Troubles vésicosphinctériens au cours du syndrome de Wolfram

25 juin 2013

Auteurs : C. Ribière, F.A. Kaboré, A. Chaussenot, V. Paquis-Flucklinger, K. Lenne-Aurier, S. Gaillet, R. Boissier, G. Karsenty
Référence : Prog Urol, 2013, 8, 23, 519-523
Objectifs

Recenser et décrire dans une cohorte de patients atteints du syndrome de Wolfram (SW) les signes fonctionnels urinaires, les complications uronéphrologiques et leur retentissement sur la qualité de vie.

Patients et méthodes

Une étude transversale de cohorte chez des patients atteints du syndrome de Wolfram. Des entretiens téléphoniques individuels ont été utilisés pour soumettre aux patients les questionnaires Urinary Symptom Profile (USP) et International Consultation Incontinence Questionnaire – Female Lower Urinary Tracts Symptoms (ICIQ-FLUTS) pour évaluer les troubles mictionnels et leur retentissement sur la qualité de vie. Une échographie rénale et un dosage de créatininémie de moins de six mois étaient demandés au patient ou au médecin traitant.

Résultat

Vingt-deux patients sur 33 contactés (73 %) ont pu être évalués. Dix-huit patients sur 22 (82 %) avaient des mictions spontanées. Quatre patients sur 22 (18 %) avaient une dérivation urinaire (deux définitives, deux temporaires) avant l’étude. Soixante-treize pour cent (16/22) des patients avec mictions spontanées présentaient une symptomatologie urinaire. Pour 67 % des patients (12/18), les scores indiquaient des symptômes d’intensité modérés, pour 11 % (2/18) d’intensité sévère. Un retentissement sur la qualité de vie était présent dans 55 % des cas (10/18).

Conclusion

Les signes fonctionnels urinaires dans le SW étaient fréquents avec une répercussion sur la qualité de vie dans plus de la moitié des cas. Un dépistage précoce et un suivi urologique régulier pourrait améliorer la qualité de vie et éviter des complications urinaires graves.




 




Introduction


Le syndrome de Wolfram (SW), également appelé Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus, Optic Atrophy, Deafness (DIDMOAD), est une maladie neurodégénérative, caractérisée par la survenue précoce (avant 15ans) d'un diabète insulinodépendant (DID) et d'une atrophie optique (AO). D'autres atteintes peuvent apparaître progressivement au cours de l'évolution de la maladie, comme un diabète insipide (DI), une surdité neurosensorielle (TA), des manifestations neuropsychiatriques et des signes urologiques. Le gène WFS1  est le principal gène impliqué dans le SW. Situé sur le chromosome 4 (4p16.1), WFS1  code pour la wolframine, une protéine transmembranaire ubiquitaire localisé dans le réticulum endoplasmique [1, 2]. L'atteinte neurodégénérative du système nerveux central et périphérique se manifeste principalement par une ataxie cérébelleuse, une neuropathie périphérique, des troubles cognitifs, une épilepsie, un syndrome pyramidal ou des signes de dysfonction du tronc cérébral (apnées centrales), souvent accompagné de signes psychiatriques (syndrome anxiodépressif, psychose et tendance suicidaire) [3]. L'évolution neurodégénérative affecte également les systèmes digestif (incontinence anale, gastroparésies), cardiovasculaire (sténose de l'artère pulmonaire, arythmie), génital (hypogonadismes masculins, dysménorrhées) et urologique (uretéro-hydronéphrose, dysfonctions vésicosphinctériens) suggérant une atteinte du système nerveux autonome [1, 2, 3, 4, 5]. Peu d'études existent sur l'évaluation des symptômes urinaires et des risques de complications uronéphrologiques au cours du SW [6, 7, 8]. L'objectif de cette étude était de recenser et décrire les symptômes urinaires, leur retentissement sur la qualité de vie et les complications urologiques dans une cohorte de patients atteints du SW membres d'une association de patients et dont le diagnostic a été confirmé en biologie moléculaire.


Patients et méthodes


Il s'est agit d'une étude transversale à visée descriptive menée entre avril et mai 2012 portant sur une cohorte de patients atteints du SW membres d'une association de patients. Tous les patients inclus dans l'étude avaient un diagnostic du SW confirmé par une analyse génétique.


