Recommandations en onco-urologie 2013 du CCAFU : Tumeurs de la vessie

25 novembre 2013

Auteurs : C. Pfister, M. Roupret, Y. Neuzillet, S. Larré, G. Pignot, H. Quintens, N. Houedé, E. Compérat, P. Colin, C. Roy, J.-L. Davin, L. Guy, J. Irani, T. Lebret, P. Coloby, M. Soulié, Les membres du CCAFU
Référence : Prog Urol, 2013, 23, S105, suppl. S2
Introduction

L’objectif était une mise à jour des recommandations du Comité de cancérologie de l’Association française d’urologie dans la prise en charge des tumeurs de la vessie n’infiltrant pas le muscle vésical (TVNIM) et infiltrant le muscle vésical (TVIM).

Méthodes

Revue systématique (Medline ) de la littérature de 2010 à 2013 sur les éléments du diagnostic, les options de traitement et la surveillance des TVNIM et TVIM, en évaluant les références avec leur niveau de preuve.

Résultats

Le diagnostic des TVNIM (Ta, T1, CIS) repose sur la cystoscopie et une résection tumorale complète et profonde. L’utilisation de la fluorescence vésicale et l’indication d’un second look (4 à 6 semaines) contribuent à améliorer le diagnostic initial. Le risque de récidive et/ou de progression tumorale est évalué en utilisant le score EORTC. La stratification des patients en faible, intermédiaire et haut risque, permet de proposer le traitement adjuvant : instillations endovésicales de chimiothérapie (postopératoire immédiate, schéma d’attaque) ou de BCG (schéma d’attaque et d’entretien), voire l’indication d’une cystectomie, pour les patients résistant au BCG. Le bilan d’extension d’une TVIM repose sur l’examen TDM abdominopelvien et thoracique, l’IRM et le PET-FDG sont encore optionnels. La cystectomie associée à un curage ganglionnaire étendu est le traitement de référence des TVIM non métastatiques. Une entéro-cystoplastie est proposée chez l’homme et la femme en l’absence de contreindications et lorsque la recoupe urétrale est négative à l’examen extemporané, sinon l’urétérostomie cutanée transiléale est le mode de dérivation urinaire recommandé. L’intérêt de la chimiothérapie néoadjuvante est reconnu pour les TVIM de stades cliniques avancés T3-T4 et/ou N1-3. Pour les TVIM métastatiques, une première ligne de chimiothérapie à base de sels de platine (GC ou MVAC) est recommandée, si l’état général (PS >1) et la fonction rénale (clairance créat > 60ml/min) l’autorisent (50 % seulement des cas). En deuxième ligne de traitement, seule l’indication de la vinfluvine est aujourd’hui validée.

Conclusion

Ces nouvelles recommandations doivent contribuer à améliorer non seulement la prise en charge des patients, mais aussi le diagnostic et la décision thérapeutique des TVNIM et TVIM.




 




Classification TNM 2010 des tumeurs de la vessie


T Tumeur primitive


Le suffixe « m » doit être ajouté à la catégorie T appropriée pour indiquer l'existence des tumeurs multiples. Le suffixe « is » peut être ajouté à toute catégorie T pour indiquer l'existence de carcinome in situ associé.

Tx Renseignements insuffisants pour classer la tumeur primitive
T0 Pas de signe de tumeur primitive
Ta Carcinome de type papillaire non infiltrant
Tis Carcinome in situ : flat tumor
T1 Tumeur envahissant le tissu conjonctif sous-épithélial
T2 Tumeur envahissant la musculeuse
º
pT2a Tumeur envahissant la musculeuse superficielle (moitié interne)
º
pT2b Tumeur envahissant la musculeuse profonde (moitié externe)


T3 Tumeur envahissant le tissu péri-vésical
º
pT3a Atteinte microscopique
º
pT3b Atteinte macroscopique (masse extra-vésicale)


T4 Tumeur envahissant l'une ou l'autre des structures suivantes : prostate, vésicules séminales, utérus, vagin, paroi pelvienne ou paroi abdominale
º
T4a Prostate, vésicules séminales, vagin ou utérus
º
T4b Paroi pelvienne ou paroi abdominale



N Ganglions lymphatiques régionaux


Nx Renseignements insuffisants pour classer l'atteinte des ganglions lymphatiques régionaux
N0 Pas d'atteinte des ganglions lymphatiques régionaux
N1 Atteinte d'un seul ganglion lymphatique pelvien (hypogastrique, obturateur, iliaque externe ou présacré)
N2 Atteinte de multiples ganglions lymphatiques pelviens (hypogastrique, obturateur, iliaque externe ou présacré)
N3 Atteinte d'un (ou plusieurs) ganglion(s) lymphatique(s) iliaque(s) primitif(s)


Métastases à distance


M0 Absence de métastase à distance
M1 Métastase(s) à distance


Introduction - Épidémiologie


Un carcinome vésical est diagnostiqué ou traité dans le monde chez 2,7 millions de personnes chaque année et, dans la majorité des cas, les tumeurs urothéliales apparaissent après 60 ans [1,2]. En France, cette pathologie avec 11 965 nouveaux cas estimés en 2012, dont 80 % chez l'homme, occupe la 5e place en incidence et le 7e rang des décès tous cancers confondus (InVs 2012) et constitue le second cancer urologique après celui de la prostate. Le carcinome vésical est responsable de 3 % des décès par cancer. Son incidence est en augmentation d'environ 1 % par an. La prévention des tumeurs de la vessie repose sur la lutte contre les principaux facteurs de risque que sont le tabagisme et l'exposition professionnelle (carcinogènes chimiques).


Il est aujourd'hui recommandé d'utiliser la dénomination TVNIM pour les tumeurs sans infiltration du muscle vésical et TVIM en cas d'infiltration tumorale du détrusor [3].


Lors du diagnostic initial, 75 à 85 % des tumeurs sont des TVNIM : 60 à 70 % des patients récidiveront la première année et 10 à 20 % progresseront vers des tumeurs invasives et/ou métastatiques. Les TVIM représentent 15 à 25 % des tumeurs au diagnostic, elles sont associées à un envahissement ganglionnaire dans 20 à 60 % des cas et sont métastatiques d'emblée dans 7 %.

Important


L'appellation « tumeur superficielle » est remplacée par « tumeur n'infiltrant pas le muscle vésical » (TVNIM).
L'appellation « tumeur invasive » est remplacée par « tumeur infiltrant le muscle vésical » (TVIM).



Diagnostic et bilan d'extension des tumeurs vésicales


Symptômes et signes cliniques


L'hématurie macroscopique, souvent terminale, est le signe clinique le plus fréquent. Des signes d'irritation vésicale (pollakiurie, impériosité mictionnelle, brûlure urinaire), en l'absence d'infection urinaire, sont observés dans 20 % des cas [1] (Niveau de preuve 4). Les touchers pelviens permettent d'apprécier le degré d'extension locale en cas de TVIM.


Dans une population à risque de cancer de la vessie du fait d'une exposition professionnelle antérieure motivant un dépistage ciblé, il est recommandé de mettre en place les examens de dépistage 20 ans après le début de l'exposition au cancérogène vésical (Grade B). Le protocole de surveillance médicale proposé est résumé dans l'algorithme suivant :
Stratégie de surveillance médicale pour les sujets exposés ou ayant été exposés à des agents cancérogènes pour la vessie.Niveau de risque de groupe professionnelGroupe de travailleurs à risque très élevé (RR ou OR ou SMR > 5)* ou professions avec niveaux d'exposition élevés documentés XGroupe de travailleurs à risque élevé (2 < RR ou OR ou SMR ≤ 5)*Groupe de travailleurs à risque modéré (1 < RR ou OR ou SMR ≤ 2)*Durée d'exposition≥ 1 an< 1 an≥ 1 an< 1 anSurveillanceRecommandée (dans tous les cas)Proposée (au cas par cas)Non recommandée (en l'état des performances des tests disponibles)Latence minimale après le début de l'exposition20 ansExamens proposés en première intention et tous les 6 moisCytologie urinaire

Niveau de risque de groupe professionnel Groupe de travailleurs à risque très élevé (RR ou OR ou SMR > 5)* ou professions avec niveaux d'exposition élevés documentés X
Groupe de travailleurs à risque élevé (2 < RR ou OR ou SMR ≤ 5)*
Groupe de travailleurs à risque modéré (1 < RR ou OR ou SMR ≤ 2)*
Durée d'exposition  ≥ 1 an  < 1 an  ≥ 1 an  < 1 an 
Surveillance  Recommandée (dans tous les cas)  Proposée (au cas par cas)  Non recommandée (en l'état des performances des tests disponibles) 
Latence minimale après le début de l'exposition  20 ans 
Examens proposés en première intention et tous les 6 mois  Cytologie urinaire 




Examens paracliniques à visée diagnostique


Cytologie urinaire


La cytologie demeure avec la cystoscopie un des examens de référence pour la détection et la surveillance des TVNIM, notamment de haut grade. La cytologie urinaire a une sensibilité élevée pour la détection des cellules tumorales de haut grade (avec une sensibilité de plus de 90 % dans la détection du CIS [2]), mais présente une faible sensibilité pour les tumeurs de bas grade (Niveau de preuve 2). Une cytologie urinaire positive peut indiquer la présence d'une tumeur n'importe où dans la voie excrétrice urinaire [3]. Une cytologie négative n'exclut pas la présence d'une tumeur à n'importe quel niveau des voies excrétrices.


