Techniques et innovations en radiothérapie pour le traitement conservateur des cancers infiltrants localisés de vessie

25 février 2009

Auteurs : J. Thariat, M. Caullery, A. Ginot, J.-M. Hannoun-Lévi, J. Barrière, X. Buthaud, S. Marcié, P.-Y. Bondiau, M. Housset, J.-L. Lagrange, J. Amiel, J.-P. Gérard
Référence : Prog Urol, 2009, 2, 19, 85-93

La cystectomie radicale est le traitement de référence des cancers infiltrants de vessie non métastatiques. Des stratégies de conservation du réservoir vésical peuvent être discutées dans des cas sélectionnés. Leurs buts sont de garantir un contrôle local et une survie identiques à ceux de la cystectomie radicale, en conservant une vessie fonctionnelle et une bonne qualité de vie. Les stratégies incluent la résection trans-uréthrale avec radiochimiothérapie, la cystectomie partielle avec curiethérapie, la radiothérapie–cystotomie–électronthérapie selon des indications strictes et avec un suivi rigoureux obligatoire. Les nouvelles techniques d’irradiation visent à augmenter le contrôle local en préservant la qualité de vie. Elles comprennent la radiothérapie guidée par l’image, le boost concomitant avec irradiation conformationnelle±modulation d’intensité, la curiethérapie haut débit ou débit pulsé, ou une irradiation conformationnelle avec système de « tracking  » de la tumeur par le Cyberknife™. Les indications spécifiques de ces techniques innovantes sont discutées.




 




Introduction


On dénombrait 104400 nouveaux cas de cancer de vessie en 2006 en Europe, tous stades confondus (75 % de cancers superficiels, 25 % de cancers invasifs). La survie à cinq ans des patients atteints de cancer infiltrant de vessie reste inférieure à 50–60 %, avec 36500 décès en 2006 en Europe, soit 3,1 % de la mortalité par cancer.

Le traitement de référence des cancers infiltrants localisés de vessie (pT2-4a) est la cystectomie radicale. Les techniques de reconstruction vésicale continente, y compris chez la femme, ont permis d'améliorer la qualité de vie des patients opérés. En parallèle, des traitements conservateurs basés sur la radiothérapie et la chimiothérapie ont été développés avec trois principaux objectifs :

la survie doit au moins égaler celle escomptée par cystectomie totale ;
éviter une chirurgie mutilante ;
le réservoir vésical conservé est fonctionnel et permet une qualité de vie acceptable.

Les traitements conservateurs comportent une radiochimiothérapie après résection transuréthrale de vessie (RTUV) profonde et complète [1, 2] ou des associations radiochirurgicales basées sur une cystectomie partielle [3]. La réticence de nombreux urologues vis-à-vis de ces traitements pour les cancers infiltrants localisés tient, d'une part, à un taux de contrôle local inférieur, de l'ordre de 90 % avec la cystectomie contre 70–75 % avec la radiochimiothérapie actuelle et, d'autre part, à la morbimortalité d'une cystectomie de rattrapage après radiochimiothérapie en cas d'échec. De plus, il n'existe pas, dans la littérature, d'essais thérapeutiques randomisés comparant la cystectomie radicale à la cystectomie partielle avec irradiation à la radiochimiothérapie moderne. Les choix de traitement d'un cancer infiltrant localisé (pT2-4a et certains pT1 avec des critères de haut risque de récidive locale) de vessie sont guidés par le stade, le grade, le site de la tumeur, les comorbidités des patients, les techniques disponibles, la conviction des thérapeutes et le souhait des patients.

Le choix de la technique d'irradiation est largement guidé par la portion tumorale de la vessie. La base vésicale ou « trigone » est caractérisée par sa fixité et l'abouchement des orifices urétéraux et de l'orifice uréthral. La partie supérieure ou « dôme » est mobile, extensible et contractile. Les faces latérales sont relativement peu mobiles. La position de la tumeur varie en fonction de la forme de la vessie et donc de l'état de réplétion vésicale, mais aussi, de façon moindre, avec l'état de réplétion rectale, le péristaltisme intestinal et la respiration abdominale [4]. Le trigone et les faces latérales sont des sites fréquents de tumeur et sont volontiers traités par radiothérapie externe ou électronthérapie intraopératoire tandis que le dôme peut être traité par curiethérapie.

Depuis une quinzaine d'années, des nouvelles techniques d'irradiation plus ciblées ont été développées pour augmenter le contrôle local, limiter les toxicités et améliorer la qualité de vie. Nous exposerons dans cet article les progrès récents des modalités d'irradiation et les techniques innovantes utilisées pour les cancers infiltrants localisés de vessie.


