Traitement néoadjuvant du cancer du rein

25 avril 2008

Auteurs : F. Thibault, O. Rixe, J.-B. Meric, R. Renard-Penna, H. Boostan, P. Mozer, E. Comperat, F. Richard, M.-O. Bitker
Référence : Prog Urol, 2008, 4, 18, 256-258




 




Introduction


Les thérapeutiques ciblées antiangiogéniques et en particulier le sunitinib ont montré leur efficacité en première ligne dans le cancer du rein métastatique permettant une amélioration de la survie et de la survie sans progression des patients [1, 2].

En revanche, dans le cancer du rein, aucun traitement n’a montré de bénéfice en situation adjuvante ou néoadjuvante avant une intervention chirurgicale.

La grande efficacité des ces nouvelles thérapeutiques antiangiogéniques nous amène à nous interroger sur leur possible utilisation et sur les bénéfices attendus en situation néoadjuvante ou adjuvante [2].

Nous rapportons dans cette observation pour la première fois chez un patient présentant un carcinome rénal à cellules claires la possibilité et le bénéfice d’un traitement antiangiogénique en néoadjuvant suivi d’une néphrectomie élargie.


Cas clinique


Une tumeur rénale gauche avait été diagnostiquée en janvier 2005 chez un homme de 73 ans. À la tomodensitométrie thoracoabdominopelvienne il existait une volumineuse extension tumorale locorégionale sous forme d’adénopathies métastatiques lomboaortiques. Il n’y avait aucune localisation secondaire viscérale ou osseuse. Malgré le caractère localisé de la lésion, une néphrectomie totale gauche n’avait pas été réalisée du fait du volume tumoral et de l’importante extension lymphatique en particulier au niveau du pédicule rénal : l’artère rénale gauche était engainée dans une coulée lymphatique depuis le hile rénal jusqu’au bord latéral gauche de l’aorte (Figure 1a).


Figure 1
Figure 1. 

(a) Tomodensitométrie rénale avec injection de produit de contraste : tumeur rénale gauche et volumineuses adénopathies latéroaortiques et interaortico caves. (b) Tomodensitométrie rénale avec injection de produit de contraste après huit mois de traitement par sunitinib : diminutions de la lésion rénale et des édénopathies interaortico caves et latéroaortiques de 30 %. Nécrose tumorale importante.




Une biopsie de la tumeur, réalisée avant le début du traitement avait mis en évidence un carcinome rénal à cellules claires.

Le patient avait reçu du sunitinib depuis mars 2005 jusqu’à novembre 2005. Les principaux effets secondaires observés chez le patient avaient été asthénie, thrombocytopénie, ototoxicité et diarrhée. Ces effets secondaires avait nécessité une réduction de dose de 50mg à 37,5mg par jour à partir de mai 2005.

Sur la tomodensitométrie d’évaluation réalisé au décours du traitement, il existait une importante nécrose tumorale associée à une diminution de la masse tumorale estimée à 30 % suivant les critères RECIST (Figure 1b).

La diminution significative des adénopathies lomboaortiques en particulier au niveau du hile du rein gauche avait permis une libération de l’artère rénale.

Une néphrectomie élargie gauche associée à un curage ganglionnaire lomboaortique avaient alors été réalisés en janvier 2006, après une interruption du traitement antiangiogénique durant les quatre semaines qui avaient précédées la chirurgie.

L’intervention chirurgicale avait été réalisée dans des conditions techniquement satisfaisantes et les suites opératoires n’avaient pas été différentes d’une chirurgie de novo.

Lors de l’examen anatomopathologique de la pièce opératoire, il existait au niveau de la tumeur primitive et des adénopathies une importante nécrose au sein de laquelle persistaient des cellules tumorales actives respectivement, dans 30 et 75 % de la tumeur primitive et des adénopathies envahies. Le tissu prédominant au sein de la tumeur consistait en une nécrose ischémique (Figure 2).


Figure 2
Figure 2. 

Coupe de la pièce de néphrectomie après fixation : nombreuses zones de nécrose tumorale à l’échelle macroscopique et microscopique.




Il n’y avait eu aucune complication durant la période postopératoire immédiate (supérieur à 30 jours de suivi) en terme d’hémorragie, de thrombose ou d’infection.

La cicatrisation avait été jugée normale.

Le sunitinib avait été réintroduit quatre semaines après l’intervention. Les adénopathies para-aortiques non réséquées restaient stables lors du dernier scanner d’évaluation réalisé en juin 2006.

Aucune lésion métastatique n’était secondairement apparue.