Aucun marqueur urinaire n'est actuellement recommandé pour une utilisation en pratique clinique (Niveau de preuve 2) [4,5].


Échographie vésicale


L'échographie par voie sus-pubienne a une sensibilité de 61 à 84 % pour les tumeurs de type polypoïde > 5mm (Niveau de preuve 3). Chez le patient obèse ou en cas de vessie vide, l'échographie sera réalisée par voie endorectale. Une échographie négative n'élimine pas le diagnostic et une cystoscopie doit être réalisée en cas de doute.


Endoscopie diagnostique


La cystoscopie diagnostique est habituellement réalisée par fibroscopie sous anesthésie locale. Il est conseillé de réaliser auparavant un ECBU. Cette endoscopie est indiquée en cas de suspicion de tumeur vésicale, lorsque l'échographie est négative. Sa sensibilité est alors de 71 % et sa spécificité de 72 % [4]. Lorsque le patient est adressé avec une échographie évoquant fortement une tumeur vésicale, l'étape de la cystoscopie diagnostique avant la résection endoscopique demeure optionnelle. La fibroscopie permet de préciser le nombre, la taille, la topographie et l'aspect de la tumeur et de la muqueuse vésicale (Niveau de preuve 3).


Examen tomodensitométrique (TDM)


L'examen TDM combiné à la cytologie urinaire est une alternative à la cystoscopie conventionnelle lors d'une hématurie massive, de contre-indication ou de difficulté d'interprétation de l'endoscopie [6].


Résection transurétrale de la vessie (RTUV)


Le diagnostic de la tumeur de la vessie dépend principalement de l'examen histologique de la totalité de la lésion réséquée. Il est recommandé de réaliser auparavant un ECBU afin d'éliminer une infection urinaire. La cartographie des lésions est essentielle. Elle précise le nombre de tumeurs, leur topographie par rapport à l'urètre prostatique et aux orifices urétéraux, leur taille et leur aspect (pédiculé ou sessile).


La résection doit être si possible complète et profonde (présence de faisceaux du détrusor) (Niveau de preuve 2). L'absence de muscle sur les copeaux de résection est associée à un risque significativement plus élevé de maladie résiduelle et de récidive précoce en cas de tumeur pT1 et/ou de haut grade [7][7]. Les biopsies randomisées de la muqueuse optiquement saine ne sont plus réalisées en routine, car la probabilité de détecter des lésions de carcinome in situ associé est très faible (< 2 %) (Niveau de preuve 2). Elles sont par contre indiquées en cas de cytologie urinaire positive sans lésion visible ou en cas de zones optiquement anormales évoquant un carcinome in situ.


Indications de la fluorescence (acide hexamino-lévulinate)


L'utilisation de la fluorescence vésicale par Hexvix© lors de la RTUV améliore significativement la détection des lésions tumorales (Ta, T1), et plus particulièrement du carcinome in situ [8,9], ainsi que la qualité de la résection avec un impact sur la survie sans récidive tumorale (Niveau de preuve 2) [9, 10, 11]. Des faux positifs peuvent être observés en cas d'inflammation, de RTUV récente et dans les 3 mois suivant un traitement par BCG. La fluorescence vésicale est indiquée en cas de suspicion de lésions à haut risque (cytologie de haut grade isolée sans lésion visible à la cystoscopie, d'antécédents de tumeur à haut risque T1G3 et/ou CIS) [11,12].


Examens paracliniques du bilan d'extension


Examen tomodensitométrique (TDM)


En cas de TVNIM, le bilan d'extension par TDM n'est pas systématique, mais il est d'autant plus justifié que le grade cellulaire est élevé ou que la tumeur est volumineuse (diamètre > 3cm) puisqu'il existe un risque de sous-stadification. Un uro-TDM (en hyperdiurèse avec temps excrétoire) est recommandé au moment du diagnostic initial de TVNIM à la recherche d'une éventuelle lésion du haut appareil urinaire synchrone. Cet examen pourra ensuite être réalisé tous les 2 ans au cours du suivi. Le risque de développer une tumeur de la voie excrétrice supérieure au cours du suivi est accru en cas de tumeurs multifocales ou à haut risque [13].


En cas de TVIM, l'examen TDM thoraco-abdomino-pelvien constitue la référence pour le bilan d'extension. Il doit être réalisé idéalement sans, puis avec injection de produit de contraste iodé, si la fonction rénale le permet et en l'absence de contre-indication. Cet examen a pour but :

d'évaluer le retentissement sur le haut appareil urinaire et de rechercher une lésion associée éventuelle du haut appareil : un temps excrétoire tardif est donc recommandé ;
d'apprécier l'envahissement des organes de voisinage et l'infiltration de la graisse péri-vésicale, avec un risque de surestimation de l'extension après RTUV du fait de remaniements inflammatoires de la graisse péri-vésicale (Niveau de preuve 3) [14][14]. L'examen TDM ne détecte qu'un envahissement massif de la prostate ou des vésicules séminales ;
de rechercher des adénopathies locorégionales : valeur prédictive positive de l'ordre de 65 % (Niveau de preuve 3) [15][15]. Le critère diagnostique d'adénopathie métastatique pelvienne est fondé uniquement sur la taille (8mm de plus petit axe) ;
d'éliminer des métastases à distance.


L'examen TDM cérébral à la recherche de localisations secondaires n'est indiqué qu'en cas de manifestations cliniques neurologiques.


Imagerie par résonance magnétique (IRM)


En pratique, l'IRM pelvienne n'est utile que dans les indications suivantes :

en cas de suspicion d'extension aux organes de voisinage (fiabilité diagnostique de 94 %) ;
en cas de suspicion d'envahissement de la paroi pelvienne avec lyse osseuse ;
en cas de contre-indication à la TDM avec injection de produit de contraste iodée.


L'IRM standard ne semble pas être supérieure au scanner pour la détection des métastases ganglionnaires du cancer de la vessie [15]. L'IRM de diffusion semble avoir un rôle prometteur dans l'évaluation ganglionnaire et comme prédiction de la sensibilité des TVIM à la radio-chimiothérapie [16].


Tomodensitométrie par émissions de positons (TEP 18FDG-CT)


Il n'existe pas actuellement de données suffisantes permettant de recommander le TEP-FDG dans le bilan des tumeurs urothéliales. Cependant, cet examen semble avoir une bonne sensibilité et spécificité dans l'appréciation de la tumeur initiale et de l'atteinte ganglionnaire [17,18].


Scintigraphie osseuse


Elle n'est indiquée qu'en cas de point d'appel clinique. Les foyers suspectés seront contrôlés par radiologie conventionnelle ou au mieux par TDM. Une ponction biopsie guidée sous TDM est à envisager en dernier recours si le doute persiste.


Diagnostic anatomopathologique


Le diagnostic de TVNIM impose l'examen de la totalité des copeaux de résection. Le grade cellulaire et le stade tumoral restent les 2 critères fondamentaux dans la prise en charge ultérieure. La référence actuelle pour le grading des tumeurs urothéliales demeure la classification OMS 2004 [19]. Celle-ci majore la proportion de carcinomes de haut grade par rapport à la classification OMS 1973 :
OMS 1973OMS 2004Carcinome G1Tumeur de faible potentiel de malignitéCarcinome de bas gradeCarcinome G2Carcinome de bas gradeCarcinome de bas gradeCarcinome G3Carcinome de haut grade

OMS 1973 OMS 2004
Carcinome G1    Tumeur de faible potentiel de malignité
Carcinome de bas grade 
Carcinome G2    Carcinome de bas grade
Carcinome de bas grade 
Carcinome G3    Carcinome de haut grade 




Les TVNIM sont divisées en bas et haut grades dans la nouvelle classification.


En pratique, la classification OMS 2004 (Niveau de preuve 3) :

paraît plus en adéquation avec les marqueurs tumoraux vésicaux ;
décrit de façon exhaustive les différents « variants » des tumeurs urothéliales infiltrantes. Ces contingents variants pouvant modifier la prise en charge diagnostique et thérapeutique [20].


L'évaluation du stade tumoral (TNM) sera également réalisée sur le matériel de résection, mais avec quelques réserves :

Elle ne permet pas de statuer sur la profondeur de l'infiltration du muscle, c'est-à-dire de séparer les T2a des T2b (donnée obtenue uniquement lors de l'analyse de la pièce de cystectomie) ;
La résection ne permet pas d'aller au-delà du stade « T2 au moins ». En effet, la présence d'îlots de tissu adipeux ne signifie pas que la séreuse soit infiltrée, car du tissu adipeux peut être présent au sein de la musculeuse et du chorion ;
La présence d'embols vasculaires ne modifie pas le stade, mais doit être précisée car sa valeur pronostique est reconnue [21].


En pratique, les examens recommandés pour le diagnostic d'une tvnim sont : (Recommandation de grade B)


-
Cytologie urinaire.
-
Cystoscopie avec cartographie des lésions associée à une résection endoscopique.
-
Évaluation du haut appareil par Uro-TDM.
-
L'utilisation de la fluorescence lors de la RTUV est indiquée en cas de suspicion de lésions à haut risque (cytologie de haut grade isolée sans lésion visible à la cystoscopie ; antécédents de tumeurs à haut risque T1G3 et/ou Cis).