Historique de la radiothérapie dans la prise en charge des cancers infiltrants de vessie


La radiothérapie, antérieurement réalisée de façon exclusive, ne permettait un contrôle local que dans 30 à 50 % des cas, avec une survie à cinq ans de 20 à 50 % pour les T2 et T3. La radiothérapie externe exclusive n'est donc utilisée que chez des patients considérés inopérables en raison de leurs comorbidités et de leur âge.

Les premières indications combinées radiochirurgicales datent des années 1950–1960. La radiothérapie préopératoire à 40 Gy en quatre semaines, améliorait le contrôle local par rapport à la cystectomie seule [5]. La radiothérapie en « sandwich », proposée dans les années 1970–1980, diminuait les récidives locales de 50 à 21 % à un an [6]. L'irradiation comportait un temps préopératoire (5 Gy) pour éviter un essaimage tumoral sur la cicatrice et dans la cavité abdominale, et un temps postopératoire jusqu'à la dose de 45 Gy en cinq semaines.

La RTUV est utilisée depuis les années 1930. Elle est indispensable pour établir le diagnostic pathologique et estimer l'extension de la tumeur dans la paroi vésicale. L'association radiothérapie et RTUV, développée depuis les années 1980 [7], donne des résultats bien supérieurs à ceux de la RTUV seule.

L'augmentation du contrôle local grâce à ces stratégies combinées « historiques » a permis d'envisager de conserver le réservoir vésical avec des associations de radiothérapie et cystectomie partielle ou RTUV sans compromettre, a priori, les taux de survie dans des indications très sélectionnées.


Radiochimiothérapie actuelle


Après l'observation de réponses tumorales objectives au cisplatine de tumeurs métastatiques en 1980, des associations de radiothérapies sur six semaines et cisplatine±fluorouracile ont été testées pour des patients inopérables [8] ou opérables [9], la chimiothérapie concomitante potentialisant, d'une part, l'action antitumorale de l'irradiation et permettant, d'autre part, de contrôler la maladie microscopique.

Les stratégies de conservation d'organe par radiochimiothérapie exclusive sont désormais une option validée (CCAFU) pour certains carcinomes infiltrants, en France depuis les années 1980 [9], puis internationalement depuis les années 1990 [10] sur l'exemple français. Les patients doivent cependant être très rigoureusement sélectionnés et une évaluation de la réponse à 40–45 Gy est recommandée par la plupart des institutions. Certains facteurs cliniques et histologiques défavorables [7] sont des contre-indications à un traitement conservateur. Ainsi, les critères favorables pour poser l'indication de conservation du réservoir vésical par radiochimiothérapie seraient :

un stade clinique inférieur ou égal à T2b ;
une tumeur unifocale ;
une base tumorale d'implantation inférieure à 5cm, voire 3cm ;
une histologie de type papillaire ;
l'absence de carcinome in situ associé ;
l'absence d'obstruction urétérale avec hydronéphrose ;
une résection complète initiale par RTUV ;
une réponse complète à 40–45 Gy.

Par ailleurs, la présence d'un cancer sur diverticule est une contre-indication pour des problèmes de stadification initiale en raison de l'absence de musculeuse et de surveillance après irradiation.

Les taux de réponse complète après radiochimiothérapie exclusive sont de 44 à 73 %. Les séries sont difficilement comparables car hétérogènes en termes de sélection de patients (inopérables et âgés ou patients jeunes dont on tente de conserver la qualité de vie et la fonction vésicale, digestive et sexuelle), en termes de dose et de chimiothérapie. Les récidives locales surviennent dans 25–30 % des cas [11]. Une conservation vésicale est possible dans 50–60 % des cas [12, 13] et la vessie conservée est fonctionnelle dans 80 % des cas [13] avec une qualité de vie acceptable.


Techniques d'irradiation externe


Les techniques d'irradiation classique incluent le pelvis avec la vessie et les premiers relais ganglionnaires en totalité jusqu'à 45 Gy. Les carcinomes urothéliaux sont effectivement une « maladie de l'urothélium » volontiers multifocale et sont très lymphophiles. En dehors des premiers relais ganglionnaires iliaques externes, obturateurs, hypogastriques et iliaques primitifs, les adénopathies sont considérées comme des métastases à distance et ne sont généralement pas irradiées. Les champs d'irradiation sont ensuite réduits jusqu'à la dose de 65 Gy avec des marges de 1 à 1,5cm autour de la vessie.

