Suppression androgénique dans le cancer de la prostate et risque ostéoporotique

25 septembre 2012

Auteurs : B. Cortet, E. Lartigau, A. Caty, F. Moulinier, F. Staerman, J. Villamizar-Vesga, A. Villers
Référence : Prog Urol, 2012, 22, S31, suppl. S2




 




Introduction: Conséquences osseuses de l’hypogonadisme thérapeutique


Le cancer de la prostate est le premier cancer et la deuxième cause de décès par cancer en France chez l’homme [2], avec une incidence en augmentation tous stades confondus [3]. L’une des modalités de traitement de ce cancer hormonodépendant est la suppression androgénique, qui peut être prescrite au stade métastatique ou en association, avec la radiothérapie et/ou la prostatectomie au stade locorégional [4]. Cette suppression peut être obtenue par castration chimique - réversible - et consiste en un traitement par un anti- androgène (diéthylstilboestrol, flutamide, bicalutamide, acétate de cyprotérone), un agoniste de la GnRH (leuproréline, buséreline, acétate de goséréline), un antagoniste de la GnRH (dégarélix), ou une combinaison anti- androgène + agoniste de la GnRH - on parle alors de blocage androgénique complet.


Cependant, s’ils apportent un bénéfice en termes de contrôle du cancer de la prostate, ces traitements induisent à des degrés divers un hypogonadisme à l’origine d’une diminution de la densité minérale osseuse avec perturbations de la micro- architecture osseuse. L’impact délétère osseux des traitements supprimant la sécrétion de testostérone a été clairement démontré par des études prospectives [5, 6, 7].


Ainsi, selon des études réalisées sur de petites cohortes (n = 11 à 26), la densité minérale osseuse (DMO) variait annuellement de - 4% à - 10% après orchidectomie [5,7], - 1% (n = 16) sous oestrogènes [5] et - 4% sous agonistes de la GnRH [6,7].


Une large étude randomisée menée chez 50 613 hommes atteints de cancer de la prostate dont 31% sous agonistes de la GnRH ou castration chirurgicale a rapporté une prévalence de l’ostéoporose (définie en fonction de la densité minérale osseuse, voir plus bas) de 6,92% chez les patients traités versus 3,69% dans le groupe contrôle (p < 0,001) [8].


Une perte osseuse lombaire et fémorale a pu être observée dès 1 an de traitement par agonistes de la GnRH (n = 15) [9], ainsi qu’une élévation des marqueurs du remodelage osseux [9,10]. L’augmentation de la fragilité osseuse se traduit par une incidence de fracture accrue, responsable d’une altération de la qualité de vie.


L’examen d’ostéodensitométrie qui permet de mieux caractériser le risque de fracture, d’apprécier la densité minérale osseuse et ainsi de réduire la morbidité associée à des traitements tels que la suppression androgénique, n’était prescrit en 2008 que pour 18% des patients dans une étude de cohorte canadienne, bien que recommandée dans ce pays depuis 2006 dans cette indication [11].


Épidémiologie du risque de fracture ostéoporotique associé à la suppression androgénique


L’incidence des fractures ostéoporotiques chez des patients traités par agonistes de la GnRH au long cours (médiane de traitement = 22 mois) atteignait 5%, dans une étude rétrospective de 224 patients avec cancer de la prostate métastatique [12]. Le risque de fracture toutes origines confondues étant de 19,37% sous traitement par suppression androgénique 1 à 5 ans après le diagnostic de cancer (versus 12,63% chez les non- traités, p < 0,001) [8].


De plus, la perte osseuse semblait se maintenir au- delà de 24 mois, comme l’a rapporté une étude de cohorte [7]. Ainsi, chez 181 patients traités par agonistes de la GnRH, avec ou sans anti- androgènes, le risque fracturaire est passé de 4% après 5 ans de traitement à 20% à 10 ans [13].


La survenue d’une fracture (quelle qu’en soit la cause) constitue un tournant dans la maladie. En effet, le risque de décès était multiplié par 7 [IC 95% : 6,1–8,7] chez les patients ayant subi une fracture (p = 0,007), un antécédent de métastases osseuses étant associé à un risque relatif de 9,5 [IC 95% : 8,5- 10,5] (p = 0,002) [14].