En pratique, les examens recommandés pour le diagnostic et le bilan d'extension d'une tvim sont : (Recommandation de grade B)


-
Cytologie urinaire.
-
Cystoscopie avec cartographie des lésions associée à une résection endoscopique.
-
Bilan d'extension avec TDM thoraco-abdomino-pelvienne (sans et avec injection de produit de contraste iodé et temps excrétoires).



Traitement des tumeurs de la vessie n'infiltrant pas le muscle (TVNIM)


En utilisant les 6 principaux paramètres clinicopathologiques (grade cellulaire, stade tumoral, taille de la tumeur, délai de récidive tumorale, présence de CIS concomitant et nombre de tumeurs ou multifocalité), il est ossible de calculer la probabilité de récidive tumorale et de progression musculaire d'une TVNIM selon les tableaux de risque élaborés par l'EORTC, European Organisation for Research and Treatment of Cancer [1]. bladdercalculator


Ainsi, il est classique de différencier en fonction à la fois le risque de récidive et de progression :
RisqueCaractéristiques tumoralesFaiblePremier diagnostic et Ta et bas grade ou LMP (low malignancy potential) (grade 1) et unique et diamètre < 3cmIntermédiaireTa bas grade ou LMP (grade 1-2) multifocale et/ou récidivante,T1 bas grade (grade 1-2)ÉlevéHaut grade (grade 3) (quel que soit le stade) ou T1 récidivante ou CIS

Risque Caractéristiques tumorales
Faible  Premier diagnostic et Ta et bas grade ou LMP (low malignancy potential ) (grade 1) et unique et diamètre < 3cm 
Intermédiaire  Ta bas grade ou LMP (grade 1-2) multifocale et/ou récidivante,T1 bas grade (grade 1-2) 
Élevé  Haut grade (grade 3) (quel que soit le stade) ou T1 récidivante ou CIS 




Cependant, la validation externe de ces tableaux a montré qu'ils surestiment le risque de récidive tumorale et de progression musculaire car les patients considérés n'avaient pas eu de seconde résection, d'instillation endovésicale périopératoire de chimiothérapie, ni de traitement d'entretien par BCG (Niveau de preuve 2) [2].


Différents traitements


Traitement initial : résection transurétrale de la vessie (RTUV)


La RTUV, aussi complète que possible, constitue le premier temps du traitement. Dans la mesure du possible, les tumeurs doivent être réséquées en un seul bloc emportant en profondeur la paroi vésicale sous-jacente jusqu'au muscle vésical. Lorsque cela n'est techniquement pas possible, la portion exophytique de la tumeur et la paroi vésicale sous-jacente doivent être réséquées et analysées séparément (Niveau de preuve 4) [3].


Une seconde RTUV systématique dans un délai de 4 à 6 semaines est recommandée en cas :

-
de tumeur de stade T1 et/ou de grade élevé ;
-
de tumeur volumineuse et/ou multifocale (résection incomplète) ;
-
ou d'absence de muscle identifié sur la pièce de résection initiale.


L'objectif de cette réévaluation endoscopique et histologique est de permettre une stadification plus précise de la tumeur, d'améliorer la sélection (et donc la réponse) des patients au traitement endovésical, de réduire la fréquence des récidives et de retarder la progression de la tumeur (Niveau de preuve 2) [4].


Traitement adjuvant : instillations endovésicales


En complément de la RTUV, un traitement par instillations endovésicales peut être nécessaire selon le risque de récidive et de progression, soit par chimiothérapie (mitomycine C - MMC), soit par immunothérapie (Bacille Calmette Guérin - BCG).


Instillation postopératoire précoce de MMC


Après la RTUV, une instillation postopératoire précoce (IPOP) de mitomycine C est une option thérapeutique, en respectant systématiquement les contre-indications (hématurie et perforation vésicale) (Niveau de preuve 2) [5]. Compte tenu de complications graves, mais rares (nécrose vésicale), il convient de toujours bien évaluer la balance bénéfice-risque pour le patient.


L'IPOP doit être réalisée si possible dans les 6 premières heures ou, au plus tard, dans les 24 heures qui suivent la RTUV (Niveau de preuve 2). Elle diminuerait ainsi le risque de récidive tumorale de 12 à 39 % [5].


Mitomycine C (chimiothérapie)


L'efficacité de la MMC dépend de son mode d'utilisation. Il est recommandé de prévoir (Niveau de preuve 2) [5,6] :

une réduction de la diurèse 8 heures avant l'instillation ;
une alcalinisation des urines par du bicarbonate de sodium.


Le traitement classique est de 6 à 8 instillations de 40mg (instillation hebdomadaire), suivies ou non d'instillations mensuelles (traitement d'entretien). Les conditions dans lesquelles sont réalisées ces instillations sont essentielles, car la mitomycine C peut être facilement inactivée. Après l'instillation, pour chaque miction survenant dans les 6 heures, il est nécessaire de neutraliser les urines par 200ml d'eau de Javel prête à l'emploi [5,6].


Gemcitabine (chimiothérapie)


La posologie validée est de 2g de gemcitabine diluée dans 50 à 100ml de sérum physiologique et instillée pendant 2 heures dans la vessie (hors AMM). Une alcalinisation des urines par du bicarbonate de sodium permet d'augmenter la biodisponibilité tissulaire de la gemcitabine (Niveau de preuve 2) [7].


BCG (immunothérapie)


Le BCG ne sera débuté que 4 à 6 semaines après la dernière résection et en l'absence de toute hématurie macroscopique et infection urinaire (ECBU ≤ 48h). Le traitement d'attaque est de 6 instillations hebdomadaires (suivi d'un contrôle cytologique et endoscopique), complété par 3 instillations hebdomadaires après 6 semaines d'arrêt (schéma classique 6+3). Enfin, un traitement d'entretien peut être proposé sur une durée totale de 3 ans selon la tolérance au traitement (Niveau de preuve 2) [8].


Indications des traitements endovésicaux


En fonction de l'histologie de la RTUV, la prise en charge thérapeutique est discutée selon le risque estimé de récidive/ progression tumorale (Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

Algorithme thérapeutique des TVNIM.

TVNIM : tumeur de la vessie n'infiltrant pas le muscle ; TVIM : tumeur de la vessie infiltrant le muscle ; IPOP : instillation postopératoire précoce ; MMC : instillation endovésicale de mitomycine C ; BCG : instillation endovésicale de BCG ; BCGe : traitement d'entretien par BCGthérapie ; Ctrl Fibro : cystoscopie de contrôle pour le suivi carcinologique ; CT : cystectomie totale ; Haut R. : haut risque ; R. Interm. : risque intermédiaire ; R.A.S. : rien à signaler ; REV : résection endoscopique de vessie.




TVNIM à faible risque


Une IPOP réduit le risque de récidive, surtout pour les tumeurs unifocales et de petite taille : elle représente donc une option thérapeutique. Aucun autre traitement ne devrait être proposé chez ces patients en l'absence de récidive tumorale (Niveau de preuve 1) [5].


TVNIM de risque intermédiaire


L'instillation postopératoire précoce de chimiothérapie ne semble pas modifier l'évolution des patients de risque intermédiaire avec des lésions tumorales multiples (Niveau de preuve 2) [5].


Le traitement de référence repose sur une chimiothérapie endovésicale, mais sans véritable consensus sur la durée et la fréquence des instillations [8]. Une méta-analyse de 22 études prospectives randomisées, évaluant le rôle de la chimiothérapie intravésicale dans la prise en charge des TVNIM de risque intermédiaire, n'a démontré aucun bénéfice sur la réduction du taux de progression en comparaison avec une RTUV seule (Niveau de preuve 1) [9].


Les instillations de BCG peuvent être discutées dans le traitement des tumeurs de risque intermédiaire. Une métaanalyse de 9 études prospectives randomisées comparant le BCG à la MMC a permis de conclure que le seul BCG avec traitement d'entretien retardait la progression vers une maladie envahissant le muscle, tout en diminuant la fréquence des récidives tumorales vésicales (Niveau de preuve 1) [10].


Les données de l'essai EORTC 30911 suggèrent que le BCG est supérieur à la chimiothérapie pour le traitement des TVNIM de risque intermédiaire en termes de délai d'apparition de la première récidive tumorale, de survies globale et spécifique (Niveau de preuve 1) [11]. Cependant, l'avantage à long terme du BCG par rapport à la chimiothérapie endovésicale reste controversé compte tenu de son plus grand risque de toxicité et de moindre tolérance clinique.


Une méta-analyse de 6 études prospectives randomisées comparant la gemcitabine à la MMC ou au BCG a conclu à une efficacité supérieure et à un profil de toxicité inférieur de la gemcitabine par rapport à la MMC, à une équivalence d'efficacité par rapport au BCG dans les tumeurs de risque intermédiaire (Niveau de preuve 1) [12].


Au total, les TVNIM de risque intermédiaire incluent un groupe hétérogène de tumeurs de la vessie, le choix d'un traitement adjuvant à la RTUV par chimiothérapie ou par BCG est déterminé par l'évaluation individuelle du risque de progression mis en balance avec le risque de toxicité supérieur de la BCG-thérapie.


TVNIM à haut risque


Indication d'une seconde résection avant la BCG-thérapie


Les TVNIM à haut risque répondent aux critères de sélection d'une seconde RTUV (Niveau de preuve 2) [4]. Par ailleurs, toute immunothérapie par le BCG n'est efficace que si la RTUV a été complète excepté pour le CIS.