Depuis les années 1990–1995, le scanner est utilisé en radiothérapie externe en pratique courante. Un scanner dosimétrique, en position de traitement (en décubitus avec accessoires de contention pour le confort du patient) en coupes millimétriques est réalisé avec injection de produit de contraste iodé permettant d'opacifier les vaisseaux et l'appareil urinaire. Cette opacification facilite le contourage et la définition des volumes cibles. Cette optimisation, visualisée sur des histogrammes dose–volume, permet d'adapter les champs d'irradiation à l'anatomie du patient et aux organes critiques et de conformer la dose aux volumes cibles (Figures 1 et 2, Figure 3 ). Dans certains cas, la définition du volume cible peut être améliorée par l'implantation de marqueurs radioopaques [14] lors de la RTUV ou par d'autres modalités d'imagerie comme l'IRM (avant RTUV) ensuite fusionnée au scanner, le calcul de la dose étant réalisé à partir des densités électroniques du scanner (unités Hounsfield). Les conditions de traitement doivent être reproductibles. Ainsi, la réplétion vésicale doit être rigoureusement reproduite d'une séance à l'autre. La technique d'irradiation, vessie vide pour la plupart des institutions, vise à limiter le volume d'irradiation digestive et nécessite de s'assurer d'une bonne compréhension du patient et d'une vessie stable sur le plan urodynamique.


Figures 1 et 2
Figures 1 et 2. 

Images reconstruites à partir du scanner dosimétrique et visualisant les volumes irradiés (champs réduits en insert). Quatre champs orthogonaux sont classiquement utilisés : antérieur, postérieur et latéraux. Une variante à trois champs : antérieur et obliques à 120° peut aussi être utilisée. L'isocentre correspondant à l'intersection des axes des champs. Les limites des champs d'irradiation sont : en haut : L5-S1 ou L4-L5 selon l'atteinte ganglionnaire ; en bas : au-dessous de la portion proximale de l'urèthre postérieur ou au niveau du bord inférieur des trous obturateurs selon les extensions tumorales ; latéralement : 1,5cm en dehors des détroits supérieurs ; en arrière : à la face antérieure de l'ampoule rectale chez la femme, au milieu de l'ampoule rectale chez l'homme ; en avant : bord antérieur de la symphyse pubienne (avec une attention particulière en fonction de l'état de réplétion vésicale). Les images en densité osseuse reconstruites à partir du scanner servent de base pour vérifier le positionnement du patient en cours de traitement. Ces vérifications se font parfois à l'aide de clichés standard, faits avec l'énergie de l'appareil d'irradiation, encore appelés « gammagraphies » en raison des appareils de cobalt délivrant des rayons gamma. Le développement des clichés est fastidieux. L'imagerie dite « portale » ou « embarquée » est désormais plus courante. Elle utilise un imageur couplé à l'accélérateur et permet des clichés numériques en temps réel. Réglementairement, les contrôles ont lieu au moins une fois par semaine sur chaque incidence de faisceau et à chaque modification demandée par le radiothérapeute.




Figure 3
Figure 3. 

Isodoses de radiothérapie conformationnelle 3D sur coupe axiale (champs pelviens en « boîte » [faisceaux latéraux et antéropostérieurs] avec réduction de la taille des champs sur la vessie après 45 Gy et caches personnalisés pour protéger le rectum et les têtes fémorales).




Plusieurs schémas de dose sont utilisés. Le plus répandu est un protocole délivrant 65–66 Gy en fractions de 1,8–2 Gy, cinq jours par semaine. Des centres, comme l'hôpital européen Georges-Pompidou, utilisent un protocole spécifique et pionnier dit en irradiation hypofractionnée avec deux séances quotidiennes (IHF 2SQ) de 3 Gy (aux jours j1-3-15-17 et 2,5 Gy à j29-31-42-44) consistant en un hypofractionnement avec des arrêts programmés de traitement et une chimiothérapie concomitante [9]. Les stratégies les plus courantes en France sont décrites sur la Figure 4.


Figure 4
Figure 4. 

Variantes de schémas d'irradiation externe. Légende : IHF2SQ : irradiation hypofractionnée avec deux séances quotidiennes (schéma parisien [9]), RT : radiothérapie. 45 Gy en 25 fractions ou 46 Gy en 23 fractions selon les institutions. La chimiothérapie concomitante systématiquement associée comporte généralement fluorouracile et cisplatine ou cisplatine seule.




La question du contrôle cystoscopique et biopsique intermédiaire « à mi-dose » (en fait à 40–45 Gy) d'irradiation est encore largement débattue dans la communauté des radiothérapeutes et des urologues, comme en témoignent les diverses variantes de protocoles d'irradiation externe (Figure 4). Cette évaluation comporte, parfois un scanner avant cystoscopie et systématiquement une cystoscopie avec, selon les institutions, une cartographie biopsique systématique ou une résection ou biopsie en cas de tumeur visible±une cytologie urinaire. Cette évaluation doit objectiver une réponse complète (absence de tumeur visible et de cellules tumorales) avant de poursuivre la radiothérapie à pleine dose (le « full dose » de Shipley).

