Traitement par instillations vésicales de BCG et mitomycine C dans les tumeurs de vessie n'infiltrant pas le muscle : enquête de pratique de l'Afu auprès des urologues français

25 octobre 2009

Auteurs : A. Descazeaud, J.-P. Mignard, J.-L. Davin, J. Irani
Référence : Prog Urol, 2009, 9, 19, 624-631
Objectif

Réaliser une enquête auprès des urologues français pour connaître les pratiques des instillations intravésicales de BCG et mitomycine C dans le traitement des tumeurs de vessie n’infiltrant pas le muscle (TVNIM).

Matériel et méthode

L’enquête a été réalisée en 2008 auprès des urologues qualifiés sur la liste de l’Association française d’urologie (Afu), par questionnaires auto-administrés sur Internet.

Résultats

Cent cinquante-six urologues ont répondu à cette enquête. Les indications rapportées des instillations en fonction du type de TVNIM rejoignaient majoritairement les recommandations de l’Afu mais un quart des urologues interrogés en restaient éloignés. Soixante-dix-neuf pour cent des urologues répondeurs considéraient que l’induction associée à l’entretien par BCG donnait de meilleurs résultats carcinologiques que l’induction seule. En revanche, 46 % considéraient l’entretien difficile à faire accepter au patient, 28 % difficile à mettre en place en pratique et 56 % pas très bien, voire mal toléré. Quatre-vingt-huit pour cent des urologues répondeurs disaient utiliser l’ofloxacine pour prévenir les effets secondaires du BCG, mais selon un protocole mal défini. La définition donnée par les urologues de l’échec du BCG était proche de celle des recommandations de l’Afu, mais la conduite thérapeutique était hétérogène.

Conclusion

Les réponses des 156 urologues ayant répondu à cette enquête ont permis d’évaluer les pratiques des urologues français concernant les instillations intravésicales dans le traitement des TVNIM. Sans s’éloigner de façon majeure des recommandations de l’Afu, les pratiques des urologues étaient souvent hétérogènes. Des points nécessitant une clarification ont été mis en lumière.




 




Introduction


Le cancer de la vessie est la deuxième cause de cancer de l'appareil urinaire, après celui de la prostate. Il survient le plus souvent entre 50 et 70ans. Il est trois fois plus fréquent chez l'homme que chez la femme. Lors du diagnostic initial, 70 % des tumeurs urothéliales sont dites superficielles, n'infiltrant pas le muscle (TVNIM). Ces tumeurs de vessie sont de trois types : pTa, pT1 et carcinome in situ (Cis) [1].

Parmi les TVNIM, 60 à 70 % vont récidiver et 10 à 20 % vont progresser vers des tumeurs qui envahissent le muscle en devenant potentiellement métastatiques [1, 2]. Le traitement des TVNIM doit prendre en compte un certain nombre de facteurs de risque de récidive et de progression. Les facteurs pronostiques de récidive sont par ordre décroissant : le nombre de tumeurs, l'existence d'une récidive à trois mois après la résection initiale, la fréquence des récidives, la taille de la tumeur, le grade. Le risque de progression est lié au grade et au stade tumoral. Selon ces facteurs, les TVNIM sont classées cliniquement en trois groupes à risque : faible, intermédiaire et élevé [1].

Le premier temps thérapeutique des TVNIM est la résection transurétrale de vessie (RTUV), suivie éventuellement d'instillations intravésicales. Ces instillations sont essentiellement de deux types : immunothérapie par bacille de Calmette et Guérin (BCG) et mitomycine C (MMC).

Les recommandations de l'Association française d'urologie (Afu) pour le traitement des TVNIM ont été publiées en 2004 et 2007 [1, 2]. En outre, depuis 2001, plusieurs publications majeures consacrées aux instillations intravésicales ont pu avoir un impact sur les usages et attitudes des urologues [3, 4, 5, 6, 7].

Dans ce contexte, le laboratoire Sanofi Pasteur et l'Afu ont souhaité réaliser conjointement une enquête auprès des urologues français pour comprendre, en 2009, les usages et pratiques en matière d'instillations intravésicales pour le traitement des TVNIM.