Immunothérapie d'induction par BCG


Quatre à 6 semaines après résection endoscopique complète, le traitement adjuvant de référence consiste en 6 instillations hebdomadaires de BCG suivies de 3 instillations hebdomadaires après un arrêt de 6 semaines (schéma classique 6+3). L'objectif est de prévenir ou de retarder la récidive tumorale et l'infiltration du muscle vésical tout en permettant le contrôle d'un éventuel CIS associé (Niveau de preuve 1) [2]. Rarement, une cystectomie totale première peut être indiquée.


Traitement d'entretien par BCG


L'objectif de ce traitement chez les patients à haut risque est avant tout de prévenir la progression tumorale. Une méta-analyse de l'EORTC regroupant 24 essais, incluant un total de 4 863 patients, a démontré que le traitement d'entretien par BCG est associé à une réduction de 37 % du risque de progression en comparaison aux groupes contrôles (RTUV seule, RTUV et chimiothérapie intravésicale, RTUV et BCG d'induction seule) (Niveau de preuve 1) [13].


Le schéma optimal du traitement d'entretien reste à définir. Le protocole proposé par Lamm (6 instillations hebdomadaires pour le traitement d'induction, suivies de 3 instillations hebdomadaires à 3, 6, 12, 18, 24, 30 et 36 mois) reste actuellement le plus utilisé, même si le nombre optimal de cycles d'entretien sur 3 ans n'est pas toujours réalisable, les patients étant encouragés à accepter au moins 3 cycles d'entretien (soit un traitement d'entretien pendant 1 an) et à continuer les instillations tant qu'elles sont bien tolérées (Niveau de preuve 1) [13].


Pour les patients présentant un carcinome in situ vésical, la réponse à la BCG-thérapie doit absolument être évaluée 3 mois après le traitement d'induction (cytologie urinaire, biopsies vésicales randomisées ou sous fluorescence) (Niveau de preuve 4). En cas de persistance du CIS, il est recommandé de poursuivre le traitement par 6 nouvelles instillations hebdomadaires. Si une réponse complète n'est pas obtenue après 6 mois, la cystectomie totale est alors nécessaire [14].


De même, une sous-population de TVNIM à très haut risque peut être clairement identifiée. En considérant l'ensemble des critères de mauvais pronostic, chez des patients jeunes, il est possible de sélectionner de rares candidats à la cystectomie précoce (Niveau de preuve 3) [14].
RisqueTraitement adjuvant à la RTUVFaibleSurveillance simple.(EORTC < 7)IntermédiaireInstillations hebdomadaires de mitomycine C (MMC) sur 6-8 semaines consécutives après cicatrisation vésicale (4 à 6 semaines).(7 < EORTC < 13)Le BCG peut être discuté en alternative aux instillations de MMC de première intention ou en cas d'échec du traitement par la mitomycine.Seconde RTUV puis instillations endovésicales de BCG (sauf contreindications) après cicatrisation vésicale (4 à 6 semaines).ÉlevéSi les instillations de BCG sont bien supportées, intérêt d'un traitement d'entretien.(EORTC > 14)En cas d'échec du traitement par BCG, la cystectomie totale demeure le traitement de choix.Après la RTUV, une cystectomie d'emblée peut être discutée en RCP dans certaines formes de mauvais pronostic chez des patients jeunes.

Risque Traitement adjuvant à la RTUV
Faible  Surveillance simple. 
(EORTC < 7)   
Intermédiaire  Instillations hebdomadaires de mitomycine C (MMC) sur 6-8 semaines consécutives après cicatrisation vésicale (4 à 6 semaines). 
(7 < EORTC < 13)  Le BCG peut être discuté en alternative aux instillations de MMC de première intention ou en cas d'échec du traitement par la mitomycine.
Seconde RTUV puis instillations endovésicales de BCG (sauf contreindications) après cicatrisation vésicale (4 à 6 semaines). 
Élevé  Si les instillations de BCG sont bien supportées, intérêt d'un traitement d'entretien. 
(EORTC > 14)  En cas d'échec du traitement par BCG, la cystectomie totale demeure le traitement de choix.
Après la RTUV, une cystectomie d'emblée peut être discutée en RCP dans certaines formes de mauvais pronostic chez des patients jeunes. 




Résultats


Modalités de suivi



Suivi lié aux instillations vésicales


Mitomycine C : les effets indésirables principalement rapportés sont des effets locaux à type de cystite chimique, ainsi que des allergies cutanées.


BCG : compte tenu des risques imputables au traitement, un bilan spécifique à l'initiation du traitement est recommandé et chaque nouvelle instillation est précédée d'un examen clinique, d'une évaluation de la tolérance des instillations précédentes et d'un ECBU (< 36h) [6].


Les principaux effets indésirables principalement rapportés sont [15] :

locaux : cystite (pollakiurie, dysurie, hématurie, fuites urinaires) ;
régionaux : douleurs pelviennes, constipation, prostatite, épididymite, orchite, abcès rénal ;
généraux : fièvre >38,5°C, syndrome grippal, douleurs musculaires, asthénie, arthralgie, signes allergiques et rash cutané.


La prise en charge spécifique de ces effets secondaires est détaillée en annexe (Tableau 1).


Suivi carcinologique


En raison du risque de récidive tumorale et de progression de la maladie vésicale, la fréquence des cystoscopies est à moduler en fonction du groupe de risque pour une surveillance adaptée. L'objectif du suivi est d'éviter un retard dans le diagnostic et la prise en charge thérapeutique de récidives tumorales de haut grade à fort potentiel d'infiltration musculaire menaçant la vie du patient [1,2]. Ainsi, le résultat de la première cystoscopie à 3 mois de la RTUV initiale est un facteur pronostique très important tant pour la récidive tumorale que pour le risque de progression musculaire (Niveau de preuve 3) [14].


Les examens du suivi sont effectués selon le groupe de risque de la maladie vésicale [14] (Recommandation de grade C).
RisqueExamen de suiviFaible (EORTC < 7)Cystoscopie : au 3e et 12e mois puis annuelle pendant 10 ans (à vie si persistance de l'intoxication tabagique).Intermédiaire (7 < EORTC < 13)Cystoscopie : au 3e, 6e, 12e mois puis annuelle pendant 15 ans (à vie si persistance de l'intoxication tabagique).Cytologie urinaire : recommandée, couplée à la cystoscopie Uro-TDM : tous les 2 ans et en cas de cytologie positive ou de symptôme en faveur d'une atteinte du haut appareil.Élevé (EORTC > 14)Cystoscopie : au 3e, 6e, 9e, 12e mois, puis tous les 6 mois la 2e année, puis annuelle à vie.Cytologie urinaire : 3e, 6e, 9e, 12e mois, puis tous les 6 mois la 2e année, puis annuelle à vie.Uro-TDM : tous les 2 ans ou si cytologie positive ou de symptôme en faveur d'une atteinte du haut appareil.

Risque Examen de suivi
Faible (EORTC < 7)  Cystoscopie : au 3e et 12e mois puis annuelle pendant 10 ans (à vie si persistance de l'intoxication tabagique). 
Intermédiaire (7 < EORTC < 13)  Cystoscopie : au 3e, 6e, 12e mois puis annuelle pendant 15 ans (à vie si persistance de l'intoxication tabagique).
Cytologie urinaire : recommandée, couplée à la cystoscopie Uro-TDM : tous les 2 ans et en cas de cytologie positive ou de symptôme en faveur d'une atteinte du haut appareil. 
Élevé (EORTC > 14)  Cystoscopie : au 3e, 6e, 9e, 12e mois, puis tous les 6 mois la 2e année, puis annuelle à vie.
Cytologie urinaire : 3e, 6e, 9e, 12e mois, puis tous les 6 mois la 2e année, puis annuelle à vie.
Uro-TDM : tous les 2 ans ou si cytologie positive ou de symptôme en faveur d'une atteinte du haut appareil. 




Échec des instillations endovésicales



Échec après chimiothérapie intravésicale


Les patients présentant des récidives non infiltrantes (TVNIM) après la chimiothérapie intravésicale peuvent bénéficier dans un second temps des instillations endovésicales de BCG (Niveau de preuve 3) [16,17].


Échec après BCG-thérapie : définitions


Les échecs du traitement par instillations de BCG recouvrent des situations cliniques différentes qui sont les suivantes :


Progression tumorale : lorsqu'une TVIM est détectée lors du suivi systématique.


Tumeur réfractaire :

Lorsqu'une TVNIM de haut grade persiste lors de la première cystoscopie de suivi au 3e mois. La poursuite du traitement par BCG est alors associée à un taux de progression tumorale de 60 à 80 %. (Niveau de preuve 3) [18,19]. La présence de CIS associé est un facteur de pronostic indépendant : le taux de progression a été de 10 % à 1 an et 29 % à 5 ans pour les T1G3 sans CIS contre 29 % et 74 % respectivement en cas de CIS associé [1].
Lorsque du CIS isolé est présent lors de la première cystoscopie de suivi au 3e mois ou de la seconde cystoscopie au 6e mois. La poursuite du traitement par BCG est alors associée à une réponse complète dans 50 % des cas (Niveau de preuve 3) [18,19].
Lorsqu'une TVNIM de haut grade est présente lors du suivi chez un patient recevant un traitement d'entretien par BCG.


Résistance au BCG : lorsqu'une récidive de TVNIM à haut risque est diagnostiquée après la fin du traitement par BCG (Niveau de preuve 3) [18].