La fiabilité d'une RTUV complète et profonde initiale est incertaine mais peut être améliorée par une RTUV de « second look », d'après les séries de cystectomie totale après RTUV. Le corollaire d'une telle évaluation est que les non-répondeurs sont réorientés vers la cystectomie radicale [9, 11, 12], dont le bénéfice en survie n'est cependant pas démontré dans ces cas [12, 15]. Par ailleurs, des biopsies négatives lors d'une cystoscopie de contrôle à 40 Gy ne prédisent pas toujours un contrôle local durable [16]. Finalement, l'évaluation systématique est peu contraignante et permet en théorie d'adapter le traitement, bien que son utilité reste débattue par certains.

La survie globale varie de 46 à 67 % tous stades confondus.


Place de l'électronthérapie et de la curiethérapie dans la prise en charge conservatrice des cancers infiltrants de vessie


L'irradiation externe, possible pour tous les sites de tumeurs, est particulièrement adaptée pour les tumeurs de la portion fixe. Néanmoins, d'autres techniques d'irradiation peuvent être discutées.

L'électronthérapie intraopératoire ou la curiethérapie nécessite une chirurgie à ventre ouvert et s'associe généralement à une irradiation préopératoire courte limitant le risque d'essaimage peropératoire. L'électronthérapie est bien adaptée pour les T2 de vessie unifocaux des zones fixes. Un dispositif spécial est fixé au collimateur de l'accélérateur. L'application est faite au contact de la tumeur sous contrôle de la vue après cystostomie. L'électronthérapie utilise des énergies variables selon l'épaisseur du volume à traiter en une dose unique de l'ordre de 15 Gy. Cette technique, utilisée dans les années 1985, permet d'augmenter la dose sur des volumes réduits. « Le taux de contrôle local était de 81 %, de survie sans métastases de 37 % et la survie globale à cinq ans de 53 % [17] ». Le niveau de preuve reste limité car les séries sont monocentriques, de petits effectifs, et anciennes et elles ne peuvent pas à l'heure actuelle être recommandées. La contacthérapie, peu connue, a été utilisée dans les années 1950 mais pourrait connaître un regain d'intérêt avec le nouvel appareil Papillon 50. Elle utilise un appareil d'orthovoltage, plus maniable que l'équipement d'électronthérapie, et délivre des rayons X de basse énergie.

La curiethérapie avec implantation interstitielle (c'est-à-dire dans l'épaisseur de la paroi vésicale, par opposition à la curiethérapie endocavitaire) est réalisée depuis les années 1960. La curiethérapie, par rapport à la radiothérapie externe, permet des gradients de dose plus abruptes avec, pour corollaire, de moindres volumes de tissus sains irradiés. Elle n'est, en revanche, pas adaptée lorsqu'il s'agit d'irradier de façon prophylactique le pelvis pour prendre en compte un risque ganglionnaire et elle est plus invasive. La curiethérapie à chargement immédiat comportait un risque d'exposition aux radiations ionisantes. Elle a été abandonnée au profit de la curiethérapie à chargement différé avec implantation à ventre ouvert de tubes vecteurs et chargement des sources radioactives en secteur radioprotégé.

Compte tenu des difficultés techniques liées à l'implantation de tumeurs de la portion fixe, la curiethérapie est surtout utilisée pour les tumeurs du dôme.

Pour les stades infiltrants localisés (T2–T3), les premières curiethérapies avec conservation du réservoir vésical [18] comportaient, après irradiation externe de 10,5 Gy en trois fractions et trois jours, une cystectomie partielle avec mise en place peropératoire d'aiguilles vectrices pour curiethérapie au radium à la dose de 46 Gy. Le radium a ensuite été remplacé par l'iridium à bas débit de dose [19].

L'utilisation du scanner en curiethérapie, depuis les années 2000, permet d'optimiser et de personnaliser les plans de traitement. Le chargement des sources radioactives est différé après un scanner dosimétrique (pour certaines équipes) réalisé avec les tubes vecteurs plastiques en place avec guides factices radioopaques simulant les sources radioactives (Figure 5).


Figure 5
Figure 5. 

Curiethérapie haut débit de dose ; visualisation des isodoses sur coupe axiale.




La curiethérapie à bas débit de dose est progressivement abandonnée pour des raisons de radioprotection. Deux stratégies parallèles, innovantes, la curiethérapie à débit pulsé et la curiethérapie à haut débit, se sont développées avec des caractéristiques radiobiologiques et des modalités pratiques assez différentes. Pour ces deux techniques, les points d'arrêt des sources radioactives au sein des cathéters peuvent être modulés pour optimiser la distribution de dose en se conformant au volume tumoral cible en épargnant les organes sains proches.