Le contact et le consentement des patients ou de leurs tuteurs légaux ont été obtenus par la présidente de l'association (Nowlen Le Floch-Jaffré, association du SW, www.association-du-syndrome-de-wolfram.org/). Les patients ainsi sélectionnés ont été contactés par nos soins. Chaque patient a eu un entretien téléphonique avec un médecin au cours duquel les informations suivantes ont été recueillies : le sexe, l'âge, la date du diagnostic initial, l'existence et les dates d'apparition des quatre atteintes caractéristiques du SW ainsi que les atteintes des autres appareils. Au cours du même entretien deux questionnaires étaient administrés aux patients :

le questionnaire Urinary Symptom Profile (USP) développé et validé par l'Association française d'urologie [9] pour l'évaluation des symptômes urinaires de l'homme et de la femme. Ce questionnaire était constitué de 13 questions réparties en trois domaines : incontinence urinaire d'effort (0 à 9), hyperactivité vésicale (0 à 21) et dysurie (0 à 9). Plus le score était élevé, plus les symptômes étaient sévères ;
le questionnaire International Consultation on Incontinence Questionnaire (ICIQ-FLUTS) développé et validé par l'International Continence Society (ICS) pour évaluer les symptômes du bas appareil urinaire chez la femme ainsi que leur retentissement sur la qualité de vie [10]. Trois scores étaient déterminés : symptômes de la phase de remplissage (Fscore de 0 à 20) et leur retentissement sur la qualité de vie (QDV) (0 à 50) ; symptômes de la phase de vidange (Vscore de 0 à 12) et leur retentissement sur la QDV (0 à 30) ; symptômes de l'incontinence (Iscore de 0 à 20) et leur retentissement sur la QDV (0 à 50). Plus ces scores étaient élevés, plus les symptômes étaient importants.


Les scores USP et ICIQ-FLUTS inférieurs à 20 %, de 20 à 50 % et de 50 à 100 % du score max étaient considérés comme normaux, modérés et sévères respectivement.


En l'absence de données urologiques de moins six mois, une échographie des voies urinaires avec recherche de résidu post-mictionnel (RPM) et une estimation du débit de filtration glomérulaire par dosage de la créatinine sanguine étaient demandés (ordonnance envoyée par courrier).


Les antécédents des patients et un résumé des résultats des explorations urologiques (échographie, recherche de RPM, bilan urodynamique, fonction rénale) étaient demandés au médecin traitant par courrier.


Les données recueillies on été analysées de manière descriptive en termes de nombre, de fréquences de médianes et d'écarts interquartiles (EIQ).


Résultats


Vingt-deux patients (11 femmes et 11 hommes) sur les 33 qui ont été contactés ont accepté de participer et ont été inclus dans l'étude. L'âge médian des patients était de 24,5ans (EIQ : [17,5 ; 35,5]). L'existence et les dates d'apparition des éléments de la tétrade du SW sont résumées dans le Tableau 1. Des troubles neurologiques existaient chez trois patients sur 22 (deux cas de syndrome cérébelleux et un cas de dysarthrie).


Vingt patients sur 22 (91 %) avaient une atteinte urinaire d'après l'interrogatoire direct. Dix-huit patients sur 22 avaient des mictions spontanées et quatre un trouble de la vidange ayant justifié une dérivation urinaire (deux définitives chirurgicales et deux temporaires par cathéter sus-pubien ou sonde à demeure). Des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) existaient chez 88 % (16/18) des patients ayant une miction spontanée au moment de l'interrogatoire.


Les scores USP et ICIQ-FLUTS ont été administrés chez les 18 patients qui avaient une miction spontanée. Quatre patients n'ont pas été soumis aux questionnaires car ces patients avaient des dérivations urinaires : deux urétérostomies cutanées transiléales de type Bricker pour acontractilité vésicale avec complications, une dérivation urinaire par cystocathéter et une sonde urétrovésicale à demeure pour rétentions d'urines.


Seuls deux patients sur 22 (91 %) pouvaient être considérés comme indemnes de troubles mictionnels. Douze patients sur 18 (67 %) avaient des symptômes d'intensité modérés et quatre patients sur 22 (18 %) d'intensité sévère. À l'USP, les symptômes urinaires de la phase de remplissage (HAV) étaient les plus fréquents (10/18 patients) suivis des symptômes d'IUE et de dysurie chez huit patients sur 18 et neuf patients sur 18 respectivement.


Un retentissement sur la qualité de vie était présent dans 55 % des cas (dix cas sur 18) : deux avaient une altération sévère de la qualité de vie et huit une atteinte modérée de la qualité de vie (Tableau 2).


L'âge médian du début de la symptomatologie urinaire était de 14,7ans (EIQ : [6 ; 19]). Neuf patients sur 22 avaient eu au moins une consultation en urologie. Un traitement médical pour des troubles mictionnels était en cours chez six patients sur 18. Sept patients avaient eu au moins une infection urinaire dont quatre patients qui avaient eu des épisodes fébriles. Trois patients sur 22 avaient un antécédent de chirurgie urologique : un sténose de l'urètre et deux dérivations urinaires non continente (Bricker).


L'échographie des voies urinaires était disponible chez 13 patients sur 22. Elle était anormale pour sept patients (quatre cas d'urétéro-hydronéphroses bilatérales et trois cas de trouble de la vidange vésicale avec RPM). Le débit de filtration glomérulaire (DFG) était connu pour 14 patients sur 22 : trois étaient en insuffisance rénale modérée (40 à 58mL/min).


