Thérapie photodynamique et cancer de la prostate

25 février 2011

Auteurs : P. Colin, J.-P. Estevez, N. Betrouni, A. Ouzzane, P. Puech, X. Leroy, J. Biserte, A. Villers, S. Mordon
Référence : Prog Urol, 2011, 2, 21, 85-92




 




Introduction


La thérapie photodynamique (PDT) est une technique en développement pour le traitement curatif de cancers solides. La PDT est actuellement utilisée et développée en gastro-entérologie, en dermatologie, en ORL ou encore en gynécologie [1]. Cette revue expose les principes généraux de cette technique et décrit ses applications possibles en cancérologie prostatique.


Matériel et méthode


Une recherche des essais cliniques publiés ou en cours concernant la PDT en cancérologie prostatique a été réalisée via PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov/) et clinicaltrials.gov (www.clinicaltrials.gov/) entre janvier 1990 et août 2009. Les mots clés utilisés étaient les suivants (MeSH) : thérapie photodynamique, PDT à visée vasculaire, prostate. Au total, 12 essais cliniques de phase I ou II ont été recensés (huit essais publiés et quatre en cours).


En utilisant les mêmes mots clés, une recherche bibliographique exhaustive a été réalisée sur PubMed concernant les voies de recherche précliniques sur le sujet. Les articles ont été sélectionnés en fonction de leur pertinence scientifique et de l’expérience clinique des équipes sur la période janvier 2003 à août 2009. Au total huit articles en anglais ont été retenus.


Principes physiques de la photothérapie dynamique


Principes généraux


La première utilisation de la PDT remonte à plus d’un siècle avec les observations de Raab, Tappeiner et Jesionek [2, 3]. La PDT consiste en l’activation, par la lumière, d’un photosensibilisant (PS) délivré par voie locale ou générale. De cette activation découle une cascade d’événements engendrant la cytotoxicité du PS.


Le développement de la PDT en cancérologie repose sur deux principes.


Affinité tumorale


Administrés par voie générale, les PS se localisent préférentiellement au niveau des cellules tumorales. Depuis les premières constatations de ce phénomène en 1948 [4], de nombreux travaux ont permis d’avancer des hypothèses pour l’expliquer.


Certains PS utilisés étant hydrophobes, leur transport dans la circulation sanguine est assuré par des lipoprotéines dont les LDL. Les cellules cancéreuses surexprimant les récepteurs aux LDL capteraient plus de PS que les cellules saines adjacentes.


Au pH physiologique, de nombreux PS sont sous forme anionique. Au contact des cellules tumorales à pH plus acide, ces PS deviendraient neutres et lipophiles facilitant leur absorption membranaire.


En cas d’administration de dérivés porphyriniques, un défaut de synthèse de l’hème (activité ferrochélatase diminuée) au sein des cellules cancéreuses serait responsable de l’accumulation de protoporphyrine IX (PPIX) photoactivable.


Photoactivation du photosensibilisant


À son état de base S0, le PS est stable et inerte. Lors d’une stimulation lumineuse à une longueur d’onde donnée, cette molécule passe à un état excité instable (S1) (diagramme de Jablonski, Figure 1). La longueur d’onde d’activation est propre à chaque type de PS [1]. L’excès d’énergie en S1 est restitué par le PS selon trois mécanismes possibles :

dégagement de chaleur ;
émission de photons de fluorescence (utilisée pour le photodiagnostic) ;
passage à un état intermédiaire dit « état triplet ».


Figure 1
Figure 1. 

Diagramme de Jablonski.




C’est sous l’état triplet que l’action cytotoxique du PS apparaît : il existe à la fois des réactions d’oxydoréduction conduisant à la formation de radicaux libres toxiques (réaction de type 1) et des réactions de transfert d’énergie à l’oxygène du milieu conduisant celui-ci en un état singulet (réaction de type 2). L’oxygène singulet est alors responsable de l’oxydation d’acides aminés, de certaines bases nucléiques et des chaînes lipidiques membranaires. Cette réaction de type 2 est généralement prépondérante et conduit aux phénomènes de nécrose et d’apoptose.