La curiethérapie dite à débit pulsé se rapproche du bas débit d'un point de vue pratique (hospitalisation de quelques jours) et radiobiologique avec un débit de dose inférieur à 2Gy/h. La curiethérapie à haut débit (Figure 5) délivre, par exemple, une dose par fraction de 3,4 Gy deux fois par jour pendant cinq jours (dose totale de 34 Gy). Les temps entre les séances biquotidiennes sont de six heures pour permettre la réparation des tissus sains et restent courts pour limiter la repopulation tumorale. En pratique, les curiethérapies à débit pulsé et à haut débit sont rarement disponibles dans la même équipe. Le recul est encore limité pour la curiethérapie à haut débit de dose [20]. La présence d'adénopathies contre-indique une curiethérapie. Les indications de curiethérapie doivent s'intégrer dans un schéma thérapeutique prenant à la fois en compte le risque local mais aussi ganglionnaire et métastatique à distance. Le contrôle local et la survie globale à cinq ans varient de 72 à 100 % et la survie à cinq ans de 50 à 90 % pour des T1–T2 très sélectionnés (haut et bas débits confondus).


Optimisations de la radiochimiothérapie


La radiochimiothérapie a fait l'objet de nombreuses publications. Des évolutions de la technique d'irradiation externe ont été développées pour augmenter le taux de réponse complète et de contrôle local et finalement l'index thérapeutique. Ces stratégies visent à :

augmenter la réponse à l'irradiation en associant une chimiothérapie ou thérapie ciblée [2] (radiosensibiliser) (ce point ne sera pas détaillé) ;
agir sur le facteur volume : augmenter la dose totale sur un volume réduit à la tumeur avec une épargne des tissus sains ;
agir sur le facteur temps : l'effet biologique d'une irradiation est largement dépendant du temps total d'irradiation (étalement) et du temps entre les fractions.


Quelques définitions


Pour une même dose totale, l'accélération est le raccourcissement de la durée totale de l'irradiation.

L'hyperfractionnement est une réduction de la dose par séance – qui impose une augmentation du nombre de séances – et permet de réduire la fréquence et la sévérité des séquelles tardives à condition que l'intervalle entre les séances soit d'au moins six heures. Une irradiation conventionnelle délivre 1,8 à 2 Gy par séance, au rythme de cinq séances hebdomadaires, soit 9 à 10 Gy par semaine. On considère donc qu'un traitement est accéléré si la dose hebdomadaire est supérieure à 10 Gy et hyperfractionné si la dose par séance est inférieure à 1,8 Gy. Cette dernière définition évite la confusion avec les schémas comprenant plusieurs séances par jour, mais dans lesquels la dose par séance n'est pas diminuée.

L'hypofractionnement est l'augmentation de la dose par fraction au-delà de 2,5 Gy par fraction. Les petits volumes irradiés pourraient « accepter » des doses par fraction plus fortes. Les techniques à « haut index de conformation » réduisent l'irradiation des tissus sains en deçà des seuils critiques en « sculptant la dose » autour du volume tumoral. L'hypofractionnement avec une accélération modérée peut ainsi être envisagé pour le boost sur la zone tumorale par une technique d'irradiation à haut index de conformation, afin d'augmenter la dose totale et ainsi l'effet antitumoral. La précision et la reproductibilité de l'irradiation sont requises pour garantir l'innocuité sur les organes sains.


Facteur temps appliqué aux irradiations de cancers de vessie


Selon la méta-analyse de Pos et al., une augmentation de la dose totale de 10 Gy permettrait d'augmenter le contrôle local de 10 % à trois ans [20]. Ce calcul est basé sur un modèle radiobiologique qui permet d'estimer la survenue de lésions cellulaires radio-induites létales d'emblée ou survenant après cumul de lésions non réparées. Ce modèle utilise un paramètre de radiosensibilité dit « ratio alpha/bêta » qui est estimé à 10–13 Gy pour les cancers urothéliaux de vessie [21]. Par ailleurs, l'allongement de la durée du traitement s'accompagne théoriquement d'une chute du contrôle local [21] liée à une repopulation tumorale clonogène accélérée qui survient après une période de cinq à six semaines après le début de l'irradiation [21]. Une augmentation de dose par fraction est alors nécessaire pour compenser cette repopulation. Majewski et al. suggéraient que la radiothérapie soit réalisée en 40 jours et cinq séances hebdomadaires [21].


