Transplantation rénale ABO incompatible

08 juillet 2006

Mots clés : Groupes sanguins, Transplantation rénale, immunologie.
Auteurs : NEUZILLET Y., LECHEVALLIER E
Référence : Prog Urol, 2006, 16, 121-127
Le développement de la transplantation de rein de donneur vivant, favorisé par la révision des lois de bioéthique du 6 août 2004, se heurte parfois à un problème d'incompatibilité de groupe sanguin ABO entre le receveur et un donneur potentiel.
Les risques d'une transplantation d'organe ABO incompatible peuvent-ils être suffisamment maïtrisés pour permettre des résultats satisfaisants ?
Nous avons réalisé une mise au point sur ces transplantations ABO incompatibles en présentant synthétiquement l'état de l'art de la connaissance des mécanismes immunologiques et en étudiant de manière systématique les expériences rapportées dans la littérature internationale afin de définir leur niveau de preuve.



Les travaux de Landsteiner publiés en 1900 et récompensés du prix Nobel de Médecine ont défini la notion de groupes sanguins A, B et O. Il s'agit d'un système d'antigène (Ag) et d'anticorps (Ac) spécifique. Les Ag A et B sont respectivement les enzymes N - acétyl galactosaminyl transférase et D galactosyl transférase. Ces enzymes glycoprotéiques sont des glycosyl-transférases, c'est-à-dire qu'elles catalysent l'ajout de sucres sur un substrat, la substance H. Elles sont présentes à la surface des cellules : les cellules sanguines (hématies, leucocytes, plaquettes) sur lesquelles elles ont été initialement décrites, mais également sur tous les autres tissus à l'exception du tissu conjonctif et du système nerveux central. Toma les a notamment identifiées au niveau de l'endothélium rénal, des tubes contourné distaux et des tubes collecteurs du rein [79]. Ces protéines sont codées par deux loci homologues situés sur le bras long du chromosome 9. Par convention, le groupe sanguin ABO est défini par les Ag présent sur les globules rouges. Les Ac présents dans le sérum correspondent à l'Ag ou aux Ag absents à la surface des globules rouges. Par exemple un individu exprimant l'Ag B sur ces cellules, donc sur ces hématies, sera de groupe sanguin B et aura dans son sérum des Ac anti-A. Les individus n'exprimant ni A ni B sont O. Le groupe A connaït un niveau de complexité supplémentaire : lors de la détermination de l'Ag A avec un Ac anti-A, certaines hématies sont moins fortement agglutinées (hématies A2, 20% des sujets) que d'autres (hématies A1, 80% des sujets) [40].

En France, 45% de la population appartient au groupe A, 43% au groupe O, 9% au groupe B et 3% au groupe AB.

En transplantation rénale, il est recommandé de respecter la compatibilité ABO entre le donneur et le receveur en raison de la présence des Ac chez le receveur.

Ces Ac, présents en dehors de toute immunisation préalable, sont dits "Ac réguliers" et sont de classe IgM. Ils sont à distinguer des Ac acquis au contact des Ag (grossesse, transfusion ou transplantation incompatibles antérieures ...), dits "Ac immunes" qui sont de classe IgG. Dans le cadre d'une transplantation ABO incompatible, Ishida a montré que le titre des Ac réguliers IgM est corrélé à la détérioration de la fonction du transplant [22]. Les progrès en immunologie ont permis d'identifier un phénotype de lymphocytes B particulièrement impliqués dans la production de ces Ac, les lymphocytes B 1a CD5+ [28, 87, 90]. Plusieurs travaux ont montré que la production de ces Ac réguliers est indépendante de la coopération entre lymphocytes B et T (réponse T-indépendante) [14, 43].

La meilleure connaissance des mécanismes immunologiques impliqués en cas de transplantation ABO incompatible a permis la réalisation de plusieurs centaines de transplantation [66] (Tableau I).

Nous avons réalisé une mise au point sur ces transplantations ABO incompatibles en présentant synthétiquement l'état de l'art de la connaissance des mécanismes immunologiques et en étudiant de manière systématique les expériences rapportées dans la littérature internationale afin de définir leur niveau de preuve [19] (niveaux de preuve en annexe 1).