Les molécules de PS sont ensuite détruites par les espèces réactives de l’oxygène et les radicaux libres induits. Cette diminution d’efficacité dans le temps se traduit par la diminution de la fluorescence induite appelée « photoblanchiment ». Celle-ci serait le témoin de l’efficacité du traitement, la destruction cellulaire entraînant la diminution de la fluorescence [5].


Photosensibilisants


En l’absence d’activation lumineuse, les PS sont des molécules biologiquement stables, non toxiques et présentant idéalement une sélectivité pour les tissus cibles. Chaque PS est photoactivé par une ou plusieurs longueurs d’onde qui lui sont propres et correspondant à son spectre d’absorption [6]. La plupart des PS utilisés sont des dérivés des porphyrines ou de la chlorophylle.


Les PS de première génération d’origine naturelle possèdent une demi-vie longue (>24heures) responsable, lors d’une administration par voie générale, d’une photosensibilité cutanée prolongée limitant leur utilisation. C’est le cas notamment du porfimère disodique (Photofrin II®) et du m-THPC ou témoporfine (Foscan®).


Des molécules de deuxième génération à demi-vie courte ont depuis été développées et sont actuellement commercialisées : acide 5 aminolévulinique (5-ALA ou Gliolan®) et ses esters, l’acide méthylaminolévulinique (Metvix®) et l’acide hexaminolévulinique (Hexvix®). Il faut souligner que le 5-ALA et ses dérivés sont en fait des prosubstances ou précurseurs de PS et non des PS directement activables. Ces prosubstances entrent dans la synthèse mitochondriale de l’hème et conduisent à la production intramitochondriale de PPIX qui est le véritable PS.


Récemment des produits à durée de vie très courte dont l’activation est réalisée non plus au niveau tissulaire mais au niveau intravasculaire ont été développés. C’est le cas de la padoporfine ou de la padeliporfine (WST11 ou Tookad Soluble®). Cette activation intravasculaire est appelée vascular targeting PDT (VTP). Utilisée en cancérologie, le but de la VTP est d’induire une ischémie tumorale par destruction de la néovascularisation à proximité de la source lumineuse par phénomènes de vasoconstriction et lyse endothéliale.


Enfin, des molécules synthétiques de troisième génération sont actuellement en développement. Celles-ci ont pour caractéristique d’être vectorisées, c’est-à-dire qu’elles portent des motifs chimiques spécifiquement reconnus par un type cellulaire, renforçant ainsi la spécificité d’action des PS.


Illumination


Afin d’obtenir la longueur d’onde propre à l’activation du PS, l’utilisation des lasers est requise en PDT. Ceux-ci permettent d’obtenir une illumination continue à une longueur d’onde donnée. L’illumination de la tumeur est réalisée grâce à des fibres optiques à embout diffusant dont la géométrie est adaptée au type d’organe traité.


L’énergie délivrée aux tissus peut être calculée en fonction de la surface de diffusion qu’offre la fibre optique à son extrémité ; il s’agit de la fluence lumineuse exprimée en joules par centimètre carré (J/cm2).


Les paramètres d’illumination (puissance et temps) sont fonction de l’énergie que l’on désire délivrer au tissu selon la formule :


Énergie (joules)=puissance (watts)×temps (secondes)


La pharmacocinétique du PS doit également être prise en compte pour le réglage des paramètres d’illumination pour obtention d’une PDT optimale.


Photothérapie dynamique et cancérologie prostatique


Indications et études cliniques


Le Tableau 1 résume l’ensemble des études cliniques rapportées sur la PDT prostatique.


Thérapie focale


En raison du dépistage individuel, la prévalence des cancers de prostate de faible risque est passée de 30 à 45 % entre 1990 et 2000 ; de même manière, l’incidence des cancers de faible volume et limités à un seul lobe a également augmenté [7]. Aujourd’hui se pose la question du sur-traitement de ces petites tumeurs de bon pronostic par les thérapeutiques classiques (prostatectomie radicale, radiothérapie externe) [8]. De part les progrès de l’imagerie et des stratégies biopsiques quant à la localisation et la caractérisation de ces tumeurs, la thérapie focale par ablation subtotale de la glande prostatique apparaît comme une alternative potentielle et séduisante entre la surveillance active et les traitements « classiques » [9, 10, 11]. Dans ce cadre, des technologies émergentes sont actuellement en évaluation (HIFU, cryothérapie, thermothérapie laser interstitielle et radiofréquence). Quelques équipes travaillent à l’application de la PDT comme thérapie focale du cancer de prostate [12].