Facteur temps et facteur volume avec « boost concomitant » sur la zone tumorale


Pour améliorer le contrôle tumoral, les schémas hyperfractionnés accélérés ont été plus largement testés ces dix dernières années avec [21, 22] ou sans boost concomitant [23] que des schémas hypofractionnés accélérés (facteur temps). Les organes sains à proximité, tels que l'intestin grêle et le rectum, sont, en effet, sensibles aux hautes doses par fraction et constituent la toxicité limitante. Le boost sur la zone de RTUV est fait soit en fractionnement classique une fois par jour, soit en « boost concomitant ». La technique du boost concomitant est une irradiation accélérée sur la vessie en même temps que sur les champs pelviens ; la durée totale de l'irradiation est raccourcie. Le boost est réalisé en radiothérapie conformationnelle classique (RC 3D) ou avec modulation d'intensité (RCMI). La RCMI module la dose et optimise la conformation de dose autour du volume cible. Pos et al. rapportent un taux de réponse complète de 74 % et de survie sans rechute locale à trois ans de 55 % [22]. Un défaut de la couverture d'irradiation du volume tumoral a possiblement contribué à ce bénéfice clinique modeste. En pratique, des « marges de sécurité » sont nécessaires autour du volume cible pour compenser les incertitudes de positionnement, la vessie n'étant pas un organe fixe, ni de volume constant. Ces marges pourraient être réduites si un suivi des mouvements (« tracking ») de la cible est fait pendant l'irradiation. Ces marges ne doivent pas être diminuées en l'absence de méthode d'imagerie adaptée pour le suivi du volume tumoral.

Au total, les stratégies de réduction du volume vésical irradié et d'augmentation de dose sur le volume tumoral vésical doivent utiliser les nouvelles techniques d'imagerie et d'irradiation pour augmenter le contrôle local de 70–75 % à 90 % et limiter des altérations classiques secondaires à la fibrose vésicale, à savoir : troubles de la compliance, de la capacité et de la stabilité vésicale avec pollakiurie et impériosité et donc une détérioration notable de la qualité de vie.


Radiothérapie guidée par l'image (RTGI [IGRT en anglais])


La vessie est une « cible mobile » avec des incertitudes géométriques liées à l'anatomie de la vessie elle-même et aux organes avoisinants. Ces incertitudes s'ajoutent aux variations de positionnement du patient et impliquent de générer des marges de 20mm en antérosupérieur et 15mm dans les autres directions pour assurer une couverture optimale du volume cible tumoral dans des conditions de traitement à vessie vide, minimisant les variations. Les marges antérosupérieures posent en particulier le problème de la tolérance de l'intestin grêle et en postérieur de la tolérance rectale. La radiothérapie « adaptive » guidée par l'image permettrait de réduire les incertitudes géométriques et donc les marges [24]. Ces acquisitions répétées impliquent un contourage itératif des volumes qui pourrait être rendu moins fastidieux par des outils de contourage automatique des organes pelviens (en évaluation). Ces corrections ne prennent néanmoins pas en compte les incertitudes de positionnement pendant les séances. Pour des séances d'irradiation longues, le caractère mobile de la vessie et le taux de remplissage vésical doivent être pris en compte. L'utilisation d'une méthode de suivi en temps réel de la cible, guidée par l'image, permet de corriger les déplacements de la zone tumorale. Le suivi de la cible est au mieux évalué grâce à l'implantation, dont l'innocuité a été prouvée [14], de marqueurs intravésicaux (grains d'or radioopaques millimétriques).


Techniques innovantes en évaluation


La radiothérapie stéréotaxique par Cyberknifeâ„¢ (Accuray, Sunnyvale, CA, États-Unis) utilise les avantages d'un haut index de conformation couplé à un hypofractionnement accéléré modéré et d'une radiothérapie guidée par l'image. C'est une technique innovante utilisant un accélérateur miniaturisé robotisé monté sur un bras articulé qui se déplace autour du patient et est issu de l'ingénierie robotique de l'industrie automobile (1994). Cette technique est applicable à des localisations extracrâniennes. Par définition, le terme « -knife » désigne métaphoriquement la précision du bistouri du chirurgien. Le terme « Cyber » désigne l'étude intégrée des processus de contrôle, de communication et de rétrocontrôle (cybernétique). L'irradiation par Cyberknifeâ„¢ utilise, en moyenne, deux à cinq fractions et a un haut index de conformation et de sélectivité (facteur volume) (Figure 6). Conformation signifie que la distribution de dose se conforme strictement au volume cible tumoral en 3D et que la dose y est élevée. Sélectivité indique que la dose reçue par les tissus environnants autour du volume cible tumoral est faible. La distribution de la dose est « sculptée » et optimisée en hiérarchisant les contraintes (à titre d'exemple schématique « priorité no 1 : délivrer 10 Gy au volume cible tumoral, mais priorité no 2 : délivrer moins de 4 Gy en dose maximale ponctuelle au rectum »). Les risques de toxicité sur les tissus sains avoisinants sont minimisés en délivrant de faibles doses périphériques. Ce type de radiothérapie se prête à une escalade de dose et aux organes mobiles car elle délivre la dose à des volumes précis grâce, en outre, au couplage avec un système de suivi de la cible (« tracking » et repositionnement en temps réel en cours de séance) et la multiplication de « minifaisceaux » d'irradiation convergeant sur le volume cible tumoral. Le Cyberknifeâ„¢ paraît une technique adaptée pour le boost pour des tumeurs pelviennes [25] et des adénocarcinomes de prostate [26] en raison de son index de conformation et de son système de tracking . Des essais cliniques sont en cours à Stanford pour les cancers de prostate [27].