En septembre 2007, le patient poursuivait le sunitinib à la dose journalière de 37,5mg.


Discussion


Le sunitinib est un inhibiteur oral spécifique des récepteurs tyrosine kinase VEGFR et PDGFR [1]. Il a été développé dans le traitement du cancer du rein à cellules claires métastatique. Dans l’analyse commune de deux études de phase II, le taux de réponse objective était de 42 % lorsque le sunitinib était administré après échec d’interféron ou interleukine [3]. Dans une étude randomisée comparant le sunitinib à l’interféron en traitement de première ligne d’un cancer du rein à cellules claires métastatique, la médiane de survie sans progression était sensiblement plus longue chez les patients recevant le sunitinib (11 mois) que chez les patients recevant l’interféron-alfa (cinq mois) [4].

La validation définitive de l’activité de ce traitement antiangiogénique est nécessaire afin de déterminer de nouvelles stratégies dans plusieurs situations, y compris dans le cadre néoadjuvant ou adjuvant. En situation néoadjuvante d’un cancer du rein localement avancé, de mauvais pronostic ou métastatique, la stratégie optimale doit être établie en répondant aux trois questions suivantes :

la néphrectomie élargie est-elle sûre après administration de traitement antiangiogénique ?
les thérapies antiangiogéniques ont-elles une activité sur la tumeur rénale primitive ?
quelle est la place de la néphrectomie élargie dans les formes métastatiques ?

Ce cas illustre la possibilité et l’intérêt d’utiliser le sunitinib avant une intervention chirurgicale, néanmoins, ces données doivent être confirmées par une étude prospective. L’activité du sunitinib semble être maximale sur la tumeur primitive, c’est en tout cas ce que suggère l’importance de la nécrose observée au sein de la tumeur. Cependant, une nécrose liée au volume élevé de tumeur, indépendamment de tout traitement antiangiogénique, ne peut pas être totalement exclue.

Ce cas illustre également l’absence de corrélation directe entre les images conventionnelles obtenues en tomodensitométrie et la pathologie, suggérant le potentiel de l’imagerie dynamique (comprenant Scanner de perfusion, DCE-MRI et ultrasons) dans l’évaluation de la réduction de perfusion et la nécrose de la tumeur [5]. La néphrectomie de réduction tumorale améliore de manière significative la survie globale chez des patients sélectionnés présentant un carcinome rénal métastatique à cellules claires traités par interféron [6] L’efficacité d’une stratégie associant thérapeutique ciblée et chirurgie de réduction tumorale, si elle est démontrée devrait devenir le nouveau standard de prise en charge des patients présentant un carcinome rénal à haut risque, localement avancé ou métastatique. Avant cela, cette question doit faire l’objet d’une étude randomisée de phase III.


Conclusion


Ce cas illustre l’apport du sunitinib dans le traitement d’un carcinome rénal localement avancé initialement non opérable et dont l’évaluation met en évidence une absence de progression de la maladie après un suivi de 24 mois. Des études prospectives sont nécessaires pour valider la sûreté et l’efficacité d’une telle stratégie dans le traitement des formes localement avancées ou métastatiques de cancer du rein à cellules claires.


Conflits d’intérêt


Aucun.



Références



Rini B.I., Small E.J. Biology and clinical development of vascular endothelial growth factor-targeted therapy in renal cell carcinoma J Clin Oncol 2005 ;  23 : 1028-1043 [cross-ref]
Fergelot P., Rioux-Leclercq N., Patard J.J. Voies moléculaires de l’angiogenèse tumorale et nouvelles approches thérapeutiques ciblées dans le cancer du rein Prog Urol 2005 ;  15 : 1021
Motzer R.J., Michaelson M.D., Redman B.G., et al. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma J Clin Oncol 2006 ;  24 (1) : 16-24 [cross-ref]
Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P., et al. Phase III randomized trial of sunitinib malate (SU11248) versus interferon-alfa (IFN-⍺) as first-line systemic therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) J Clin Oncol 2006 ;
Rixe O., Meric J.B., Bloch J., et al. Surrogate markers of activity of AG-013736, a multi-target tyrosine kinase receptor inhibitor, in metastatic renal cell cancer (RCC) J Clin Oncol 2005 ;  23 : 16S(abstract no. 3003).
Healy K.A., Marshall F.F., Ogan K. Cytoreductive nephrectomy in metastatic renal cell carcinoma Expert Rev Anticancer Ther 2006 ;  6 : 1295-1304 [cross-ref]






© 2008 
Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.