Malgré quelques limites méthodologiques (mais un effectif très conséquent, n = 19 079), une équipe canadienne a rapporté une augmentation de +65% du risque de fracture par fragilité osseuse (exemple : chute de sa hauteur) et +46% du risque de fracture de tout type (traumatique + pathologique) chez des hommes atteints d’un cancer de la prostate et traités depuis 6,5 ans en moyenne par un traitement de suppression androgénique [15]. Dans cette étude, le risque était d’autant plus élevé que les patients étaient âgés et avaient pris des corticoïdes par le passé. Ainsi, après 6 ans de traitement de suppression androgénique, le risque de fracture, quel qu’en soit le type, était accru.


À côté de ses effets bénéfiques sur le risque évolutif et pronostique du cancer de la prostate, la suppression androgénique est également associée à une élévation de la résorption osseuse, une perte osseuse significative, lombaire et fémorale, et surtout un risque fracturaire accru.



Évaluation rhumatologique du patient


Avant initiation d’un traitement de suppression androgénique, il est souhaitable de réaliser une mesure initiale de la DMO, en recherchant des facteurs associés de risque de fracture, et en assurant une surveillance adaptée à ces résultats (voire en initiant un traitement).


Évaluation initiale de la DMO


Le diagnostic d’osté oporose est basé sur une mesure de la DMO ré alisé e par absorptiomé trie radiologique à double é nergie (DXA). Trois sites sont mesurés: rachis lombaire, col fémoral et hanche totale peuvent être calculés lors d’une ostéodensitométrie. Les résultats sont exprimés sous forme d’unités d’écart- type (T- score). Ils mesurent l’écart par rapport à la valeur moyenne observé e dans une population d’hommes jeunes et en bonne santé, correspondant au pic maximum de masse osseuse. Le T- score diminue physiologiquement avec l’âge, restant normal entre 0 et - 1, définissant une ostéopénie lorsqu’il est compris entre - 1 et - 2,5 et une ostéoporose en deçà de - 2,5. L’ostéoporose est dite compliquée s’il existe en sus une fracture ou un antécédent de fracture ostéoporotique.


Recherche des facteurs cliniques associés au risque de fracture


Outre la valeur de DMO, l’évaluation d’autres facteurs de risque améliore la performance de prédiction des fractures ostéoporotiques. Plusieurs études prospectives de cohortes ont été conduites sur plus de 275 000 sujets (22 711 fractures) afin d’identifier les facteurs cliniques de risque d’ostéoporose [16]. Elles ont permis de mettre en évidence l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle (IMC), un antécédent de traitement par glucocorticoïdes, une ostéoporose secondaire, une poly arthrite rhumatoïde, un antécédent personnel de fracture en l’absence de traumatisme majeur, des antécédents de fracture de hanche chez un parent du 1er degré, un tabagisme actuel et la consommation d’alcool à raison de plus de trois unités par jour, comme étant des facteurs cliniques significativement associés à une augmentation du risque de fracture [17].


Surveillance


Chez les patients atteints de cancer de la prostate, il est essentiel de différencier une fracture ostéoporotique d’une métastase osseuse qui peut induire des troubles de la minéralisation osseuse (forte accrétion calcique au siège de la métastase). La pratique d’un bilan phosphocalcique complet sanguin et urinaire est un des éléments qui permet d’établir le diagnostic.


Nouvel outil d’évaluation rhumatologique : questionnaire dérivé du questionnaire FRAX®(Fracture Risk Assessment Tool )


Les études d’identification des facteurs cliniques de risque ostéoporotique ont abouti au développement de l’outil FRAX® [18], qui offre aux cliniciens, à l’échelon individuel, une évaluation à dix ans du risque de fracture, tant en ce qui concerne les fractures dites majeures (poignet, vertèbres et hanche), que les fractures de hanche isolément [19].