IMMUNOPATHOLOGIES

Le non respect de la compatibilité ABO entre le donneur et le receveur peut entraïner des pathologies immunes chez le receveur. Ces pathologies sont de deux types : l'anémie hémolytique acquise (AHA) et le rejet humoral hyperaigu.

Anémie hémolytique acquise

Cette pathologie est causée par les lymphocytes B du donneur contenus dans le transplant. Billingham a en effet démontré il y a plus de 40 ans l'existence de lymphocytes "passagers", appartenant donc au donneur, dans l'organe transplanté [9]. Greffés chez le receveur, des lymphocytes B passagers ont été capables de produire des Ac [35]. Par exemple les lymphocytes B "passagers" d'un rein de donneur O ont produit des Ac anti-A chez un receveur A [35, 53]. Ces Ac IgM fixent leur Ag sur les hématies du receveur, activent le complément par sa voie classique et provoquent ainsi une hémolyse [35].

L'AHA survient pendant le premier mois après transplantation rénale (du 3ème au 22ème jour) avec une fréquence de 10% (en cas de donneur O et de receveur B ou AB) à 23% (en cas de donneur O et de receveur A, en raison d'un plus grand nombre de sites épitopiques sur les Ag A que sur les Ag B) [50]. Elle est plus fréquente (de 18 à 44%, p<0,05) en cas de transplantation hépatique du fait du plus grand nombre de lymphocytes passagers [50].

Elle se traduit cliniquement par un malaise avec frisson et hyperthermie, une pâleur puis un ictère et une hémoglobinurie [48]. La survenue de coagulation intravasculaire disséminée est rare en transplantation [8].

Rejet humoral hyperaigu

Le mécanisme pathologique est plus proche de celui que nous connaissons pour le rejet hyperaigu en cas d'incompatibilité HLA avec un cross-match positif. Il s'agit ici d'Ac réguliers du receveur, donc d'IgM présents dans le sérum, qui fixent les Ag présentés par les cellules endothéliales des vaisseaux du rein du donneur. Le complexe Ac-Ag ren résultant active la voie classique système du complément, provoque l'infiltration du transplant par les polynucléaires neutrophiles qui libèrent alors leurs enzymes lytiques [25, 29]. L'ensemble aboutit à la destruction des cellules endothéliales, exposant les cellules sous-jacentes au même type lésion et entraïnant l'agrégation des plaquettes et la thrombose des vaisseaux [3]. La thrombose capillaire diffuse du transplant cause sa destruction [7, 20].

Cette pathologie survient dans la premières semaine après transplantation [59] avec une fréquence de 8% pour les rejets sévères et 6% pour les rejets modérés [69].

Elle se traduit cliniquement par une non fonction primaire du transplant avec nécrose du transplant [59].

MOYEN DE PREVENTION

La fréquence des pathologies immunes causées par la transplantation rénale ABO incompatible a empêché sa pratique courante et nécessité la mise au point de moyens de prévention.

Respect de la compatibilité ABO et utilisation de produit sanguin

Eu égard à la différence de réactivité des deux sous-groupes A1 et A2 (A1 est plus réactif), Nelson a recommandé de distinguer ces deux sous-groupes afin de choisir préférentiellement des donneurs A2 par rapport aux A1 [41, 61] (niveau de preuve IV-3).

Certains auteurs ont défini l'incompatibilité "mineure" correspondant à la transplantation d'un organe de donneurs A ou B à un receveur AB. Ils ont estimé la fréquence de cette incompatibilité mineure de 14,3% à 15,7% [13, 16]. Plusieurs auteurs ont rapporté un risque d'AHA minoré en cas d'incompatibilité mineure [2, 16, 46] (Niveau de preuve III-2).