Ces situations d'échec sont à distinguer des cas d'intolérance aux instillations de BCG, définies par l'interruption prématurée du traitement, à cause d'effets secondaires importants. Dans la situation d'intolérance au BCG, il est proposé :


La réduction des doses : un traitement à tiers du dose de BCG a montré la même efficacité à prévenir la récidive tumorale et le risque de progression avec moins de toxicité. Une diminution de 40 % des effets secondaires de classes 1 à 2 était observée, ainsi qu'une diminution significative des reports d'instillations et des arrêts de traitement dus à la toxicité du BCG (Niveau de preuve 2) [20]. Ces données semblent remises en cause par la récente étude de l'EORTC-GU qui ne retrouvait pas de différence de toxicité entre 1/3 et pleine dose et suggérait un traitement d'entretien de 1 an pour les TVNIM de risque intermédiaire et de ne réserver le traitement d'entretien de 3 ans qu'aux patients présentant une TVNIM à haut risque avec une diminution significative du risque de récidive tumorale (Niveau de preuve 2) [21].


Un traitement pharmacologique associé : la prescription d'ofloxacine, 6 heures après instillation de BCG, permet de diminuer de manière significative les effets indésirables graves (Niveau de preuve 2) [15].


Prise en charge des échecs du BCG



Cystectomie totale


Dans la prise en charge des TVNIM, en cas de tumeur résistante ou de tumeur réfractaire au BCG, sous forme de récidive de haut grade ou de CIS dans l'année, le traitement de référence reste la cystectomie totale. Cette chirurgie permet une survie à 5 ans comprise entre 80 et 90 %. Lorsque le traitement radical est décidé, il doit être réalisé sans délai (avant 3 mois), car le risque de progression de la maladie vésicale est important (Niveau de preuve 2) [22,23].


En dehors d'essais thérapeutiques, une cystectomie totale immédiate doit être indiquée chez les patients présentant une tumeur T1 de haut grade, avec des lésions associées de CIS, ou en cas de récidives multifocales de lésions de haut grade.


Deuxième traitement par BCG


Un temps total de traitement et de suivi d'au moins 6 mois est nécessaire pour identifier l'échec précoce du traitement par BCG. Les patients qui récidivent sur le même (ou moindre) stade tumoral et grade cellulaire à 3 mois ne doivent pas être considérés comme des échecs puisqu'un deuxième traitement d'induction de 6 semaines de BCG va permettre d'obtenir une réponse dans 35 % des cas (patients résistant au BCG) (Niveau de preuve 2) [24]. Dans cette étude, les patients n'avaient pas de seconde résection. L'apparition d'une lésion plus péjorative en stade tumoral et/ou grade cellulaire ou la présence de CIS au décours du traitement doivent être considérées comme un échec et faire discuter la réalisation rapide d'une cystectomie.


Combinaison BCG et interféron


Après échec du BCG, il existerait en deuxième ligne de thérapie intravésicale une place pour l'interféron alpha 2b. Dans un essai multicentrique de phase II, comparant le suivi de 467 patients en échec de BCG traités par faible dose de BCG et interféron alpha 2b et 536 patients BCG naïfs traités par une dose standard et BCG et interféron alpha, 45 % des patients en échec de BCG et 59 % des patients naïfs de BCG étaient indemnes de récidive tumorale avec un suivi médian de 24 mois (Niveau de preuve 3) [25][25].


Gemcitabine endovésicale


Dans la situation d'une récidive de TVNIM après un traitement par BCG, l'efficacité de la gemcitabine semble supérieure à celle de la MMC avec une fréquence de récidive observée de 29 % vs 38 % avec un recul de 36 mois [26], et également supérieure à celle d'une seconde cure de BCG avec une fréquence de récidive observée de 52,5 % vs 87,5 % à 15,2 mois [27] (Niveau de preuve 3).
Gestion des effets indésirables du BCG.Effet indésirablePrise en charge spécifiqueCystiteSurvenue dans les 48 premières heures suivant l'instillation :Traitement symptomatique de la pollakiurie par :- phloroglucinol 80mg × 6/j,- ou oxybutinine 5mg × 3/j,- ou phénazopyridine 100mg × 3/j,- ou bromure de propanthéline 15mg × 4/j- ou anti-inflammatoire non stéroïdien.Persistance au-delà de 48 heures :Vérification de l'absence d'infection urinaire.Traitement symptomatique par anti-inflammatoire non stéroïdien.Réduction des prochaines doses de BCG proposée.Persistance au-delà de 7 jours :Corticothérapie intraveineuse à 0,5-1mg/kg/j associée à l'oflocaxine ou à un traitement antituberculeux par isoniazide 300mg/j et rifampicine 600mg/j jusqu'à résolution des symptômes.Hospitalisation pouvant être nécessaire en l'absence d'amélioration.Arrêt définitif de la BCG-thérapie.Prévention :200mg d'ofloxacine administrée 6 et 18 heures après la première miction suivant l'instillation.Hématurie macroscopiqueEn l'absence d'anémie ou de rétention aiguë d'urine :Vérification de l'absence d'infection urinaire.Augmentation de la diurèse.Report de la prochaine instillation jusqu'à résolution de l'hématurie.Fibroscopie vésicale pouvant être réalisée en cas d'hématurie persistante à la recherche d'une récidive tumorale.Prostatite granulomateuseEn présence de symptôme infectieux :Traitement antituberculeux par isoniazide 300mg/j et rifampicine 600mg/j pendant 3 mois.Associé à une corticothérapie à 0,5-1mg/kg/j pendant 15 jours maximum. Arrêt définitif de la BCG thérapie.Orchi-épididymiteSurvenue dans les 48 premières heures suivant l'instillation :Traitement par ofloxacine ou ciprofloxacine.Persistance au-delà de 48 heures :Corticothérapie à 0,5-1mg/kg/j pendant 15 jours maximum.Arrêt définitif de la BCG-thérapie.Réaction systémique au BCG et/ou fièvre > 48hHospitalisation généralement indiquée en raison de l'altération de l'état général.Examens complémentaires bactériologiques (ECBU avec hémocultures), biologiques (transaminases) et radiologiques (cliché thoracique).Antibiothérapie par isoniazide 300mg/j, rifampicine 600mg/j et ethambutol 1200mg/j associée à une corticothérapie à 0,5-1mg/kg/j, intraveineuse puis per os. La durée recommandée du traitement antituberculeux est de 6 mois.Arrêt définitif de la BCG-thérapie.Arthralgie et/ou rash cutanéEn première intention :Traitement anti-inflammatoire (AINS) et antihistaminique.Suspension de la BCG-thérapie.Persistance des symptômes au-delà d'une semaine ou en cas de syndrome inflammatoire clinique :Corticothérapie à 0,5-1mg/kg/j pendant 15 jours maximum associée à un traitement antituberculeux par isoniazide 300mg/j et rifampicine 600mg/j. Arrêt définitif de la BCG-thérapie.

Effet indésirable Prise en charge spécifique
Cystite  Survenue dans les 48 premières heures suivant l'instillation
Traitement symptomatique de la pollakiurie par : 
- phloroglucinol 80mg × 6/j, 
- ou oxybutinine 5mg × 3/j, 
- ou phénazopyridine 100mg × 3/j, 
- ou bromure de propanthéline 15mg × 4/j 
- ou anti-inflammatoire non stéroïdien. 
Persistance au-delà de 48 heures
Vérification de l'absence d'infection urinaire. 
Traitement symptomatique par anti-inflammatoire non stéroïdien. 
Réduction des prochaines doses de BCG proposée. 
Persistance au-delà de 7 jours
Corticothérapie intraveineuse à 0,5-1mg/kg/j associée à l'oflocaxine ou à un traitement antituberculeux par isoniazide 300mg/j et rifampicine 600mg/j jusqu'à résolution des symptômes. 
Hospitalisation pouvant être nécessaire en l'absence d'amélioration. 
Arrêt définitif de la BCG-thérapie. 
Prévention
200mg d'ofloxacine administrée 6 et 18 heures après la première miction suivant l'instillation. 
Hématurie macroscopique  En l'absence d'anémie ou de rétention aiguë d'urine
Vérification de l'absence d'infection urinaire. 
Augmentation de la diurèse. 
Report de la prochaine instillation jusqu'à résolution de l'hématurie. 
Fibroscopie vésicale pouvant être réalisée en cas d'hématurie persistante à la recherche d'une récidive tumorale. 
Prostatite granulomateuse  En présence de symptôme infectieux
Traitement antituberculeux par isoniazide 300mg/j et rifampicine 600mg/j pendant 3 mois. 
Associé à une corticothérapie à 0,5-1mg/kg/j pendant 15 jours maximum. Arrêt définitif de la BCG thérapie. 
Orchi-épididymite  Survenue dans les 48 premières heures suivant l'instillation
Traitement par ofloxacine ou ciprofloxacine. 
Persistance au-delà de 48 heures
Corticothérapie à 0,5-1mg/kg/j pendant 15 jours maximum. 
Arrêt définitif de la BCG-thérapie. 
Réaction systémique au BCG et/ou fièvre > 48 Hospitalisation généralement indiquée en raison de l'altération de l'état général.
Examens complémentaires bactériologiques (ECBU avec hémocultures), biologiques (transaminases) et radiologiques (cliché thoracique).
Antibiothérapie par isoniazide 300mg/j, rifampicine 600mg/j et ethambutol 1200mg/j associée à une corticothérapie à 0,5-1mg/kg/j, intraveineuse puis per os. La durée recommandée du traitement antituberculeux est de 6 mois.
Arrêt définitif de la BCG-thérapie. 
Arthralgie et/ou rash cutané  En première intention
Traitement anti-inflammatoire (AINS) et antihistaminique. 
Suspension de la BCG-thérapie. 
Persistance des symptômes au-delà d'une semaine ou en cas de syndrome inflammatoire clinique
Corticothérapie à 0,5-1mg/kg/j pendant 15 jours maximum associée à un traitement antituberculeux par isoniazide 300mg/j et rifampicine 600mg/j. Arrêt définitif de la BCG-thérapie. 