La première utilisation clinique de la PDT pour le cancer de prostate remonte à 1990, avec l’administration par voie intraveineuse de PS à longue durée d’action chez deux patients porteurs d’un cancer de prostate localisé et traités six semaines avant la PDT par résection transurétrale de prostate [13]. Les PS utilisés pendant la procédure étaient des dérivés d’hématoporphyrine à la dose de 1,5 et 2,5mg/kg. L’activation du PS était réalisée par une illumination transurétrale à une longueur d’onde de 652nm pour une fluence de 15J/cm2. Les biopsies de contrôle à trois mois étaient négatives.


Zaak a publié en 2003 les résultats d’une étude clinique de phase I incluant six patients porteurs d’un adénocarcinome prostatique localisé [14]. Les patients de cette étude ont reçu 20mg/kg de 5-ALA per os quatre heures avant l’irradiation lumineuse. Celle-ci était réalisée à l’aide d’un laser diode de 633nm et la fluence calculée de l’illumination était de 140J/cm2. Le premier patient était traité par PDT durant une procédure de prostatectomie radicale. Des fibres diffusantes de 1cm étaient insérées en trois zones suspectes de cancer. L’analyse histologique de la pièce opératoire montrait la spécificité de l’ALA pour l’adénocarcinome prostatique et mettait en évidence une nécrose dans les zones traitées par PDT. Les trois patients suivants furent traités par voie endo-urétrale après résection de prostate. Chez les deux derniers patients, la procédure de PDT était réalisée après mise en place des fibres diffusantes par voie périnéale. En fonction du volume de la glande, cinq à dix fibres diffusantes étaient placées de manière interstitielle sous contrôle échographique. La surveillance carcinologique de ces cinq patients consistait en des dosages de PSA réguliers. Aucune imagerie de contrôle n’a été réalisée. Les auteurs rapportaient une décroissance du taux de PSA de 20 à 70 % six semaines après la procédure. Aucun effet indésirable n’était décrit.


En 2006, dans un essai de phase I, Moore et al. ont traité six patients porteur d’un adénocarcinome prostatique localisé (T1c à T2c) [15]. Le PS utilisé était la témoporfine à la dose de 0,15mg/kg avec une activation à 652nm. Après traitement, les lésions de nécrose étaient visibles en IRM. Les auteurs rapportaient une diminution du taux de PSA après chaque procédure. Tous les patients présentaient au moins une biopsie positive à deux mois.


Une première étude de faisabilité avec la padoporfine dans le traitement focal du cancer de la prostate a été réalisée. Celle-ci consistait en une escalade de dose de lumière pour une concentration de PS fixée à 2mg/kg. Les résultats encourageants de cette étude ont conduit ses promoteurs à trois essais de phase I/II en Europe et aux États Unis (NCT00975429, NCT00707356, NCT00946881). Actuellement en cours, ces essais ont pour but d’évaluer la dose optimale de PS permettant d’obtenir l’effet carcinologique maximal. Suite aux effets indésirables graves (hypotension lors de l’injection du produit) observés avec l’utilisation de la padoporfine et rattachés à un des excipients de ce PS (le chrémophore), les essais de phase II sont menés avec la padeliporfine, produit hydrosoluble sans effet indésirable connu.


Le concept de traitement partiel ou de thérapie focale du cancer de la prostate est récent et prête à controverse dans la communauté urologique de part la fréquence de la multifocalité tumorale. Il s’agit d’une option de traitement en cours d’évaluation et non encore recommandée par les sociétés savantes (AFU, EAU, AUA). Si les résultats fonctionnels des premiers essais cliniques sont encourageants, la preuve de l’efficacité carcinologique à long terme est en attente.