L'utilisation de produits sanguins autologues au receveur est susceptible d'induire un rejet hyperaigu [73] car ils peuvent contenir des Ac anti-A et/ou anti-B. La déplasmatisation diminuerait le titre de ces Ac mais son intérêt dans le cas particulier des transplantations ABO incompatibles n'a pas été abordé par l'AFSSAPS dans les recommandations concernant les transfusions de produits sanguins publiées en 2003 [33]. Le risque de phénomène immunologique en rapport avec des protéines plasmatiques a été plus grand avec les produits contenant une grande quantité de plasma (plasma frais congelé, concentré plaquettaire) [15].

Depuis le 1er avril 1998 la réglementation française impose la déleucocytation des produits sanguins [38]. De ce fait le risque d'AHA est extrêmement faible en cas de transfusion de produit O en urgence. Il n'y a pas eu d'accord d'expert sur l'intérêt d'une irradiation des produits sanguins chez le transplanté [33].

Au total, il convient d'éviter les transfusions de produits sanguins en per-opératoire, en particulier ceux riches en plasma, en cas de transplantation ABO incompatible (niveau de preuve IV-2).

Splénectomie

La rate à un double rôle : celui de filtre sanguin (permettant l'élimination des particules étrangères et des éléments figurés sénescents) et celui de lieu de production d'Ac et de cellules immuno-compétentes vis-à-vis d'Ag arrivant par voie sanguine. Ce second rôle a été le rationnel de la splénectomie pratiquée dans les transplantations ABO incompatibles. La splénectomie a permis de diminuer le titre d'Ac anti-A et/ou anti-B [67]. Ainsi, au début des années 80, plusieurs auteurs ont montré un bénéfice à faire une splénectomie en cas de transplantation rénale [45, 58, 67, 82]. Cependant, quelques années après, Sutherland a montré que le bénéfice sur la survie des greffons n'existe pas à long terme et que la splénectomie est responsable d'une surmortalité à long terme [70]. En effet les conséquences de la splénectomie sont une hyperleucocytose et thrombocytose modérées vers le 15ème jour puis, de façon plus tardive, une thrombocytose modérée, la présence anormalement élevée de corps de Jolly et de Heinz (normalement < 1%) et une susceptibilité accrue ax infections bactériennes (pneumocoque surtout, mais aussi méningocoque, haemophilus influenzae...). Ces infections bactériennes ont été responsables de la surmortalité observée chez les patients splénectomisés [5, 49, 70]. Par conséquent la splénectomie n'a pas d'indication en cas de transplantation rénale standard (niveau de preuve III-2). Cependant elle reste réalisée systématiquement dans la quasi-totalité des études publiées sur la transplantation rénale ABO incompatible [51, 79].

Immunosuppression

Les effecteurs du rejet hyperaigu étant des Ac, l'immunosuppression en cas de transplantation ABO incompatible doit nécessairement inhiberles lymphocytes B.

- Deux Ac monoclonaux, le BASILIXIMAB (Ac anti-CD25) et le RITUXIMAB (Ac anti-CD20), ont été utilisés dans des essais thérapeutiques en transplantation rénale ABO incompatible. Le BASILIXIMAB a été précédemment utilisé en transplantation ABO compatible. Lawen a permis de réduire le risque de rejet aigu [30]. En transplantation ABO incompatible, Ando a montré qu'un traitement d'induction par BASILIXIMAB permet un arrêt des stéroides à J14 post-transplantation sans survenue de rejet aigu [6] (niveau de preuve III-3). Plusieurs auteurs ont montré qu'un préconditionnement par RITUXIMAB permettait de diminué la synthèse d'Ac anti-A et anti-B [44, 57]. Dans plusieurs études, ce traitement a permis d'éviter la splénectomie [64, 80, 81] (niveau de preuve III-1). Dans un souci d'exhaustivité, il convient de citer Sawada qui a rapporté un cas d'immunisation contre l'Ag A chez une patiente O traitée par RITUXIMAB et l'ont rapporté à la présence d'Ag A au sein du médicament [56]. Cependant aucun autre cas de ce type d'effet indésirable n'a été rapporté dans la littérature.