Matériel et méthode


L'enquête a été réalisée en 2008 par questionnaires auto-administrés sur Internet de 15minutes environ. Pour contacter les urologues, un lien hypertexte a été envoyé par mail aux urologues qualifiés sur la liste de l'Afu (n =1027). Chaque urologue le souhaitant pouvait se connecter et répondre en ligne au questionnaire. L'enquête était non rémunérée. La saisie des données était anonyme.

Au total, 156 (15 %) urologues ont répondu au questionnaire, dont l'âge et le type d'exercice professionnel était réparti tel que cela est représenté sur la Figure 1. Sur l'ensemble des résultats obtenus, les pourcentages de chaque type de réponse incluaient les cas n'ayant pas répondu spécifiquement à une question donnée. En conséquence, le total des réponses n'atteint souvent pas 100 %.


Figure 1
Figure 1. 

Profil des 156 urologues ayant répondu au questionnaire (âge et type d'exercice).





Résultats


Profil des patients vus et traités


En moyenne, les répondeurs disaient avoir traité, en 2007, 17 patients de stade T1, trois patients ayant un Cis isolé et 31 patients atteints d'une TVNIM de stade Ta, parmi lesquels 21 % de risque élevé, 40 % de risque intermédiaire et 39 % de risque faible.


Indication des instillations dans les tumeurs de vessie n'infiltrant pas le muscle


La question suivante était posée aux urologues interrogés : « face aux tumeurs suivantes, après résection endovésicale (RTUV), pouvez vous identifier votre attitude thérapeutique la plus fréquente en première intention ? ». Les réponses, en fonction de chaque type de TVNIM décrit, sont présentées dans le Tableau 1.

À la question suivante, « pour le traitement des TVNIM, diriez-vous que vous suivez les recommandations de traitement de l'Afu ? », 62 % des urologues ont répondu « souvent » et 36 % « systématiquement » (autres réponses : 3 %).

À la même question concernant non plus le traitement mais le suivi des TVNIM, ils ont répondu « souvent » à 57 %, « systématiquement » à 39 % et « parfois ou je ne les connais pas » à 4 %.


Modalités d'administration des instillations de bacille de Calmette et Guérin


Interrogés sur les modalités d'administration de BCG, les répondeurs disaient faire préparer les instillations de BCG par une infirmière dans 60 % des cas. L'instillation proprement dite était faite dans 58 % des cas par eux-mêmes, par une infirmière dans 33 % des cas et indifféremment par l'un ou l'autre dans 7 % des cas. Ces instillations étaient réalisées le plus souvent en ambulatoire par 52 % des urologues répondeurs, au cabinet pendant les consultations par 28 % d'entre eux et en hospitalisation de jour par 19 % d'entre eux. Parmi les urologues qui ont participé, 33 % d'entre eux demandent au patient de rester allongé après l'instillation moins de cinq minutes et 22 % deux heures (Figure 2). Quatre-vingt-dix pour cent rapportaient faire faire un ECBU systématiquement dans les quatre jours précédents l'instillation de BCG et 82 % administrent le BCG à la seringue sans utiliser la simple gravité pour instiller le produit dans la vessie. Soixante-quatre pour cent disaient décontaminer systématiquement à l'eau de javel les urines des patients traités par BCG. Le délai moyen (quatre semaines) rapporté entre la RTUV et l'instillation de BCG s'échelonnait d'une à 12 semaines (Figure 3). Enfin, les instillations étaient cotées « JDLD002 » par 45,5 % des urologues .Cinquante et un pour cent considéraient que l'acte n'était pas rémunéré à sa juste valeur.


Figure 2
Figure 2. 

Réponses à la question : « Combien de temps gardez-vous le patient allongé après instillation ? ».




Figure 3
Figure 3. 

Délai moyen rapporté entre la RTUV et la première instillation de BCG (en semaines).




T1 G3 réfractaire au bacille de Calmette et Guérin


Les urologues répondeurs disaient considérer qu'un T1 G3 était réfractaire au BCG quand il était toujours présent lors de l'évaluation à trois, six et 12 mois dans respectivement 65, 27 et 4 % des cas. Face à une récidive de T1 G3 à trois mois, après un cycle de six instillations de BCG bien toléré, une majorité d'urologues pratiquaient une nouvelle RTUV et 47 % optaient une cystectomie (Figure 4).