Figure 6
Figure 6. 

Plan de radiothérapie par Cyberknifeâ„¢ ; visualisation des isodoses sur coupe axiale de scanner dosimétrique. Patiente traitée par irradiation stéréotaxique par Cyberknifeâ„¢ après RTUV (antécédent de radiochimiothérapie suivie d'amputation abdominopérinéale) pour cancer de vessie pT2 G3 de la face latérale gauche.




Les données de traitement par Cyberknifeâ„¢ pour les cancers infiltrants de vessie sont à un cas unique traité (Figure 6) au centre Antoine-Lacassagne avec un bon contrôle tumoral actuellement à un an (Thariat, données préliminaires soumises pour publication) et un traitement faisable techniquement et en termes de toxicité aiguë. Une étude prospective de phase I/II est en préparation pour augmenter l'efficacité en termes de contrôle local sur vessie maintenue fonctionnelle dans les cancers infiltrants localisés de vessie. Un résumé des avantages des différentes techniques et des indications est proposé sur les Figure 7, Figure 8, ci-dessous.


Figure 7
Figure 7. 

Techniques d'irradiation externe avec conformation à la zone tumorale initiale.

Légende : Radiothérapie classique (gauche) comparée à une irradiation conformationnelle avec boost concomitant en modulation d'intensité sur la zone vésicale tumorale (milieu) et à une irradiation conformationnelle avec boost par Cyberknifeâ„¢ (droite).




Figure 8
Figure 8. 

Proposition de hiérarchisation des stratégies thérapeutiques pour les cancers infiltrants localisés T2 à T4a : standard de traitement ; option 1 : alternative avec un bon niveau de preuve pour cette indication ; option 2 : alternative avec un niveau de preuve assez limité ; option 3 : alternative expérimentale. La radiochimiothérapie comporte, par exemple, 45 Gy+20 Gy et fluorouracile–cisplatine. Pour les T3 et T4a, une chimiothérapie périopératoire peut être indiquée. L'électronthérapie est une option mais le niveau de preuve reste faible. La curiethérapie peut être utilisée dans des indications bien sélectionnées par des équipes entrainées.





Conclusion


L'irradiation des cancers infiltrants de vessie peut être réalisée dans un but de préservation du réservoir vésical dans des indications précises selon des critères de sélection bien définis tels que le stade, la localisation sur la vessie, les comorbidités des patients. Les nouvelles techniques disponibles incluent les nouvelles modalités de curiethérapie haut débit ou débit pulsé, les techniques de modulation du fractionnement, telles que le boost concomitant, utilisant la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle avec ou sans modulation d'intensité, ou la radiothérapie stéréotaxique par Cyberknifeâ„¢ qui permet un tracking en temps réel de la cible et une augmentation de dose sur la vessie tumorale en préservant les tissus sains. L'imagerie est devenue indispensable dans la pratique quotidienne en radiothérapie. Ces techniques peu invasives et innovantes devraient permettre d'optimiser le contrôle local des cancers de vessie infiltrants localisés sélectionnés pour une stratégie de traitement vésical non mutilant avec la possibilité de conserver une qualité de vie acceptable.


Conflits d'intérêts


Aucun.



Remerciements


À Pascale Martino pour ses contributions pour les figures et la dosimétrie.