Traitement des tumeurs de la vessie infiltrant le muscle (TVIM)


Cystectomie totale


Aspect carcinologique



Indication


La cystectomie est le traitement curatif de référence des TVIM non métastatiques, des tumeurs non urothéliales et des échecs des traitements conservateurs. Elle peut aussi être proposée pour les TVNIM à haut risque de progression et dans un but palliatif pour les échecs de traitements moins invasifs des complications locales des tumeurs métastatiques.


Évaluation préopératoire


Le traitement est associé à une morbidité importante et le choix du traitement est basé sur les comorbidités, l'âge physiologique et le choix du patient correctement informé des avantages et inconvénients de chaque possibilité [1]. L'évaluation des comorbidités peut être réalisée à l'aide du score de Charlson (Annexes) qui est corrélé aux taux de mortalité périopératoire et globale. Il est complété par l'évaluation de l'activité du patient à l'aide du score ECOG-PS qui est corrélé à la survie globale postopératoire et par le score ASA [2] (Annexe 2). Une évaluation onco-psychosocio-gériatrique est recommandée pour les patients âgés de plus de 80 ans afin d'évaluer au mieux les risques pour les patients [3] chez qui la cystectomie est associée à une augmentation de la morbidité postopératoire (Annexe 3). Toutefois, lorsqu'elle est possible, la cystectomie améliore la survie spécifique et globale dans cette population [1].


Délai avant réalisation


La cystectomie doit être réalisée dans les 3 mois qui suivent le diagnostic. Au-delà, il existe une augmentation significative du stade de la tumeur sur la pièce opératoire, les patients ayant une tumeur localisée à la vessie passent de 81 à 52 % [4].


Technique


Chez l'homme, la cystectomie totale inclut l'exérèse de la prostate et des vésicules séminales. La préservation des vésicules séminales et/ou d'une partie de la prostate améliore la fonction érectile postopératoire, mais elle est associée à un risque plus élevé de récidive locale et doit être évitée (Niveau de preuve 3). En cas d'envahissement de l'urètre prostatique, une urétrectomie complémentaire doit être réalisée. La récidive urétrale après cystectomie survient dans 8 % des cas, le plus souvent dans les 5 ans. La survie moyenne après récidive est de 28 mois après le diagnostic. Il est donc recommandé de surveiller l'urètre. Le mode optimal de surveillance n'est pas défini. Il repose sur la cytologie et la fibroscopie réalisées de façon régulière. La surveillance doit être plus fréquente en cas de facteur de risque : envahissement du stroma prostatique, multifocalité, localisation cervicale et présence de CIS (Niveau de preuve 4) [5].


Chez la femme, la cystectomie inclut l'exérèse des organes de voisinage (utérus et ovaires) réalisant une pelvectomie antérieure. Toutefois, en raison du faible risque de lésion génitale associée, un geste limité à la vessie peut être proposé chez une femme jeune (Niveau de preuve 4) [6].


Une conservation urétrale avec néovessie peut être proposée, chez l'homme comme chez la femme, si la recoupe urétrale lors de l'examen extemporané est négative [7].


La cystectomie réalisée par voie cÅ“lioscopique classique ou robot assistée est une option pour des chirurgiens expérimentés. Les données à distance sont aujourd'hui insuffisantes pour pouvoir conclure sur une équivalence de ces voies laparoscopiques avec la voie ouverte [8].


Le curage ganglionnaire doit être systématique lors de la cystectomie en l'absence de difficultés techniques (radiothérapie, pontage vasculaire). Il doit inclure les régions obturatrices, iliaques externes, iliaques internes et iliaques primitives distales en remontant jusqu'au croisement des uretères. Ce curage étendu permet l'ablation de 90 % des métastases ganglionnaires potentielles. Il garantit une stadification plus précise, avec un gain de survie spécifique suggéré par différentes études, celui-ci augmentant avec le nombre de ganglions retirés. L'impact d'un curage étendu après chimiothérapie néoadjuvante est inconnu. Le curage étendu augmente la durée opératoire de 1 heure mais n'est pas associé à un taux de complications supérieur (Niveau de preuve 3) [9].


En cas de tumeur multifocale ou de CIS associé, un examen extemporané des recoupes urétérales et urétrales doit être réalisé avant la réalisation de la dérivation urinaire (Niveau de preuve 4).


Type de dérivation urinaire



Préparation


La préparation intestinale préopératoire par lavement n'est pas nécessaire, un régime sans résidu peut être proposé 3 jours avant l'intervention. La mise en place d'un programme fast track permet de raccourcir le délai avant reprise du transit et réduit le temps d'hospitalisation. Il est basé sur une mobilisation précoce, l'optimisation du traitement antalgique en privilégiant les drogues non morphiniques, la stimulation gastro-intestinale avec l'utilisation du métoclopramide dès J1 et la reprise progressive d'une alimentation avant la reprise du transit (Niveau de preuve 3) [10,11].


Montages chirurgicaux


D'un point de vue anatomique, la dérivation des urines peut être faite :

à la paroi abdominale directement (urétérostomie cutanée bilatérale) ou au travers d'un segment digestif réalisant un réservoir non continent (urétérostomie cutanée transiléale de Bricker) ou continent (poche d'Indiana ou poche de Kock) ;
à l'urètre avec réalisation d'une entérocystoplastie orthotopique, voire au rectum ou au sigmoide (urétéro-iléorectostomie).


Le choix du mode de dérivation urinaire doit être pris en accord avec le patient correctement informé. Une néovessie iléale à basse pression ou colique est idéale permettant le rétablissement de la continuité urinaire avec la préservation de l'image corporelle.


Les contre-indications d'une dérivation urinaire continente sont : un envahissement de l'urètre, une altération des fonctions cognitives et des troubles psychiatriques (patient incapable de s'autosonder), une pathologie inflammatoire de l'intestin ou des antécédents d'irradiation pelvienne à fortes doses, la présence d'une insuffisance rénale avancée du fait du risque de majoration d'une acidose et une espérance de vie limitée du patient.


L'urétérostomie cutanée transiléale type Bricker est alors le mode de dérivation urinaire recommandé. La dérivation par urétérostomie cutanée bilatérale diminue la qualité de vie et doit être évitée. Elle sera réservée aux cystectomies palliatives ou lorsque l'état du patient ne permet pas un autre mode de dérivation. Les dérivations sigmoïdiennes sont abandonnées mais peuvent rester une option dans les pays ou l'accès aux poches de stomie est limité (Niveau de preuve 4).


Alternatives à la cystectomie


Lorsqu'une chirurgie radicale est contre-indiquée ou refusée par le patient, des possibilités thérapeutiques conservatives existent comme la résection de la tumeur de la vessie seule, la cystectomie partielle, la chimiothérapie, la radiothérapie ou la combinaison de certains de ces traitements.


Les étapes d'un éventuel traitement multimodal conservateur associent : 1) sélection stricte des patients ; 2) résection exhaustive transurétrale de la tumeur de la vessie associée à une radiothérapie et une chimiothérapie ; 3) contrôle histologique de la réponse avec possibilité de cystectomie de rattrapage ; 4) suivi strict avec évaluation endoscopique associé à une histologie par des biopsies vésicales et une cystectomie si récidive d'une tumeur infiltrant le muscle vésical.


RTUV + radio-chimiothérapie concomitante


Les meilleurs résultats oncologiques sont obtenus lorsque des critères précis sont appliqués : tumeur de moins de 3cm, absence de CIS, lésion T2 maximum (absence d'hydronéphrose) et résection complète et profonde de la tumeur (Niveau de preuve 3). C'est alors une alternative optionnelle possible à la cystectomie. Les taux de réponse complète sont de 60 à 85 %, la survie globale à 5 ans de 50 à 60 % et la survie avec vessie en place de 40 %. Aucune étude randomisée n'a comparé cette approche à la cystectomie qui reste le traitement de référence [12].


Cystectomie partielle


Cette alternative thérapeutique concerne potentiellement 5 % des patients ayant une TVIM. Elle répond aux mêmes impératifs carcinologiques que la chirurgie radicale et nécessite la réalisation d'un curage ganglionnaire étendu. La survie globale à 5 ans est identique aux patients ayant une cystectomie radicale lorsque des critères précis sont appliqués [13] : lésion unifocale et primitive sur une portion mobile de la vessie à plus de 2cm du col et du trigone, de stade T3a maximum, absence de CIS et de taille ≤ 4cm. La cystectomie partielle est aussi une option en cas de tumeur de vessie intradiverticulaire. Au total, 51 % des patients auront une récidive vésicale à 5 ans (Niveau de preuve 4) [14].


Il existe cependant très peu de données dans la littérature sur l'intérêt d'un traitement complémentaire (radiothérapie et/ou chimiothérapie) (Niveau de preuve 4).