Discussion


Le SW est une maladie neurodégénérative rare à transmission autosomique récessive dont l'incidence est estimée à 1/770 000 au Royaume-Uni, 1\100 000 en Amérique du Nord [1, 2]. L'incidence serait plus élevée dans les pays à taux de consanguinité élevé comme le Liban avec une incidence de 1\68 000 [2, 5].


Les signes majeurs du SW (DID, AO, TA, DI) apparaissent dès l'enfance selon une chronologie variable étalée sur plusieurs années. Comme l'illustrent nos résultats, l'âge d'apparition des symptômes est variable d'un patient à l'autre (Tableau 1). La chronologie la plus fréquente décrite par Barrett [1] étant : le diabète sucré vers l'âge de sept ans suivi d'une atrophie optique vers l'âge de dix à 12ans, puis ultérieurement la surdité de perception et les anomalies urinaires. Contrairement aux études de Barret [1], Kumar [5] ou Rigoli [2] où les manifestations urinaires survenaient majoritairement durant la troisième décade, nous observons comme Tekgül [8] un âge d'apparition des symptômes urinaires plus précoce (médiane : 14,7ans EIQ [6 ; 19]). Avec 91 % de patients touchés, nous confirmons le caractère fréquent de l'atteinte urinaire comme Barrett [1] Simsek [6] et Tekgul [8] qui la rapportaient dans respectivement 58 %, 89 % et 93 % des patients. L'atteinte consiste exclusivement dans notre étude en une dysfonction vésicosphinctérienne responsable de SBAU. Nous n'avons pas recensé d'atteinte isolée du haut appareil. Nous confirmons le caractère polymorphe des SBAU au cours du SW avec une légère prédominance des troubles de la phase de stockage. Ces résultats sont cohérents avec la seule étude vidéo-urodynamique disponible réalisée chez 14 patients atteints de SW par l'équipe de Tegkül et al. [8] qui mettait en évidence des atteintes aussi diverses que des hyperactivités ou des hypoactivités détrusoriennes et des dyssynergies vésicosphinctériennes. La sévérité des atteintes recensée peut se mesurer, d'une part, aux complications uronéphrologiques associées et,d'autre part, au retentissement sur la qualité de vie lié à des SBAU.


Bien que tous les patients n'aient pas pu être évalués par échographie rénale et dosage de la créatininémie, notre étude comme celles de Barret [1], Yuca [11], Tegkül [8] confirme la présence de dilatation du haut appareil dans quatre cas sur 13 évalués et la possibilité d'une altération de la fonction rénale dans trois cas sur 13 évalués. Initialement imputé à l'hyperdébit rénal du DI [12], la dilatation du haut appareil au cours du SW persiste après correction du DI [2, 4, 8]. L'atteinte neurodégénérative (centrale et/ou periphérique somatique et autonomes) et les dysfonctions vésicosphinctériennes qui en résultent représente l'hypothèse physiopathologique actuellement retenue pour expliquer cette atteinte du haut appareil [4, 8, 12, 13]. L'atteinte de la fonction rénale pourrait être mixte liée à la fois à la néphropathie diabétique et à la dilatation du haut appareil. La majorité de nos patients (55 %, 10/18) rapportaient une altération importante de la qualité de vie liée à leurs symptômes urinaires.


L'ensemble de ces constatations font de la dysfonction vésicosphinctérienne une atteinte majeure au cours du SW (précocité, fréquence, complications possibles et retentissement sur la qualité de vie) et plaident pour un dépistage systématique dès l'enfance. Le diagnostic précoce permettrait d'éviter l'évolution vers des complications uronéphrologiques graves susceptibles de grever le pronostic vital des patients [8, 12]. La prise en charge des troubles vésicosphinctériens au cours du SW requiert le recours à l'arsenal diagnostique et thérapeutique de la neuro-urologie. Une prise en charge multidisciplinaire associant urologue, neurologue, et médecin rééducateur est souhaitable [14]. Cette étude a le mérite d'être la première et la plus large à détailler la symptomatologie urinaire de façon systématique dans le SW à l'aide d'outils validés (USP et ICIQ-FLUTS). Elle comporte trois limites méthodologiques :

l'usage du questionnaire ICIQ-FLUTS validé chez la femme pour des patients de sexe masculin ;
l'administration téléphonique des questionnaires ;
les biais de sélection : les patients ayant accepté de participer à l'étude pourraient être plus volontiers que ceux qui ont des troubles mictionnels.


Conclusion


Dans cette étude d'une cohorte de 22 patients atteints de SW les SBAU étaient précoces, très fréquents (91 %) et retentissaient sur la qualité de vie. Des complications uronéphrologiques étaient présentes chez un patient sur cinq. Cette étude souligne l'importance d'un dépistage urologique précoce et d'un suivi régulier des patients atteints de SW.