Figure 4
Figure 4. 

Choix thérapeutique des urologues interrogés face à une récidive de T1 G3 à trois mois, après un cycle de six instillations de BCG bien toléré.




Traitement d'entretien


Après un traitement d'induction au BCG (6 ou 6+3) bien toléré, les urologues ont répondu mettre en route un traitement d'entretien plus fréquemment chez les patients à risque élevé qu'intermédiaire (Figure 5). Ce traitement d'entretien consistait pour 60 % des répondeurs en une à trois instillations hebdomadaires tous les six mois, une instillation mensuelle pour 20 % des répondeurs et un second cycle de six instillations pour 3 % (autres réponses 3 %, pas de réponse 14 %). Plusieurs questions étaient posées aux urologues concernant leur perception du traitement d'entretien selon le schéma de Lamm [8] (Tableau 2). Une large majorité des urologues se disaient plutôt d'accord ou tout à fait d'accord sur le fait qu'il existait un rationnel immunologique et clinique au traitement d'entretien et que l'entretien permettait de prévenir la progression et d'améliorer la survie globale. Cependant, une part significative des répondeurs considéraient l'entretien comme difficile à faire accepter au patient (46 %), difficile à mettre en place en pratique (28 %) et pas très bien, voire mal toléré (56 %).


Figure 5
Figure 5. 

Fréquence rapportée par les urologues de mise en route d'un traitement d'entretien après un traitement d'induction de BCG (6 ou 6+3) bien toléré, pour un risque intermédiaire ou élevé de TVNIM.




Tolérance et effets indésirables du bacille de Calmette et Guérin


Pour 70 % des urologues répondeurs, la tolérance des instillations de BCG s'est améliorée ces dix dernières années. Interrogés sur les trois améliorations sur lesquelles ils avaient le plus d'attentes concernant les instillations intravésicales de BCG, une meilleure tolérance était citée par 81 % des urologues répondeurs (Figure 6). En outre, c'est dans le domaine de la prévention et du traitement des effets indésirables que les urologues sont le plus demandeurs de recevoir une information relative au BCG (Figure 7).


Figure 6
Figure 6. 

Réponses à la question : « Concernant les instillations intravésicales de BCG, cochez les trois améliorations sur lesquelles vous avez le plus d'attentes ».




Figure 7
Figure 7. 

Réponses à la question : « Dans quel(s) domaine(s) souhaiteriez-vous recevoir plus d'information relative au traitement par BCG ? ».




L'ofloxacine était utilisée par les urologues répondeurs pour prévenir les effets indésirables du BCG systématiquement, souvent, parfois et jamais, dans respectivement 37, 17, 34 et 11 % des cas. En cas d'utilisation de l'ofloxacine, la prescription précédait l'instillation de BCG dans 15 % des cas et la suivait dans 74 % des cas. En outre, 38 % des répondeurs disaient prescrire l'ofloxacine dès la première instillation et 31 % lors de la survenue d'effets indésirables (pas de réponse : 31 %). Interrogés sur la posologie de prescription de l'ofloxacine, 63,5 % des urologues n'ont pas donné de réponse. Face à une fièvre (supérieure à 38,5°C et de plus de 48heures) ne cédant pas aux antipyrétiques classiques, 76 % des répondeurs ont dit prescrire de l'ofloxacine, 33 % un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), 15 % un antituberculeux et 4 % un autre traitement. En l'absence d'infection urinaire, face à une cystite de plus de sept jours qui résiste aux traitements symptomatiques habituels, 63 % des urologues disaient prescrire de l'ofloxacine, 44 % un AINS, 21 % un corticoïde oral et 7 % un autre traitement. En seconde intention, si face à cette cystite le traitement mis en place n'était pas efficace, 43 % des répondeurs disaient prescrire un antituberculeux, 33 % deux antituberculeux ou plus, 19 % un corticoïde oral et 12 % de l'ofloxacine (pas de réponse : 3 %). Parmi les évènements pouvant amener à suspendre provisoirement les instillations de BCG, la fièvre persistante était citée par 99 % des répondeurs, la cystite persistante par 86 %, l'infection urinaire par 85 % et l'hématurie macroscopique par 81 %.