Références



Peyromaure M Simultaneous radiochemotherapy: is it an alternative for cystectomy? Prog Urol 2004 ;  14 : 11-13
Durdux C Chemoradiation in bladder cancer Bull Cancer 2005 ;  92 : 1073-1077
Jordana F., Lagrange J.L., Gerard J.P., et al. Role of the combination of external radiotherapy–partial cystectomy–interstitial brachytherapy in pT1 G3, pT2 and pT3 bladder tumors Ann Urol (Paris) 2005 ;  39 (Suppl. 5) : S104-S112
Pos F.J., Koedooder K., Hulshof M.C., et al. Influence of bladder and rectal volume on spatial variability of a bladder tumor during radical radiotherapy Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003 ;  55 : 835-841 [cross-ref]
Whitmore W.F., Phillips R.F., Grabstald H., et al. Experience with preoperative irradiation followed by radical cystectomy for the treatment of bladder cancer Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1963 ;  90 : 1016-1022
Mohiuddin M., Kramer S., Strong G. Adjuvant “sandwich” radiation therapy for bladder cancer Urology 1980 ;  15 : 115-118 [cross-ref]
Shipley W.U., Prout G.R., Kaufman D.S. Bladder cancer. Advances in laboratory innovations and clinical management, with emphasis on innovations allowing bladder-sparing approaches for patients with invasive tumors Cancer 1990 ;  65 : 675-683 [cross-ref]
Shipley W.U., Prout G.R., Einstein A.B., et al. Treatment of invasive bladder cancer by cisplatin and radiation in patients unsuited for surgery Jama 1987 ;  258 : 931-935
Housset M., Maulard C., Chretien Y., et al. Combined radiation and chemotherapy for invasive transitional-cell carcinoma of the bladder: a prospective study J Clin Oncol 1993 ;  11 : 2150-2157
Kaufman D.S., Shipley W.U., Griffin P.P., et al. Selective bladder preservation by combination treatment of invasive bladder cancer N Engl J Med 1993 ;  329 : 1377-1382 [cross-ref]
Shipley W.U., Kaufman D.S., Tester W.J., et al. Overview of bladder cancer trials in the Radiation Therapy Oncology Group Cancer 2003 ;  97 : 2115-2119 [cross-ref]
Kaufman D.S., Winter K.A., Shipley W.U., et al. The initial results in muscle-invading bladder cancer of RTOG 95-06: phase I/II trial of transurethral surgery plus radiation therapy with concurrent cisplatin and 5-fluorouracil followed by selective bladder preservation or cystectomy depending on the initial response Oncologist 2000 ;  5 : 471-476 [cross-ref]
Rodel C., Weiss C., Sauer R. Trimodality treatment and selective organ preservation for bladder cancer J Clin Oncol 2006 ;  24 : 5536-5544 [cross-ref]
Hulshof M.C., van Andel G., Bel A., et al. Intravesical markers for delineation of target volume during external focal irradiation of bladder carcinomas Radiother Oncol 2007 ;  84 : 49-51 [cross-ref]
Moonen L., vd Voet H., de Nijs R., et al. Muscle-invasive bladder cancer treated with external beam radiotherapy: pretreatment prognostic factors and the predictive value of cystoscopic reevaluation during treatment Radiother Oncol 1998 ;  49 : 149-155 [cross-ref]
Scher H.I. Chemotherapy for invasive bladder cancer: neoadjuvant versus adjuvant Semin Oncol 1990 ;  17 : 555-565
Rostom Y.A., Chapet O., Russo S.M., et al. Intraoperative electron radiotherapy as a conservative treatment for infiltrating bladder cancer Eur J Cancer 2000 ;  36 : 1781-1787 [cross-ref]
van der Werf-Messing B.H. Carcinoma of the urinary bladder treated by interstitial radiotherapy Urol Clin North Am 1984 ;  11 : 659-669
Battermann J.J., Tierie A.H. Results of implantation for T1 and T2 bladder tumours Radiother Oncol 1986 ;  5 : 85-90 [cross-ref]
Pos F.J., Hart G., Schneider C., et al. Radical radiotherapy for invasive bladder cancer: What dose and fractionation schedule to choose? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 ;  64 : 1168-1173 [cross-ref]
Majewski W., Maciejewski B., Majewski S., et al. Clinical radiobiology of stage T2–T3 bladder cancer Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004 ;  60 : 60-70 [cross-ref]
Pos F.J., van Tienhoven G., Hulshof M.C., et al. Concomitant boost radiotherapy for muscle invasive bladder cancer Radiother Oncol 2003 ;  68 : 75-80 [cross-ref]
Cowan R.A., McBain C.A., Ryder W.D., et al. Radiotherapy for muscle-invasive carcinoma of the bladder: results of a randomized trial comparing conventional whole bladder with dose-escalated partial bladder radiotherapy Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004 ;  59 : 197-207 [cross-ref]
Redpath A.T., Muren L.P. CT-guided intensity-modulated radiotherapy for bladder cancer: isocentre shifts, margins and their impact on target dose Radiother Oncol 2006 ;  81 : 276-283 [cross-ref]
Wulf J., Hadinger U., Oppitz U., et al. Stereotactic boost irradiation for targets in the abdomen and pelvis Radiother Oncol 2004 ;  70 : 31-36 [cross-ref]
Hannoun-Levi J.M., Benezery K., Bondiau P.Y., et al. Robotic radiotherapy for prostate cancer with Cyberknifeâ„¢ Cancer Radiother 2007 ;  11 : 476-482 [inter-ref]
Kim R.Y., Shen S., Duan J. Image-based three-dimensional treatment planning of intracavitary brachytherapy for cancer of the cervix: dose–volume histograms of the bladder, rectum, sigmoid colon, and small bowel Brachytherapy 2007 ;  6 : 187-194 [cross-ref]


1 
Mme Thariat et M. Caullery ont contribué à part égale à la réalisation de ce travail.




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