L’application de l’outil FRAX® à 363 patients d’âge médian de 72 ans, recevant un traitement de suppression androgénique pour un cancer de la prostate, a été capable de détecter les patients nécessitant un traitement préventif de la déminéralisation osseuse [20]. L’étude des fractures de la hanche confirmait notamment que le calcul du FRAX®était valide dans ce type de population dont le risque fracturaire est non seulement fortement influencé par l’âge mais aussi élevé, justifiant la nécessité d’une prise en charge spécifique. Par ailleurs, même si le FRAX® peut être calculé sans valeur de DMO, il est néanmoins préférable d’obtenir cette valeur, puisque l’objectif est de prescrire (ou non) un traitement anti- ostéoporotique. En effet nous n’avons pas de preuve d’efficacité des traitements anti- ostéoporotiques en cas de DMO normale.


C’est sur la base de l’outil FRAX® qu’a été développé un nouveau questionnaire spécifiquement adapté aux patients traités par suppression androgénique pour un cancer de la prostate (Tableau 1). Ce questionnaire ENDOS (Évaluation du profil endocrinien et rhumatologique des patients atteints d’un cancer de la prostateet traités par hormonothérapie) comporte une première partie destinée à rassembler des données générales (âge, poids, taille…), les antécédents familiaux connus (cancer, fracture chez des parents du premier degré…), les antécédents personnels déterminants (cancer, événements cardiovasculaires, diabète…) et la liste des traitements actuels du patient. La seconde partie s’attache à évaluer le profil du cancer de la prostate, à savoir le statut de la maladie (date de la biopsie, historique des séquences thérapeutiques, scores : Gleason, PSA) et son évolution entre le stade initial et le jour du questionnaire. La troisième partie répertorie le résultat des examens importants datant de moins de 6 mois. Elle comporte aussi bien les valeurs liées à la maladie dyslipidémique, au diabète, que des valeurs ostéodensitométriques propres à l’évaluation rhumatologique du patient. Dans l’outil FRAX® c’est la DMO au col fémoral qui est prise en considération mais les deux autres sites ont également un intérêt en pratique clinique (T- score hanche total et rachis lombaire). Cet outil doit faire l’objet de tests au niveau national auprès d’un panel pluridisciplinaire (rhuma tologie, endocrinologie, cardiologie, sexologie, résistance à la castration, gériatrie et troubles dépressifs et cognitifs) réuni autour de 53 urologues, radiothérapeutes et oncologues spécialistes du cancer de la prostate : les groupes de travail DUO « Dialogues en Uro- Oncologie ».


À l’aide de ce nouvel outil, il sera possible d’identifier les patients atteints de cancer de la prostate et traités par suppression androgénique qui doivent bénéficier d’un traitement ostéoporotique.



Prise en charge du risque rhumatologique


Chez les patients à risque, définis en fonction des critères cliniques cités plus haut, différentes options thérapeutiques peuvent être envisagées. La première consiste à adapter le traitement du cancer de la prostate. Il peut s’agir de proposer une monothérapie par un anti- androgène, qui n’a pas d’impact osseux négatif, à l’inverse d’un blocage androgénique complet, par exemple. Une autre solution consiste à proposer un traitement hormonal intermittent ou encore un traitement différé à l’apparition d’une progression clinique du cancer [4]. L’antagoniste de la GnRH (dégarélix) pourrait apporter un bénéfice sur l’apparition de troubles osseux par rapport aux agonistes de la GnRH, en provoquant une chute de la FSH plus prononcée [21]. En effet, des niveaux élevés de FSH pourraient être impliqués directement dans l’activation de la résorption osseuse, comme cela a été démontré à travers des modèles animaux transgéniques [22].


En outre la mise en oeuvre d’un traitement visant à enrayer la perte osseuse induite par les agonistes ou antagonistes de la GnRH doit également se discuter. Ainsi certains bisphosphonates répondent à cet objectif : ils n’ont pas reçu d’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France dans l’indication spécifique du cancer de la prostate (contrairement aux États- Unis) mais ils rentrent bien évidemment dans le champ de l’AMM. En effet trois bisphosphonates disponibles en France comportent dans le libellé de leur AMM l’indication : « homme ayant une ostéoporose avec un risque élevé de fracture »; il s’agit de l’alendronate, du risédronate et de l’acide zolédronique. Ceux- ci peuvent donc être prescrits aux patients traités par suppressionandrogénique pour un cancer de la prostate et dont le risque de fracture ostéoporotique est élevé.