Traitement de rattrapage


Différentes études ont rapporté l’application de la PDT en traitement de rattrapage [12]. En 2002, Nathan et al. ont publié les résultats d’une étude de phase I comportant 14 patients traités par PDT après échec de radiothérapie [16]. Le PS à activation tissulaire était la témoporfine ; l’injection intraveineuse de celui-ci à la dose de 0,15mg/kg se faisait trois jours avant la procédure et nécessitait une photoprotection pendant six semaines. L’activation du produit était réalisée après mise en place de fibres diffusantes par voie périnéale à l’aide d’une grille orthonormée utilisée pour la curiethérapie. En raison des faibles doses de produit et de fluence lumineuse utilisées (20J/cm2), des volumes de nécrose intraprostatique peu importants ont été observés en imagerie (IRM et scanner à deux mois). Les effets indésirables notés étaient à type de syndrome irritatif persistant et de rétention aiguë d’urine. Un cas de fistule recto-urétrale était observé après biopsies de contrôle à quatre mois. Seuls trois patients présentaient des biopsies négatives quatre mois après le traitement. La plupart des patients (13/14) nécessitaient une mise sous traitement antihormonal à dix mois. Il est important de souligner que les patients de cette étude avaient des taux de PSA élevés lors de leur inclusion allant de 10,2 à 37,3ng/mL.


Plus récemment, dans une étude de phase I, Verigos et al. et Patel et al. ont rapporté l’utilisation du motexafin luténium chez 17 patients après échec de curiethérapie ou radiothérapie [17, 18]. Ce produit à activation vasculaire était délivré à doses variables (0,5 à 2mg/kg). Le délai entre l’injection du PS et la procédure de PDT était également variable (trois à 24 heures). À l’aide de fibres diffusantes placées par voie périnéale, une illumination à 732nm était réalisée avec une fluence de 25 à 150J/cm2. Aucune imagerie de contrôle n’était réalisée. Le suivi carcinologique était effectué par dosage du taux de PSA. Dans le sous-groupe de patients ayant reçu un protocole de PDT à hautes doses (PS à 2mg/kg, procédure à trois heures de l’injection et fluence à 150J/cm2), un retour à des taux de PSA existant avant PDT était noté après une augmentation transitoire. Dans le sous-groupe traité à faibles doses, après une augmentation moins importante, les taux de PSA restaient supérieurs aux taux de PSA initiaux avant traitement. Les auteurs concluaient que le contrôle carcinologique était meilleur avec le protocole de PDT à hautes doses. Les effets indésirables du traitement étaient représentés par des signes irritatifs résolutifs en trois à quatre semaines.


En 2007 et 2008, Weersink et al. et Trachtenberg et al. ont publié les résultats d’études de phase I et II utilisant la padoporfine dans cette indication [19, 20]. Dans l’étude de phase I comportant 24 patients, la padoporfine était administrée par voie intraveineuse jusqu’à la dose de 2mg/kg pendant 20minutes. Deux fibres diffusantes avaient été préalablement mises en place par voie périnéale. L’illumination était réalisée directement après l’injection du PS jusqu’à une fluence de 360J/cm2. Les zones de nécrose intraprostatique ainsi obtenues et visibles en IRM étaient confirmées histologiquement par des biopsies à six mois [21, 22]. Les meilleurs résultats étaient obtenus à la dose de 2mg/kg. Les effets indésirables rapportés consistaient en des hypotensions lors de l’injection du PS.


L’essai de phase II qui suivit (28 patients) avait pour but de traiter l’ensemble de la glande prostatique à la dose de 2mg/kg [20]. Les résultats carcinologiques étaient jugés par dosage du taux de PSA, IRM à sept jours et biopsies à six mois. Les auteurs concluaient que pour une dose de lumière reçue par 90 % du volume prostatique supérieure à 23J/cm2, le contrôle local était satisfaisant (8/13 patients de ce groupe avaient des biopsies négatives à six mois). Après une augmentation initiale, le taux de PSA dans ce groupe de huit patients chutait après un mois et devenait même indétectable chez les patients avec un taux initial inférieur à 5ng/mL. Deux cas de fistules recto-urétrales étaient rapportés. Aucun effet délétère n’a été observé tant sur les fonctions urinaires qu’érectiles dans ces études de phases I et II. L’essai de phase III est actuellement en cours (NCT00312442).