Radiothérapie externe


Cette option peut être discutée dans les mêmes conditions que l'association radio-chimiothérapie concomitante. Elle n'est à envisager qu'en cas de contre-indication à la chimiothérapie ou à visée hémostatique palliative (Niveau de preuve 4).


Une association avec la curiethérapie est également possible lorsque la cystectomie n'est pas possible ou refusée. Une localisation trigonale ou proche des méats urétéraux, une taille > 5cm ou un stade > T2 sont des contre-indications. Après une résection exhaustive de la tumeur, une radiothérapie externe (28 grays en 12 fractions) associée à une curiethérapie (Iridium 192) est réalisée. La survie spécifique à 5 et 10 ans est similaire à un groupe de patients identiques traités par cystectomie [15].


RTUV seule


Cette option ne doit être envisagée que pour des patients âgés, dont l'espérance de vie est courte (ASA ≥ 3). La RTUV seule ne peut être envisagée que pour une tumeur unique ≤ pT2 d'une taille ≤ 3cm sans CIS à distance (Niveau de preuve 4).


Chimiothérapie seule


La chimiothérapie seule après RTUV permet d'obtenir une réponse complète vésicale (pT0) dans 12 à 50 % après MVAC et 12 à 22 % après CG. Chez des patients très sélectionnés, l'association RTUV et chimiothérapie peut permettre une survie prolongée avec vessie en place [16]. Cette approche n'est pas recommandée en pratique (Niveau de preuve 4).

Traitement d'une tvim cystectomie totale à ciel ouvert associée à un curage ilio-obturateur


-
La voie laparoscopique est encore en cours d'évaluation.
-
Le curage étendu est recommandé dans le but d'améliorer la stadification et les résultats carcinologiques (Recommandation de grade B).
-
Chez l'homme, la cystectomie emporte prostate et vésicules séminales.
-
Chez la femme, la cystectomie emporte le plus souvent l'utérus.
-
L'entéro-cystoplastie est proposée chez l'homme et chez la femme, en l'absence d'envahissement massif de l'urètre prostatique chez l'homme, en l'absence d'envahissement du col vésical chez la femme, en l'absence d'impossibilité anatomique et lorsque la recoupe urétrale est négative (lors de l'examen extemporané) (Recommandation de grade C).
-
L'urétrectomie doit être réalisée en cas de marges urétrales positives, en cas d'envahissement massif de l'urètre prostatique chez l'homme, en cas d'envahissement du col vésical ou de l'urètre chez la femme (Recommandation de grade C).



Liens d'intérêts


C. Pfister : Essais cliniques (AstraZeneca, Sanofi Aventis, Novartis, Astellas, Ipsen, Pfizer, Takeda, Bayer) ; Conseil (Sanofi Aventis, Ipsen, Ferring, Sanofi Pasteur) ; Conférences : intervenant (Ipsen, Ferring, Novartis, Janssen).


M. Rouprêt : Essais cliniques (GSK) ; Conseil (LILLY, GSK, Ipsen, Sanofi Pasteur) ; Conférences : intervenant (GSK).


Y. Neuzillet : Rapports d'expertise (Ipsen, Bouchara-Recordati, Janssen, Sanofi Pasteur) ; Conférences : intervenant (Ipsen, Sanofi Pasteur) ; Conférences : auditeur (Bouchara-Recordati, Janssen).


S. Larré : Conseil (Sanofi Pasteur).


G. Pignot : Rapports d'expertise (Ipsen, Bouchara) ; Conseil (Sanofi, Novartis) ; Conférences : intervenant (Ipsen, Pierre Fabre) ; Conférences : auditeur (Ferring, Takeda).


H. Quintens : Essais cliniques (Ipsen, Sanofi Pasteur) ; Rapports d'expertise (Ipsen, Sanofi Pasteur) ; Conseil (Ipsen) ; Conférences : intervenant (Ipsen, Sanofi Pasteur) ; Conférences : auditeur (Ipsen).


N. Houédé : Essais cliniques (Sanofi Aventis, BMS, Pierre Fabre, Astellas, Ipsen) ; Conseil (Astellas, Janssen, Takeda) ; Conférences : intervenant (Janssen, Takeda, Ipsen).


E. Compérat : Conseil (EAU).


P. Colin : Essais cliniques (Steba Biotech) ; Conférences : intervenant (Zambon, Ferring,) ; Conférences : auditeur (Zambon, Astellas, Bouchara-Ricordati, Ipsen, Pierre Fabre).


C. Roy et L. Guy ont déclaré n'avoir aucun lien d'intérêts pour cet article.


J.-L. Davin : Conseil (Ipsen, Sanofi Pasteur).


T. Lebret : Conseils (Ipsen, Astellas, Novartis, Roche, Bayer, Janssen, Amgen).


J. Irani : Essais cliniques (Ferring, Takeda) ; Rapports d'expertise (IPSEN) ; Conseil (Sanofi Pasteur, Myriad Genetic) ; Conférences : intervenant (Janssen) ; Conférences : auditeur (Sanofi).


P. Coloby : Essais cliniques (Ferring, Sanofi Aventis) ; Conseil (Ferring, Janssen, Keocyt) ; Conférences : intervenant (Astellas, AstraZeneca, Ferring, Janssen, Novartis, Pierre Fabre, Takeda) ; Conférences : auditeur (Astellas, Ferring, GSK, Ipsen, Janssen, Novartis, Pierre Fabre, Takeda).


M. Soulié : Essais cliniques (AFU-GETUG - PHRC) ; Rapports d' expertise (HAS et INCa) ; Conseil (Boards Ferring, Sanofi, Janssen) ; Conférences : intervenant (Astellas, GSK, Ipsen, Janssen, Pierre Fabre, Novartis, Sanofi, Takeda, Zambon) ; Conférences : auditeur (Ipsen, Ferring, Janssen, Pierre Fabre).



Annexes


 



Annexe 1


Score de Charlson variant de 0 à 30 selon l'importance des morbidités compétitives.

Quatre grades de comorbidité croissante ont été établis selon le niveau du score :

faible comorbidité ≤ 3
comorbidité modérée = 4-5
comorbidité élevée = 6-7
comorbidité très élevée ≥ 8.

Nombre de points attribués aux morbidités compétitives prises en compte dans le calcul du score de Charlson :




Nombre de points attribués Conditions
1 point  50-60 ans 
Infarctus myocardique 
Insuffisance cardiaque 
Insuffisance vasculaire périphérique 
Maladie cérébrovasculaire 
Démences 
Maladie pulmonaire chronique 
Maladie du tissu conjonctif 
Maladie ulcéreuse 
Diabète 
2 points  61-70 ans 
Hémiplégie 
Maladie rénale modérée à sévère 
Diabète avec lésions organiques 
Tumeurs de toutes origines 
3 points  71-80 ans 
Hépatopathie modérée à sévère 
4 points  81-90 ans 
5 points  Plus de 90 ans 
6 points  Tumeurs solides métastatiques 
SIDA 





Annexe 2





Score État de santé du patient
ASA1  Patient sain, en bonne santé, c'est-à-dire sans atteinte organique, physiologique, biochimique ou psychique. 
ASA2  Maladie systémique légère, patient présentant une atteinte modérée d'une grande fonction, par exemple : légère hypertension, anémie, bronchite chronique légère. 
ASA3  Maladie systémique sévère ou invalidante, patient présentant une atteinte sévère d'une grande fonction qui n'entraîne pas d'incapacité, par exemple : angine de poitrine modérée, diabète, hypertension grave, décompensation cardiaque débutante. 
ASA4  Patient présentant une atteinte sévère d'une grande fonction, invalidante, et qui met en jeu le pronostic vital, par exemple : angine de poitrine au repos, insuffisance systémique prononcée (pulmonaire, rénale, hépatique, cardiaque, etc.). 
ASA5  Patient moribond dont l'espérance de vie ne dépasse pas 24 heures, sans intervention chirurgicale. 
ASA6  Patient en état de mort cérébrale, candidat potentiel au don d'organes. 






Grade Activité du patient
Activité normale. 
Patient restreint dans son activité physique mais restant ambulatoire. 
Patient alité moins de 50 % du temps. 
Patient complètement alité. 






Questions État Points
Le patient présente-t-il une perte d'appétit ? A-t-il mangé moins ces 3 derniers mois par manque d'appétit, problèmes digestifs, difficultés de mastication ou de déglutition ?  Anorexie sévère 
Anorexie modérée 
Pas d'anorexie 
Perte récente de poids (< 3 mois)  Perte de poids > 3kg 
Ne sait pas 
Perte de poids 1-3kg 
Pas de perte de poids 
Motricité  Du lit au fauteuil 
Autonome à l'intérieur 
Sort du domicile 
Problèmes neuropsychologiques  Démence ou dépression sévère 
Démence ou dépression modérée 
Pas de problème psychologique 
Indice de masse corporelle (IMC = poids/(taille)2 en kg/m2  IMC < 19 
19 ≤ IMC < 21 
21 ≤ IMC < 23 
≥ 23 
Prise de plus de 3 médicaments  Oui 
Non 
Le patient se sent-il en meilleure ou moins bonne santé que la plupart des personnes de son âge ?  Moins bonne 
Ne sait pas  0,5 
Aussi bonne 
Meilleure 
Âge  > 85 ans 
80-85 ans 
< 80 ans 





Annexe 3


Le questionnaire G8 est un outil de dépistage gériatrique qui permet aux oncologues d'identifier, parmi les patients âgés atteints de cancer, ceux qui devraient bénéficier d'une évaluation gériatrique approfondie.