Récemment, un anticorps monoclonal anti- RANKL (le dénosumab), qui agit également en inhibant la résorption osseuse a obtenu une AMM européenne dans le traitement de l’ostéoporose post- ménopausique chez les femmes à risque élevé de fractures et dans le traitement de la perte osseuse associée à un traitement hormono- ablatif chez les hommes atteints de cancer de la prostate à risque élevé de fractures. Dans une étude contrôlée menée chez 1 468 hommes castrés chimiquement pour un cancer de la prostate, la DMO au niveau du rachis lombaire était significativement améliorée après 24 et 36 mois de traitement par dénosumab sous- cutané (60mg une fois tous les 6 mois), versus placebo [23]. En ce qui concerne l’incidence des fractures symptomatiques après 3 ans, seule l’incidence des fractures vertébrales détectées par radiographies de routine avait significativement diminué (1,5% versus 3,5%). Le traitement par dénosumab était généralement bien toléré durant l’étude (36 mois), même si le dénosumab comporte un certain nombre d’effets secondaires.


Il ressort de l’ensemble des observations sur l’impact osseux des traitements de suppression androgénique la nécessité d’une prise en charge pluridisciplinaire du patient recevant ce traitement pour un cancer de la prostate, impliquant des rhumatologues aux côtés des oncologues, urologues et radiothérapeutes, afin de décider en concertation la prise en charge optimale pour chaque patient.


Enfin, indépendamment du cancer de la prostate, l’insuffisance vitaminique D est génératrice d’ostéoporose [24]. En accord avec les recommandations du Groupe de recherche et d’information sur les ostéoporoses (GRIO), il convient de doser la valeur sérique initiale pour adapter les schémas d’attaque et d’entretien de la supplémentation, afin d’obtenir un taux optimal de vitamine D [24]. La supplémentation calcique reste à ce jour controversée. Parmi les mesures hygiéno- diététiques adaptées, les experts recommandent en particulier la pratique d’au minimum une demi- heure de marche à pied trois fois par semaine [25].


En pratique…


Quels patients dépister et traiter ?


Plusieurs auteurs ont proposé des algorithmes décisionnels de prise en charge des patients recevant un traitement par suppression androgénique. Pour Egerdie B et al., une ostéodensitométrie DXA devait être réalisée à l’initiation du traitement par suppression androgénique, puis répétée tous les un à deux ans [26].


En effet, le délai d’un an, souvent proposé dans le cancer du sein, semble trop court et le délai minimal de 2 ans nous semble plus adapté. Cet examen peut être complété par une radiographie thoraco- lombaire : en France, celle- ci n’est pas systématiquement conseillée pour deux raisons principales : le coût et l’irradiation. Les auteurs proposent de la limiter aux patients ayant perdu 4cm ou plus de taille, ou encore se plaignant de douleurs évocatrices de fracture vertébrale. La mise en place de bonnes règles d’hygiène de vie (calcium+vitamine D, arrêt du tabac, exercice, consommation réduite de café et d’alcool) doit permettre de préserver le capital osseux, et un traitement doit être envisagé pour les patients dont la DMO est basse.


Selon les recommandations du NCCN (National Comprehensive Cancer Network ), un traitement à visée osseuse doit être envisagé pour les patients atteints de cancer de la prostate dont le T- score est compris entre - 2,0 et - 1,5. Un tel traitement doit être fortement envisagé pour ceux qui possèdent une des caractéristiques suivantes : T- score < - 2,0; risque de fracture majeure à 10 ans > 20% ; risque de fracture de la hanche à 10 ans > 3% (FRAX®) [27]. Ces recommandations ne sont cependant pas validées en France et comme indiqué précédemment, il ne faut traiter que les patients à risque élevé de fracture. Par analogie vis- à- vis de ce qu’on conseille dans le domaine du cancer du sein avec les anti- aromatases, un seuil inférieur à moins 2 en termes de T- score apparaît cependant raisonnable.


En outre en France, il a été démontré qu’un traitement n’était « coût- efficace » que pour un seuil de FRAX® (pour la prédiction des fractures de hanche) supérieur à 5%.