- Les inhibiteurs de la calcineurine (cyclosporine, tacrolimus) ont une faible efficacité sur la production d'Ac [67]. Des travaux récents de Zhou a toute fois montré que la ciclosporine peut inhiber la voie d'activation des lymphocytes B CD5+ [89]. Cependant l'imputabilité controversée de la ciclosporine dans la survenue de syndromes hémolytique et urémique (34, 52, 76, 83, 85] et les meilleurs résultats obtenus avec le tacrolimus [71, 78] mènent à favoriser l'emploi du tacrolimus (niveau de preuve III-1).

- Parmi les inhibiteurs de la synthèse des purines, plusieurs études ont montré la capacité du mycophénolate mofétil (MMF) à diminuer la production d'Ac [21, 31, 37] (niveau de preuve III-2). Tanabe et Mannami ont montré qu'il existe un intérêt à débuter le traitement par MMF respectivement 7 ou 28 avant la transplantation ABO incompatible (réduction du nombre de rejets hyperaigus) [36, 75] (niveau de preuve III-2).

- La rapamicine (inhibiteur de mTOR) a été utilisée avec succès pour diminuer la prolifération des lymphocytes B lors des leucémies B et des PTLD (Post Transplant Lymphoproliferative Disease) [10, 42]. Cependant aucune étude n'a été réalisée pour évaluer l'intérêt de ce traitement en cas de transplantation ABO incompatible.

Plasmaphérèse et Immunoabsorption

La plasmaphérèse consiste en la séparation du plasma et des éléments figurés au travers d'un filtre [1, 60]. L'immunoabsorption consiste à supprimer une protéine cible au sein du plasma après plasmaphérèse puis réunion des éléments figurs et du plasma épuré de la protéine cible [24]. Dans le cas de la transplantation ABO incompatible les protéines plasmatiques cibles sont les Ac anti-A et anti-B. Le mode d'adsorption est soit des Ag A et B [17], soit des Ac anti-immunoglobulines humaines [32] fixés sur une matrice de sépharose. Agishi a utilisé la plasmaphérèse isolément et a montré qu'elle a l'inconvénient d'entraïner la perte de tous les éléments plasmatique sans spécificité (protéine, coagulation...) [1]. Yang a montré que la plasmaphérèse est de plus responsable d'une diminution importante du volume sanguin [88]. Leventhal a utilisé des Ac anti-immunoglobulines humaines pour réaliser l'immuno-absorption. Ils ont ainsi éliminé tous les Ac plasmatiques, sans spécificité. Ceci leur a permis de passer outre les cross match HLA positifs pour transplanter leurs patients [17]. Cependant ce procédé a eu pour inconvénient d'entraïner une diminution profonde de l'immunité humorale anti-infectieuse. La méthode utilisant les Ag A et B a permis de ne pas diminuer le titre des autres Ac [54] et semble donc préférable (niveau de preuve IV-2).

Le nombre de sessions pré-transplantation (2 à 5) et post-transplantation (3 à 5), le titre d'Ac visé en fin de session (plus le titre obtenu est proche de zéro, meilleur est le résultat [61]), la réalisation ou non d'une splénectomie et le type d'immunosuppression concomitante sont très hétérogènes d'une étude à l'autre ce qui ne permet pas d'interpréter les résultats de manière indépendante [4, 6, 11, 27, 47, 63, 64, 65, 75, 81, 86].

Résultats

Résultats obtenus

Les taux de survie à 5 ans des transplantations rénales ABO incompatibles ont été de 75% à 77% [4, 65]. Tanabe a comparé rétrospectivement les taux de survie de 141 transplants ABO incompatibles et 777 ABO compatibles. Ils ont rapporté des taux de survie du greffon significativement plus bas pour les transplants ABO incompatible à 1 an (82% contre 96%) et 5 ans (76% contre 85%). Cependant ce travail a montré qu'à long terme les survies sont comparables (56% contre 67% à 10 ans et 56% contre 58% à 13 ans) (77) (niveau de preuve III-2). Des taux de survie comparables ont été retrouvés par d'autres équipes [18, 65].