Voies de recherche


Planification et dosimétrie en temps réel


Dans le cadre du traitement de rattrapage, une grande variabilité interindividuelle a été observée en termes de nécrose pour les mêmes doses de produit PS et de lumière [12]. Celle-ci est expliquée par l’hétérogénéité du tissu prostatique s’exprimant par :

des variations de concentrations tissulaires des PS utilisés ;
des fluctuations de la teneur en oxygène intratissulaire nécessaire à son activation ;
des qualités optiques variant en fonction des différentes zones prostatiques. Des fluctuations importantes du coefficient d’atténuation de la lumière propre au tissu ont été mises en évidence par plusieurs équipes entre la base et l’apex prostatique [23, 24].


De nombreuses équipes travaillent aujourd’hui à l’élaboration d’outils de dosimétrie tenant compte de ces différents paramètres.


La concentration tissulaire des PS pourrait être contrôlée in situ par des techniques basées sur la fluorescence du produit. Cependant, pour certains PS comme la padoprofine ou la padeliporfine, la fluorescence du produit est négligeable, rendant nécessaire le recours à des techniques spectroscopiques plus complexes. Ces produits possèdent de plus des temps de clairance courts, rendant difficile l’ajustement de dose lors de leur injection [19].


Des outils de monitoring de la concentration en oxygène intratissulaire ont été évalués sur des modèles précliniques. Les techniques spectroscopiques de mesure in situ ne semblent pas pouvoir être appliquées pour ce type de monitoring en temps réel car elles font appel à une illumination entrant en interférence avec celle permettant l’activation du PS. Weersink et al. et Gross et al. ont démontré que les résultats de l’imagerie de contraste en temps réel par IRM basée sur le niveau sanguin d’oxygénation (blood oxygenation level dependent IRM [BOLD-IRM]) étaient corrélés à la diminution de la saturation en oxygène des tissus cibles lors du traitement par PDT [19, 25].


Une mesure simple des propriétés optiques des tissus concernés a généralement été réalisée lors des essais cliniques de PDT. Il s’agissait du calcul des taux de fluence lumineuse obtenus par différents détecteurs isotropiques de lumière. Ces détecteurs étaient placés in situ sous contrôle échographiques en différentes zones déterminées à l’avance, habituellement l’urètre, le rectum et la prostate. Des mesures de la fluence étaient déterminées séparément pour chaque fibre émettrice avant l’injection du PS. Ces mesures permettaient le calcul du coefficient d’atténuation du milieu qui résulte de l’absorption et de la diffraction de la lumière par les tissus [23].


Des logiciels informatiques intégrant l’ensemble de ces données ont été développés pour permettre une meilleure planification du traitement et réduire les variabilités interindividuelles observées [19, 24]. Chez un modèle canin, Jankun et al. ont rapporté une précision de ±2mm du volume de nécrose planifié informatiquement [24]. Davidson et al. ont retrouvé une précision similaire dans la limitation de la zone de tissu recevant une dose de lumière optimale en cas de VTP avec la padoporfine [26].


Le Doppler en tomographie par cohérence optique (Doppler-OCT) est un autre outil en développement pour le contrôle en temps réel de la nécrose vasculaire induite par certains PS. Cette technique permet d’observer les modifications de flux sanguin au niveau microvasculaire. Les sondes de Doppler-OCT peuvent être placées de manière interstitielle dans les tissus. Li et al. ont décrit la faisabilité de cette technique sur un modèle préclinique de cancer de prostate [27].


Vectorisation et protocoles d’administration des photosensibilisant


L’amélioration de la sélectivité des PS est une voie de recherche importante. La vectorisation de ceux-ci est en développement. In vivo, Dubuc et al. ont retrouvé une efficacité 2,5 fois supérieure de la PDT lors du couplage d’un PS à la bombésine présentant une affinité particulière pour les récepteurs GRP présents à la surface des cellules d’adénocarcinome prostatique [28].