Si les recommandations du CCAFU 2010 [4] préconisent une mesure de la DMO pour certains patients seulement (« Les facteurs de risque d’ostéopénie doivent être recherchés par l’interrogatoire, mais une ostéodensitométrie est optionnelle. »), les conclusions de notre comité d’experts sont de réaliser une ostéodensitométrie systématique lors de l’initiation d’un traitement de suppression androgénique (en plein accord avec la HAS en ce qui concerne les conditions de remboursement de la densitométrie osseuse) et le cas échéant, de la répéter avec un intervalle de deux ans dans le cadre du suivi du patient. En effet, la mesure de la DMO est un examen simple, très peu irradiant, qui ne requiert pas d’être à jeun, et qui coûte actuellement 40 euros, remboursés par la Sécurité sociale dans cette indication. L’intérêt d’un tel examen paraît justifié, étant données la fréquence et la morbi- mortalité des complications osseuses chez ces patients.


Conclusion


Le bénéfice indéniable de la castration chimique est à mettre en balance avec ses effets délétères osseux caractérisés par :

une augmentation de la résorption osseuse;
une perte osseuse significative tant au niveau lombaire que fémoral;
une augmentation du risque de fracture.


En pratique, il faut donc systématiquement évaluer le risque osseux chez ces patients:

nécessité d’une densitométrie osseuse systématique;
évaluation du risque de fracture par la recherche de facteurs de risque cliniques (cf. questionnaire en Tableau 1);
nécessité d’un bilan phosphocalcique complet sanguin et urinaire qui permet notamment de suspecter ou d’écarter un diagnostic de métastases osseuses, celles- ci étant fréquentes et pouvant induire des troubles de la minéralisation osseuse. Ce bilan aura également pour but de préciser le statut vitaminique D de ces patients afin d’envisager le cas échéant une substitution.


Chez les patients à risque (définis à l’aide du questionnaire en Tableau 1), différentes options thérapeutiques peuvent être envisagées:

Adaptation du traitement hormonal du cancer:
monothérapie: l’anti- androgène n’a pas d’impact négatif sur l’ostéoporose, à l’inverse du blocage androgénique complet,
traitement hormonal intermittent,
traitement hormonal différé;


Traitement des patients à risque élevé de fracture:
Certains bisphophonates (alendronate, risédronate et acide zolédronique) préviennent la perte osseuse et comportent dans le libellé de leur AMM l’indication: « homme ayant une ostéoporose avec un risque élevé de fracture ».



Déclarations d’intérêts


B. Cortet: Honoraires en tant qu’expert ou orateur de Amgen, Daiichi- Sankyo, Ferring, Lilly, MSD, Medtronic, Novartis, Roche, Servier, Warner&Chilcott; Soutien financier pour des programmes de recherche ou investigateur de Amgen, Lilly, MSD, Novartis, Roche.


A. Villers: Recherches cliniques/travaux scientifiques (Steba- Biotech, Intuitive Surgical, Astellas); Advisory boards (Ferring, Janssen); Cours ou formations dispensés (Ipsen, Sanofi-Aventis); Invitations à des congrès nationaux ou internationaux (Amgen, Astellas, Pierre Fabre).


E. Lartigau: Advisory boards (Accuray, Astellas, Amgen, Novartis, Ferring).


A. Caty: Recherches cliniques/travaux scientifiques: AB Science, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre. Advisory boards (Sanofi-Aventis, Ferring); Cours ou formations dispensés (Amgen, Janssen); Invitations à des congrès nationaux ou internationaux (Pfizer, Astra- Zeneca, Novartis, Janssen).


