscopique variable, solide ou fréquemment kystique avec cloisons multiples et parois épaissies.


Le traitement doit être le plus conservateur possible quelle que soit la localisation :

en cas d'hémangioblastomes du système nerveux central, une neurochirurgie est indiquée pour les lésions symptomatiques. De nouveaux traitements moins invasifs type radiochirurgie stéréotaxique pourraient être envisagés dans l'avenir ;
en cas d'hémangioblastomes de la rétine, un traitement par laser ou cryothérapie est indiqué ;
en cas de cancer du rein, un traitement chirurgical conservateur par tumorectomie est réalisé pour la première lésion. Un traitement mini-invasif par radiofréquence est discuté pour les autres lésions afin de préserver au maximum le parenchyme résiduel ;
en cas de phéochromocytomes, une chirurgie est indiquée pour des tumeurs de taille supérieure à 3cm ou pour des tumeurs fonctionnelles ;
le traitement des autres localisations est chirurgical pour les lésions de taille supérieure à 2-3cm avec le même objectif de chirurgie conservatrice.


Le cancer papillaire héréditaire (hereditary papillary renal cancer )


Il s'agit d'une affection rare avec une incidence estimée à <1/200000 naissances. Trente familles ont été décrites dans la littérature dont 4 en France.


La maladie est caractérisée par le développement de cancers du rein de bas grade bilatéraux et multifocaux type papillaire de type 1 dans environ 30 à 40 % des cas. Ces tumeurs surviennent classiquement au cours de la 5e décade.


Le gène impliqué est l'oncogène Met (7q31 ).


Il n'y a pas de manifestation extrarénale.


Les recommandations de suivi en cas de maladie asymptomatique sont une surveillance par IRM abdominale à partir de l'âge de 20ans puis en alternance annuelle avec l'échographie.


La léïomyomatose héréditaire (hereditary papillary renal cancer )


La maladie est caractérisée par le développement de léïomyomes cutanés et utérins multiples associés à des cancers du rein. Le risque de léïomyosarcomes utérins est multiplié par 71.


Le risque de cancer du rein est multiplié par 6,5. L'apparition d'un cancer du rein est évaluée à 20 % des cas avec un âge moyen de diagnostic de 45ans.


Il s'agit de carcinomes à cellules claires, papillaires de type 2 ou des tubes collecteurs souvent de haut grade. Les métastases sont fréquentes et de mauvais pronostique.


La maladie est associée à un risque accru de cancer du sein et de la vessie.


Le gène impliqué est le gène FH (1q42-43 ).


Le traitement des cancers du rein et des léïomyomes utérins est chirurgical. En cas de lésions cutanées, une chirurgie est indiquée en cas de lésions symptomatiques.


Après dépistage, le suivi est régulier et à vie avec examen dermatologique annuel dès l'âge de 10ans.


À partir de 18ans, une surveillance par imagerie associant IRM et échographie semestrielle avec examen gynécologique régulier doit être réalisée.


Syndrome de BIRT-HOGG-DUBBE


L'incidence de la maladie est évaluée à moins de 1/100000 naissances soit environ 100 patients en France.


La maladie associe :

lésions cutanées bénignes du visage et du tronc notamment fibro-folliculomes (75 %) (Figure 5) ;
pneumothorax spontanés récidivants dans 24 % des cas (risque multiplié par 50) ;
kystes pulmonaires (80 %) (Figures 6 et 7) ;
cancer du rein bilatéral et multifocal (20 %) : il s'agit essentiellement de tumeurs hybrides associant CCC, chromophobes, oncocytomes ;
la notion d'une polypose colique associée est en cours d'étude.


Figure 5
Figure 5. 

Fibro-folliculomes.




Figures 6 et 7
Figures 6 et 7. 

Kystes pulmonaires.




Le traitement des tumeurs rénales est chirurgical avec réalisation d'une néphrectomie partielle pour les tumeurs de plus de 3cm puis discussion d'un traitement mini-invasif par radiofréquence.


Les lésions cutanées sont traitées par laser. Une exérèse chirurgicale des kystes pulmonaires est indiquée en cas de kystes menaçants.


À partir de 18ans, la surveillance doit être annuelle avec réalisation d'une IRM abdominale puis en alternance avec l'échographie.


Une tomodensitométrie thoracique à la recherche de kystes pulmonaires doit être réalisée dans le cadre du bilan. L'imagerie pulmonaire sera renouvelée en cas manifestations cliniques.


Un examen dermatologique doit être réalisé tous les 2 à 3ans.


Une coloscopie tous les 5ans est indiquée en cas d'antécédents familiaux [5].


Conclusion


La prise en charge globale des tumeurs héréditaires du rein est multidisciplinaire et implique la collaboration de diverses spécialités dont généticiens, dermatologues, urologues, pneumologues...


Les défis scientifiques et médicaux futurs concernent l'approfondissement des connaissances en matière de physiopathologie de ces maladies rares notamment par l'étude de modèles animaux. Un des axes de recherche pourrait être le développement de thérapies géniques.


Sur le plan médical, une meilleure connaissance des corrélations génotype-phénotype et l'amélioration des examens d'imagerie pourraient permettre d'anticiper et d'optimiser la prise en charge conservatrice de ces maladies rares.


Déclaration d'intérêts


L'auteur déclare ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.



Références



Campbell S., Wein A.J., Kavoussi L.R., cNovick A.C., Partin A.W., Peters C.A. Treatment of locally advanced renal cell carcinoma  : Saunders (2007). [ISBN: 978-1-4160-6911-9].
HAS Rapport cancer du rein de l'adulte  :  (2010). www.has-sante.fr/
Berger J., Valgueblasse E., Thereaux J., Plainard X., Bouhlel A., Lanoe M., et al. Facteurs associés à l'échec du diagnostic préopératoire des angiomyolipomes rénaux Prog Urol 2009 ;  19 : 301-306 [inter-ref]
Rouvière O., Nivet H., Grenier N., Zini L., Lechevallier E. Atteintes rénales de la sclérose tubéreuse de Bourneville : recommandations de prise en charge Prog Urol 2012 ;  22 : 367-379
Recommandations PREDIR 2012 des maladies rénales héréditaires, www.predir.org/.






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