Dans la même étude de Tanabe le taux de rejet aigu a été supérieur pour les transplantations ABO incompatibles par rapport aux ABO compatibles (60% contre 49%, p=0,01) [77]. Cependant les auteurs ont précisé que ce taux est en nette diminution depuis l'utilisation du MMF [77].

Concept d'accommodation du transplant

En 2004, Takahashi a proposé ce concept pour expliquer les résultats à long terme des transplantations ABO incompatibles [74]. Cela consisterait en l'inhibition de la production de glycosyltransférase, c'est-à-dire d'Ag A et B par les cellules du transplant. Il en résulterait une diminution de l'antigénicité et donc une diminution des

titres d'Ac.

Cette hypothèse a été soutenue par l'observation de la diminution du titre d'Ac anti-A et anti-B et des signes immunohistochimiques d'activation du complément dans la semaine suivant les transplantations ABO incompatibles d'évolution favorable [73].

L'inhibition de la production de glycosyltransférase serait secondaire aux lésions de la cellule endothéliale par le phénomène ischémie-reperfusion. Au bout d'une semaine les cellules endothéliales du donneur recommencerait à produire des glycosyltransférases et celles-ci provoqueraient un phénomène de CIVD [73] auquel le donneur s'adapterait en inhibant ou en inactivant le gène des glycosytransférases dans les cellules du transplant. C'est cette adaptation que Takahashi a appelée "accommodation".

Les mécanismes moléculaires de l'accommodation n'ont pas été clairement définis à ce jour. Cependant, pour plusieurs équipes de recherche, la concentration des Ac a été un élément déterminant : seule une faible concentration d'Ac permettrait d'activer les mécanismes de protection des cellules endothéliales vis-a-vis des lésions induites par les Ac [26, 39, 55].

Ishida a suggéré que les caractéristiques des Ac pourraient également évoluer au cours du phénomène d'accommodation [23]. D'autres auteurs ont soutenu l'hypothèse d'une "tolérance B" c'est-à-dire l'élimination des lymphocytes B produisant les Ac anti-A et/ou anti-B [84].

La chronologie des rejets humoraux lors des transplantations ABO incompatibles [59] a soutenu l'hypothèse de Takahashi. Ces rejets survenant en effet généralement dans la semaine qui suit la transplantation, ils signifieraient que le phénomène d'accommodation ne s'est pas produit [74, 72]. A l'inverse, le phénomène d'accommodation s'établirait constamment dans les transplantations ABO incompatibles réussies [72].

L'accommodation a été également étudiée dans le contexte du système HLA [12] et semble être une voie de recherche prometteuse.

PERSPECTIVES

Eu égard aux moyens de prévention des immunopathologies qu'elle nécessite, la transplantation de rein ABO incompatible ne peut actuellement se concevoir qu'avec un donneur vivant. Les progrès réalisés par ces moyens de prévention ont permis de donner la primauté à la compatibilité HLA sur la compatibilité ABO dans le choix du donneur [62] (niveau de preuve IV-2). Le Tacrolimus, le MMF et le RITUXIMAB ont montré leur intérêt dans la transplantation ABO incompatible et devront être intégrés au protocole immunosuppresseur [21, 44, 71]. La plasmaphérèse avec immuno-absorption par Ag A et B semble être la méthode la plus intéressante puisqu'elle a été la seule étudiée dans des protocoles permettant d'éviter la splénectomie [80]. Ces protocoles épargnant la rate semble préférables à ceux nécessitant la splénectomie [70] sous réserve de l'absence de données sur leurs résultats à long terme.

Conclusion

La compréhension des mécanismes immunitaires de l'anémie hémolytique acquise et du rejet hyperaigu en rapport avec le non respect de la compatibilité ABO a permis de mieux les maïtriser. La transplantation d'un rein de donneur vivant HLA compatible ABO incompatible est raisonnable. Ses résultats sont comparables à ceux de la transplantation d'un rein de cadavre HLA compatible. Les progrès de l'immunosuppression et de l'immunoadsorption permettent d'épargner la rate. Cependant leurs résultats à long terme ne sont pas encore connus.

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