Une autre façon d’améliorer le rendement de la PDT peut consister en l’augmentation de la concentration en oxygène in situ nécessaire à la création d’espèces réactives. Une illumination fractionnée on /off pourrait théoriquement permettre une ré-oxygénation lors des phase off des tissus traités et améliorer ainsi l’efficacité du traitement [29].


Amélioration de l’illumination


Jankun et al. ont démontré que les différents diffuseurs cylindriques utilisés en PDT prostatique possédaient des qualités optiques différentes [24]. Ainsi la distribution spatiale idéale de la lumière à la sortie de la chambre de diffusion prenant la forme d’un ellipsoïde n’a jamais été retrouvée dans leur modélisation post-PDT. Dans des conditions d’illumination identique, les formes de la nécrose obtenue autour de la partie diffusante de la fibre laser étaient différentes d’un modèle de fibre à un autre. Ces éléments peuvent jouer un rôle dans la variabilité de la réponse au traitement. Un contrôle du profil de diffusion des fibres utilisées semble donc nécessaire avant leur emploi au niveau interstitiel.


Conclusion


La photothérapie dynamique apparaît aujourd’hui comme une modalité thérapeutique innovante en cancérologie prostatique. Les premières applications cliniques démontrent la faisabilité technique. La planification informatisée associée à une dosimétrie en temps réelle constitue une voie de recherche incontournable pour en facilité l’application, réduire la toxicité locale et accroître l’efficacité carcinologique.


Conflit d’intérêt


Travail effectué avec le soutien d’une bourse de l’Association française d’urologie. L’unité Inserm U703 et le service d’urologie du CHRU de Lille participent à un essai clinique de phase II du promoteur Steba Biotech (Study of WST11 in Patients with Localized Prostate Cancer ; NCT00707356).




Tableau 1 - Principales études cliniques concernant l’application de la thérapie photodynamique en cancérologie prostatique.
Série  Indication  Année  Nombre de patients  Voie d’abord  Produit utilisé  Dose de photosensibilisant (mg/kg)  Longueur d’onde (nm)  Fluences utilisées (J/cm2 Résultats biopsiques  Effets indésirables 
Windahl et al. [13 Traitement de cancer localisé  1990  Transurétrale  Dérivés d’hématoporphyrine (Photofrin® 1,5 à 2,5  638  15  1/1 patient avec biopsies négatives à 3 mois  Absence 
Zaak [14 Traitement de cancer localisé  2003  Transpérinéale (n =2)
Transurétrale (n =3)
Lors d’une prostatectomie radicale (n =1) 
Acide 5 aminolévulinique  20  633  250  –  Absence 
Moore et al. [15 Traitement de cancer localisé  2006  Transpérinéale  Témoporfine (Foscan® 0,15  652  50 à 120  0/6 patients avec biopsies négatives à 2 mois  Sepsis (n =1) ; urgenturie (n =6) ; dysfonction érectile (n =1) 
Essais NCT00707356 et NCT00946881  Traitement de cancer localisé  En cours  36  Transpérinéale  Padeliporfine (WST 11)  2–6  763  200  En cours  En cours 
Nathan et al. [16 Rattrapage post-radiothérapie  2002  14  Transpérinéale  Témoporfine (Foscan®)  0,15  652  20 et 50  3/14patients avec biopsies négatives à
1 mois 
Fistule recto-urétrale après biopsie (n =1) ; urgenturies (n =2) ; rétention aiguë d’urine (n =3) 
Verigos et al. et Patel et al. [17, 18 Rattrapage post-radiothérapie  2006–2008  17  Transpérinéale  Motexafine lutétium (Lutex® 0,5 à 2  732  25 à 150  3/14 patients avec biopsies négatives  Urgenturie (n =14) 
Trachtenberg et al. [20, 22 Rattrapage post-radiothérapie  2007–2008  52  Transpérinéale  Padoporfine (Tookad® 763  360  8/52 patients avec biopsies négatives à 6 mois  Fistule recto-urétrale après biopsie (n =2) ; urgenturie (n =10) 




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