Instillations de mitomycine C


Selon les répondeurs, les instillations de MMC sont réalisées par l'urologue lui-même dans 52 % des cas, par l'infirmière dans 35 % des cas et indifféremment par l'un ou l'autre dans 5 % des cas. Ces instillations étaient réalisées le plus souvent en ambulatoire par 47 % des urologues répondeurs, au cabinet pendant les consultations par 24 % d'entre eux et en hospitalisation de jour par 21 % d'entre eux. À la question « désactivez-vous à l'eau de javel les urines des patients traités par MMC dans les six heures suivant chaque instillation ? », les urologues ont répondu systématiquement, souvent, parfois et jamais dans 49, 8, 6 et 28 % des cas (pas réponse : 10 %). La veille de chaque instillation de MMC respectivement 56, 15 et 8 % des répondeurs demandaient systématiquement, souvent et parfois au patient de boire des boissons alcalinisantes. Avant chaque instillation de MMC, 21 % disaient vérifier systématiquement le PH urinaire, 8 % souvent et 14 % parfois.


Discussion


Représentativité des urologues français


Cent cinquante-six urologues ont répondu à cette enquête, ce qui permet d'espérer raisonnablement une représentativité des pratiques des urologues français en ce qui concerne les instillations intravésicales dans le traitement des TVNIM. La répartition par type d'exercice et par classe d'âge des répondeurs était homogène. Néanmoins, un biais de sélection est possible. En effet, on peut concevoir que les urologues interrogés qui n'ont pas répondu au questionnaire ont agi par manque d'intérêt pour ce sujet. Ainsi peut-être, les urologues répondeurs de cette enquête étaient plus intéressés par la prise en charge des TVNIM et avaient ainsi des pratiques plus proches des recommandations de sociétés savantes que la moyenne des urologues français.


Indication des instillations


Les indications des instillations après RTUV pour le traitement des TVNIM dépendent du groupe de risque tel que le définit l'Afu [1, 2]. En cas de risque faible, une instillation postopératoire précoce (IPOP) unique de MMC est recommandée. Dans les TVNIM à risque intermédiaire, une RTUV complète doit être suivie d'une IPOP de MMC puis d'une série d'instillations de MMC à raison de six à huit instillations hebdomadaires de 40mg ou six installations de BCG (recommandations de l'Afu 2007). Dans les TVNIM à haut risque, la RTUV complète doit être suivie à trois ou quatre semaines d'un traitement adjuvant par instillation de BCG de préférence à la MMC. Cette supériorité du BCG est encore plus nette dans les études avec traitement d'entretien.

Les attitudes thérapeutiques des urologues dans le choix du produit utilisé rejoignaient majoritairement les recommandations de l'Afu 2004 et 2007. D'ailleurs, ils déclaraient suivre majoritairement ces recommandations. Néanmoins, un certain nombre déclarait encore ne pas faire de traitement d'entretien pour des risques élevés et faire de la MMC même pour les risques élevés.


Technique d'instillation de bacille de Calmette et Guérin


Le BCG était préparé par l'infirmière le plus souvent, mais instillé par l'urologue ou l'infirmière selon les cas. Chez un urologue sur deux, ces instillations étaient faites en ambulatoire. Ils gardaient assez peu de temps le patient pour un tiers d'entre eux et seul un quart des urologues attendaient un délai de deux heures (ou plus) d'observation. En outre, un urologue sur cinq interrogé disait ne pas décontaminer les urines, sachant que cette procédure n'est plus recommandée par l'Afssaps depuis 2000. Enfin, 90 % des urologues suivaient la recommandation consistant à réaliser un ECBU quatre jours avant chaque instillation. Au total, afin d'harmoniser la technique d'instillation, il paraît nécessaire de préciser la durée souhaitable d'instillation et l'intérêt éventuel de la décontamination à l'eau de javel des urines.