J. Villamizar- Vesga et F. Staerman: aucun lien d’intérêts avec l’article.


F. Moulinier: Advisory boards (Ferring, Takeda).




Tableau 1 - Le questionnaire ENDOS.
ANTÉCÉDENTS    Patient (initiales): ................Date : .................... 
Q1  Date de naissance (année)  ............................. 
Q2  Poids (kg)  ............................. 
Q3  Taille (cm)  ............................. 
Q4  Tour de taille (cm)  ........................... 
Q5  Combien de temps marchez-vous chaque jour ?   
  < 30 minutes  □ 
  ≥ 30 minutes  □ 
Q6  Êtes-vous (actuellement):   
  Non fumeur ?  □ 
  Fumeur ou ancien fumeur?  □ 
  => Nombre de paquets/année  ...... 
  (Nombre de paquets/année = nombre de paquets fumés par jour multiplié par le nombre d’années)   
Q7  Consommez-vous chaque jour 1 verre de bière, ou 1 verre de spiritueux, ou 1 verre de vin, ou 1 verre d’apéritif ?  Oui □ Non □ 
Q8  Antécédents familiaux:   
  De cancer prostatique  Oui □ Non □ 
  De cancer du sein  Oui □ Non □ 
  De fracture de hanche (1er degré: père ou mère)  Oui □ Non □ 
Q9  Antécédents personnels:   
  De cancer  Oui □ Non □ 
  Cardiovasculaires:  Oui □ Non □ 
  • Antécédent vasculaire cérébral, infarctus, artérite  Oui □ Non □ 
  • Hypertension artérielle  Oui □ Non □ 
  De diabète  Oui □ Non □ 
  De fractures, en l’absence de traumatisme majeur  Oui □ Non □ 
  (si oui, quel site fracturaire ?)  ........................... 
  De polyarthrite rhumatoïde (diagnostic confirmé)  Oui □ Non □ 
  D’hyperuricémie  Oui □ Non □ 
Q10  Traitements actuels concernant:   
  La maladie cardiovasculaire:   
  • anti-agrégant  Oui □ Non □ 
  • beta-bloquant  Oui □ Non □ 
  • anti-hypertenseur  Oui □ Non □ 
  Le diabète et le syndrome métabolique:   
  • anti-dyslipidémique  Oui □ Non □ 
  • anti-diabétique  Oui □ Non □ 
  L’ostéoporose  Oui □ Non □ 
  Traitement par corticoïdes  Oui □ Non □ 
Cancer de la prostate 
Situation initiale 
Q11  Date du diagnostic (biopsie)  ........................... 
Q12  PSA initial (corrigé si traitement par inhibiteur de la 5⍺-réductase) (corrigé en: taux de PSA X2)  ......... (ng/ml) 
Q13  Stade initial   
  Cancer localisé  □ 
  Cancer loco-régional  □ 
  Cancer métastatique  □ 
Q14  Classification clinique/imagerie cTNM T: N: M: ..... 
Q15  Score de Gleason  .....+ ..... 
Q16  Principales séquences thérapeutiques (historique)  ........................... 
    ........................... 
    ........................... 
Situation actuelle 
Q17  Cancer considéré en rémission  Oui □ Non □ 
  Récidive biologique  Oui □ Non □ 
  Si oui, présence de métastases   
  Métastases osseuses  Oui □ Non □ 
  Métastases extra-osseuses  Oui □ Non □ 
Q18  PSA actuel  .......... (ng/ml) 
Q19  Testostéronémie actuelle  .......... (ng/ml) 
Q20  Hormonothérapie en cours   
  Laquelle ?  ........................... 
  Début du traitement (mois/année)  ........................... 
  Durée   
Q21  Traitements anti-androgènes ? Inhibiteurs de la 5⍺-réductase  Oui □ Non □ 
  Finastéride  □ 
  Dutastéride  □ 
Mesures biologiques (< 6 mois) 
Q22  Dyslipidémie  Oui □ Non □ 
  HDL cholestérol  .......... (g/l) (mmol/l) 
  LDL cholestérol  .......... (g/l) (mmol/l) 
  Cholestérol total (< 3 mois)  .......... (g/l) (mmol/l) 
  Triglycérides (< 3 mois)  .......... (g/l) (mmol/l) 
Mesures biologiques (< 6 mois) 
Q23  Tension artérielle le jour de l’examen  ..........(mmHg) 
Q24  Glycémie à jeun  .............(g/l) 
  Taux d’Hb glyquée (HbA1c .............. (%) 
Q25  Ostéodensitométrie:  Oui □ Non □ 
  Date de réalisation (mois/année)  ........................... 
  T-score col fémoral  ........................... 
  T-score hanche total  ........................... 
  T-score rachis lombaire  ........................... 
  Marque de l’appareil de densitométrie (LUNAR, HOLOLOGIC…)  ........................... 
Q26  Annexes:   
  Acide urique  ........ (mg/l) (μmol/l) 
  Créatinine  ........ (mg/l) (μmol/l) 
  Vitamine D  ......... (ng/l) 



[] 
Voir la classification clinique (cTNM) du cancer de la prostate [4].


Références



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