Déclaration d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.



 Niveau de preuve : 4.





Tableau 1 - Répartition des patients en fonction de l'existence et de l'âge d'apparition des atteintes de la tétrade du syndrome de Wolfram.
  DID  DI  TA  AO 
Fréquence  19/22  10/22  7/22  21/22 
Médiane âge d'apparition  14,2  24 
Min-Max  2,5-18  5-28  10-40  4-18 
Intervalle interquartiles  [3 ; 6,2]  [12 ; 14,5]  [12 ; 30]  [5,7 ; 10] 



Légende :
DID : diabète insulinodépendant, DI : diabète insipide, TA : troubles auditifs, AO : atrophie optique.



Tableau 2 - Score Urinary Symptom Profile et International Consultation Incontinence Questionnaire médian.
Questionnaires  Médiane  Intervalles interquartiles 
USP      
IUE  [0 ; 6] 
HAV  14  [3 ; 15] 
DYS  [0 ; 5] 
 
ICIQ-FLUTS      
Fscore  [2 ; 11] 
FQDV  18  [4 ; 31] 
Vscore  [0,25 ; 9,75] 
VQDV  12  [0 ; 22,25] 
Iscore  [1,25 ; 16] 
IQDV  20  [0 ; 43] 



Légende :
USP : Urinary Symptom Profile ; ICIQ-FLUTS : International Consultation Incontinence Questionnaire - Female Lower Urinary Tracts Symptoms.


Références



Barett T.G., Bundey S.E., Mc Leod A.F. Neurodegeneration and diabetes: UK nationwide study of Wolfram (DIDMOAD) syndrome Lancet 1995 ;  346 : 1458-1463
Rigoli L., Di Bella C. Wolfram syndrome 1 and Wolfram syndrome 2 Curr Opin Pediatr 2012 ;  24 : 512-517
Chaussenot A., Bannwarth S., Rouzier C., Vialettes B., et al. Neurologic features and genotype-phenotype correlation in Wolfram syndrome Ann Neurol 2011 ;  69 : 501-508 [cross-ref]
Ganie M.A., Laway B.A., Nisar S., Wani M.M., Khurana M.L., et al. Presentation and clinical course of Wolfram (DIDMOAD) syndrome from North India Diabet Med 2011 ;  28 : 1337-1342 [cross-ref]
Kumar S. Wolfram syndrome: important implications for pediatricians and pediatric endocrinologists Pediatr Diabetes 2010 ;  11 : 28-37 [cross-ref]
Simsek E., Simsek T., Tekgul S., Hosal S., Seyrantepe V., Aktan G. Wolfram (DIDMOAD) syndrome: a multidisciplinary clinical study in nine Turkish patients and review of the literature Acta Paediatr 2003 ;  92 : 55-61
Thanos A., Farmakis A., Sami Z., Davillas E., Davillas N. Three cases of DIDMOAD or Wolfram's syndrome: urological aspects J Urol 1992 ;  148 : 150-152
Tekgül S., Öge Ö., Simsek E., Yordam N., Kendi S. Urological manifestations of the Wolfram syndrome: observations in 14 patients J Urol 1999 ;  161 : 616-617
Haab F., Richard F., Amarenco G., Coloby P., Arnould B., Benmedjahed K., et al. Comprehensive evaluation of bladder and urethral dysfunction symptoms: development and psychometric validation of the Urinary Symptom Profile (USP) questionnaire Urology 2008 ;  71 : 646-656 [inter-ref]
Avery K., Donovan J., Peters T., Shaw C., Gotoh M., Abrams P. ICIQ: a brief and robust measure for evaluating the symptoms and impact of urinary incontinence Neurourol Urodyn 2004 ;  23 : 322-330 [cross-ref]
Yuca S.A., Rendtorff N.D., Boulahbel H., Lodahl M., et al. Rapidly progressive renal disease as part of Wolfram syndrome in a large inbred Turkish family due to a novel WFS1 mutation (p.Leu511Pro) Eur J Med Genet 2012 ;  55 : 37-42 [cross-ref]
Barett T.G., Bundey S.E. Wolfram (DIDMOAD) syndrome J Med Genet 1997 ;  10 : 838-841
Chu P., Staff W.G., Morris J.A., Polak J.M. DIDMOAD syndrome with megacystic and megaureter Postgrad Med J 1986 ;  62 : 859-863 [cross-ref]
Caremel R., et al. Le parcours de l'opéré en neuro-urologie : de la programmation opératoire à la convalescence. L'avis d'expert du Comité de neuro-urologie de l'AFU Prog Urol 2012 ; 10.1016/j.purol.2012.11.006[in press].






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