Traitement d'entretien


La seule étude randomisée disponible, ayant montré un avantage du traitement d'entretien en termes de survie sans récidive et de progression tumorale, a été réalisée par Lamm et al. [8]. Le protocole utilisé consistait en six instillations hebdomadaires pour le traitement d'induction, suivies de trois instillations hebdomadaires à trois, six, 12, 18, 24, 30 et 36 mois. Parce qu'il a fait la preuve de son efficacité sur une large cohorte et dans une analyse randomisée, ce protocole est actuellement cité dans les recommandations de l'Afu [1, 2]. De nombreuses autres études et méta-analyses ont confirmé l'intérêt du BCG induction plus entretien sur la progression dans les TVNIM.

Dans notre enquête, pour un patient de risque élevé, la majorité des urologues réalisaient un cycle d'entretien. Pour les risques intermédiaires, ils n'étaient que 25 % à le faire très souvent. Le protocole d'entretien le plus souvent réalisé était d'une à trois instillations hebdomadaires tous les six mois, c'est-à-dire proche de celui préconisé par Lamm et al. [8]. Une large majorité des urologues répondeurs considéraient que l'induction associée à l'entretien par BCG donnait de meilleurs résultats carcinologiques que l'induction seule. En revanche, une partie significative considérait l'entretien difficile à faire accepter au patient, difficile à mettre en place en pratique et pas très bien, voire mal toléré.


Prise en charge des effets indésirables


Selon des réponses obtenues dans cette enquête, les urologues semblaient considérer que depuis dix ans la tolérance des instillations de BCG s'était améliorée, mais ils attendaient encore majoritairement une amélioration sur ce point. Dans les recommandations 2007, face à une cystite « a-bactérienne » de plus de sept jours qui résiste aux traitements symptomatiques habituels (complication IIIB), il est préconisé de traiter par AINS et ofloxacine pendant sept jours et de décaler l'instillation de sept jours. L'hospitalisation n'est pas systématique. En cas d'inefficacité, un traitement antituberculeux est recommandé, plus ou moins associé à une corticothérapie. Face à une fièvre (supérieure à 38,5°C et de plus de 48heures) ne cédant pas aux antipyrétiques classiques (effet indésirable de classe IIIA), une hospitalisation est recommandée, ainsi qu'un dosage des transaminases, une radio de thorax et un traitement par ofloxacine et AINS pendant sept jours. Dans notre enquête, moins de la moitié des urologues suivaient ces recommandations pour faire face aux deux situations décrites. La complexité des recommandations pour la prise en charge des effets indésirables peut expliquer ce décalage avec la pratique des urologues.


Prévention des effets indésirables par l'ofloxacine


Une majorité des urologues répondeurs disaient utiliser l'ofloxacine pour prévenir les effets secondaires du BCG, mais selon des protocoles très hétérogènes. L'ofloxacine dans la prévention des effets secondaires du BCG n'est pas citée dans les recommandations 2004 et 2007 de l'Afu [1, 2]. Son utilisation s'appuie sur une étude française publiée en 2006 [9]. Il s'agissait d'un essai multicentrique, prospectif randomisé, en double insu, contrôlé par placebo, montrant une diminution des effets secondaires graves secondaires aux instillations de BCG par l'ofloxacine. L'ofloxacine était administrée sous forme de deux gélules, la première étant prise six heures après la première miction suivant l'instillation et la seconde dix à 12heures après la première prise. L'ofloxacine était ainsi administrée après chaque instillation. L'objectif de la prise décalée d'ofloxacine était de ne pas interférer avec la réaction immunitaire provoquée par le BCG, pour ne pas en diminuer l'efficacité.


Échec du bacille de Calmette et Guérin


De nombreux auteurs ont tenté d'établir la période post-BCG au cours de laquelle le clinicien doit considérer la récidive tumorale comme une tumeur réfractaire au BCG. Dans les recommandations de l'Afu [1, 2], un échec du BCG est défini soit par l'apparition quel que soit le délai post-BCG d'une tumeur infiltrante (stade supérieur ou égal à pT2), soit par la présence d'une tumeur pT1 ou CIS lors du contrôle à six mois après le début du traitement. En cas d'échec du BCG, une cystectomie est à discuter. Dans notre enquête, la définition donnée par les urologues de l'échec du BCG était proche de celle des recommandations. En revanche, la conduite thérapeutique était très hétérogène (Figure 4) et mériterait une clarification.


Mitomycine C


L'efficacité de la MMC dépend fondamentalement des conditions de son administration [4]. Elle doit respecter les modalités optimisées d'administration qui sont régies par les principes suivants : maintenir le pH urinaire supérieur à six, donc alcaliniser les urines, réduire l'effet de dilution par une concentration plus forte sans augmentation de la dose administrée. La durée d'instillation doit être d'une à deux heures [1, 2]. Dans notre enquête, la moitié seulement des répondeurs faisaient systématiquement alcaliniser les urines avant instillation et décontaminer les urines après. Là encore, une harmonisation des pratiques semble nécessaire.


Conclusion


Les réponses des 156 urologues à cette enquête ont permis d'évaluer les pratiques des urologues français concernant les instillations intravésicales pour le traitement des TVNIM. Les indications de prescription, les modalités techniques d'instillation, la gestion des effets indésirables ont ainsi été explorées. Sans s'éloigner de façon majeure des recommandations de l'Afu, les pratiques des urologues étaient souvent hétérogènes. Des points nécessitant une clarification ont été mis en évidence. Convaincus du bénéfice du traitement d'entretien par instillations de BCG, beaucoup le considéraient comme mal connu et difficile à mettre en pratique. La prise en charge des effets secondaires du BCG n'était pas claire pour tous les urologues, tout comme l'utilisation de l'ofloxacine dans la prévention des effets secondaires du BCG. La conduite thérapeutique en cas d'échec du BCG était très hétérogène. Ces informations pourront être utilisées pour reformuler certaines recommandations de l'Afu, et en faire une meilleure diffusion.


Conflits d'intérêts


A. Descazeaud : aucun conflits d'intérêts.

J.-P. Mignard : conseiller du board laboratoire Ipsen et conseiller au laboratoire GSK.

J.-L. Davin : aucun conflits d'intérêts.

J. Irani : invitation en qualité d'intervenant pour Sanofi Pasteur au congrès de l'Afu 2007.

Le laboratoire Sanofi Pasteur, titulaire de l'AMM ImmuCyst®, a participé au financement de cette étude.



 Niveau de preuve : 5.





Tableau 1 - Réponses des 156 urologues concernant leur attitude thérapeutique après RTUV en fonction du type de TVNIM.
Type de TVNIM  BCG (induction)
(%) 
BCG (induction+entretien)
(%) 
IPOP de MMC
(%) 
MMC (cycle)
(%) 
Surveillance simple
(%) 
Cystectomie
(%) 
Ta G1 unique non récidivé      26  86   
Ta G1-2 multifocal et/ou récidivant  12  42  60   
T1 G1-2 unique de novo  22  43  18  25  17   
Ta G3 de novo  30  47  17  19   
T1 G1-2 multifocal et/ou récidivé  17  68  19  16  12 
T1 G3 de novo  27  75 
T1 G3 récidivé (+1an)  12  84  18 
Cis de novo  31  71 



Légende :
IPOP : instillation postopératoire précoce ; MMC : mitomycine C ; TVNIM : tumeurs de vessie n'infiltrant pas le muscle ; BCG : bacille de Calmette et Guérin ; RTUV : résection transurétrale de vessie.



Tableau 2 - Réponses des 156 urologues interrogés concernant leur perception du traitement d'entretien par instillations de bacille de Calmette et Guérin (BCG).
  Pas d'accord du tout
(%) 
Plutôt pas d'accord
(%) 
Plutôt d'accord
(%) 
Tout à fait d'accord
(%) 
Ne sait pas
(%) 
Le traitement d'entretien par BCG (schéma de Lamm) a un rationnel immunologique et clinique  57  17  20 
Le traitement d'entretien par BCG (schéma de Lamm) permet de prévenir la progression et d'améliorer la survie globale  62  17  11 
Le traitement d'entretien par BCG (schéma de Lamm) donne de meilleurs résultats carcinologiques que le traitement d'induction seul  53  26  13 
Le traitement d'entretien par BCG (schéma de Lamm) est facile à faire accepter au patient  11  35  42 
Le traitement d'entretien par BCG (schéma de Lamm) est facile à mettre en place en pratique (organisation du service, planning...)  23  51  19 
Le traitement d'entretien par BCG (schéma de Lamm) est bien toléré  11  45  36 



Légende :
BCG : bacille de Calmette et Guérin.


Références



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