Ce questionnaire est validé par l'INCa et la généralisation de son utilisation est inscrite dans l'action 23.4 du Plan Cancer 2009-2013.

En cas de score ≤ 14, la réalisation d'une évaluation gériatrique est nécessaire.



Place de la chimiothérapie dans les tumeurs de la vessie à haut risque de progression métastatique


La cystectomie totale avec curage ganglionnaire extensif est le traitement de référence pour les tumeurs infiltrantes de la vessie. Cependant, un grand nombre de ces patients a une maladie micrométastatique au diagnostic et va rechuter, avec une espérance de vie à 5 ans de 60 % tout stade confondu.


Chimiothérapie néoadjuvante


Objectifs


La chimiothérapie néoadjuvante est un traitement médical systémique réalisé avant le traitement locorégional, décidé de principe pour une tumeur considérée comme extirpable. Ses objectifs sont multiples [1] :

éradiquer les micrométastases et éviter l'implantation de cellules tumorales circulantes au moment de la chirurgie ;
réduire la taille de la tumeur et faciliter le geste chirurgical ;
prolonger la survie du patient.


Rationnel et données actuelles


Dans la littérature, 2 études randomisées de grande envergure ont montré l'impact d'une chimiothérapie néo-adjuvante (CTN) sur la survie (Niveau de preuve 1).


Le Medical Research Council and European Organization for Research and Treatment of Cancer a mené une étude avec 976 patients de 106 institutions dans 20 pays, présentant des stades T2 grade 3, T3, T4a, N0-NX et M0. Dans la dernière publication du JCO 2011 [2], les données ont été actualisées, avec un suivi médian de 8 ans. Les résultats retrouvent une diminution du risque de décès de 16 %, du risque de métastases de 23 % et du risque de rechute locale de 13 % pour les patients ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante à base de sels de platine. La réduction du risque de décès a été retrouvée quel que soit le traitement locorégional retenu ensuite : cystectomie ou radiothérapie. Ces résultats à long terme confirment l'impact de la chimiothérapie néo-adjuvante, avec un gain en survie à 3 ans et à 10 ans de 6 % (passant de 50 à 56 % et de 30 à 36 %, respectivement). La toxicité induite reste modérée (1 % de décès toxique), à condition que la fonction rénale soit normale (Cl créatinine > 60ml/min), ce qui n'est pas le cas dans 40 % des cas.


Une étude intergroupe américaine (SWOG) a comparé l'effet de 3 cycles de MVAC en néoadjuvant préalable à une cystectomie versus une cystectomie seule. L'inclusion de 317 patients dans 126 centres a été lente et réalisée sur 11 ans. La CTN a été associée à un taux de réponse complète (pT0) plus important. La médiane de survie était de 77 mois avec la CTN comparativement à 46 mois chez les patients ayant eu une cystectomie seule. Après l'analyse statistique selon un test bilatéral, les résultats ont révélé une tendance vers une augmentation de la survie avec la CTN, mais sans montrer d'amélioration significative de la survie globale [3].


La méta-analyse publiée par le groupe collaboratif Advanced Bladder Cancer (ABC) a porté sur 3 005 patients randomisés dans 11 essais comportant une CTN [4]. Il n'a pas été retrouvé de bénéfice chez les patients ayant reçu du cisplatine en monochimiothérapie. Par contre, chez les patients traités par du cisplatine en association, un bénéfice absolu de 5 % a été observé améliorant la survie de 45 à 50 % à 5 ans (tumeurs T2 et T3). La question du protocole de chimiothérapie optimale se pose, MVAC ou MVAC intensifié donnant plus de réponse objective en situation avancée que le CMV, GC, ainsi que du nombre de cycles : 3 ou 4, en gardant à l'esprit que les patients doivent rester dans un état général suffisant pour bénéficier ensuite du traitement local optimal : cystectomie et curage ganglionnaire extensif et que le traitement local ne doit pas être différé de plus de 3 mois en cas de non-réponse à la chimiothérapie.


Ces données sont relativement anciennes et hétérogènes, notamment sur la stadification des patients. Elles confirment l'intérêt d'une chimiothérapie néoadjuvante à base de sels de platine dans la prise en charge des tumeurs infiltrantes (TVIM) quel que soit le stade tumoral initial (Recommandation de grade A). L'intérêt est reconnu pour les TVIM de stades cliniques avancés T3-T4 et/ou N1-3. Le bénéfice réel de la CTN pour les TVIM localisées (T2 N0 M0) sur les données de l'imagerie moderne reste débattu [5].


Cette chimiothérapie néoadjuvante ne doit pas être réalisée si la fonction rénale est altérée (clairance < 60ml/min) ou si l'état général du patient ne le permet pas (Recommandation de grade A).


Chimiothérapie adjuvante


Objectifs


Le traitement par chimiothérapie adjuvante réalisé après la cystectomie est susceptible de :

compléter une chirurgie qui n'a pas été microscopiquement complète ;
prolonger la survie du patient.


Rationnel et données actuelles


Les études cliniques adjuvantes ont présenté des problèmes méthodologiques majeurs, limitées par un recrutement insuffisant et/ou des bras expérimentaux utilisant une chimiothérapie inadéquate, ne permettant pas d'avoir un niveau de preuve scientifique adéquate à son utilisation en standard de traitement. Peu d'études randomisées ont évalué une chimiothérapie adjuvante (CTA) et toutes ont été limitées à de petites cohortes, incluant 50 à 110 patients. Étant donné l'interprétation difficile de ces études, une relecture systématique a été entreprise [6]. Ainsi, une première méta-analyse d'ABC utilisant les données de survie de 6 études randomisées exploitables, soit 491 patients. Bien que les résultats suggèrent une amélioration de la survie de 9 % à 3 ans, les analyses ont été clairement « impactées » par une puissance insuffi-sante des courbes de survie [6]. Cette méta-analyse a fait l'objet d'une récente mise à jour en incluant les données de 2 nouveaux essais randomisés : un essai italien fermé également pour défaut d'inclusion, les 102 patients traités par 4 cycles de GC ne permettant de trouver une différence significative en survie par rapport au 92 patients suivis (SG à 5 ans, 48,5 %) [7] ; un essai espagnol présenté à l'ASCO en 2010 et non encore publié incluant 142 patients au total, dont la moitié traitée par paclitaxel/gemcitabine/ cisplatine, retrouvant une différence significative sur la SG pour le bras traité. La nouvelle méta-analyse incluant désormais 8 essais randomisés et 827 patients a retrouvé un risque relatif de décès diminué de 14 % pour un bénéfice absolu de 4,9 % [8].


La chimiothérapie adjuvante n'a pas encore fait la preuve de son efficacité dans les tumeurs infiltrantes de la vessie (Niveau de preuve 2). Elle peut être indiquée en cas de tumeur à haut risque de récidive sur les données de l'analyse anatomopathologique et notamment stades pT3 et pT4, statut ganglionnaire N+, marges chirurgicales positives (Recommandation de grade B). Cette chimiothérapie adjuvante ne doit pas être réalisée si la fonction rénale est altérée (clairance < 60ml/min) ou si l'état général du patient ne le permet pas (Recommandation de grade A).


En conclusion, la chimiothérapie néoadjuvante a montré un gain en survie de 5 % dans les TVIM et une plus grande proportion de réponse complète pT0 après cystectomie. Ce bénéfice n'est pas retrouvé pour la chimiothérapie adjuvante. Le bénéfice existerait dès le stade T2, mais dans des études anciennes (Niveau de preuve 1). Ce traitement demeure peu utilisé en pratique (12 % seulement des patients).


Recommandations de la chimiothérapie dans les tumeurs de vessie à haut risque métastatique


 



Prise en charge du cancer de la vessie métastatique


Au stade localement évolué ou métastatique, le meilleur traitement reste en premier lieu la chimiothérapie à base de cisplatine (CDDP) avec une médiane de survie de 14 à 15 mois, chez les patients éligibles pour cette chimiothérapie [1,2]. Le bilan d'extension des métastases repose essentiellement sur des arguments radiologiques : scanner, scintigraphie osseuse, voire TEP [3,4].


Facteurs pronostiques


Les 2 principaux facteurs impactant la survie sont : un état général altéré (PS>1) et la présence de métastases viscérales, avec une espérance de vie de 18,2 mois si aucun facteur de mauvais pronostic n'est présent à 4,4 mois pour les patients les plus défavorables [5,6]. La possibilité pour le patient de recevoir un traitement à base de cisplatine joue également un rôle important pour la survie globale, dépendant de l'âge et de la fonction rénale, classant le patient en fit ou unfit pour cette chimiothérapie.


Standard de traitement en première ligne pour les patients éligibles


Le protocole standard initial de traitement de première ligne dans les tumeurs urothéliales métastatiques était depuis plus de 20 ans le M-VAC (méthotrexate, vinblastine, doxorubicine, cisplatine) avec un taux de réponse de 76 % et une médiane de survie supérieure à 1 an [7,8]. Le protocole gemcitabine-CDDP (G-C) sur un cycle de 4 semaines a été comparé au protocole M-VAC sans G-CSF [9]. Cet essai a été initialement construit pour prouver une supériorité d'un minimum de 4 mois en survie globale, mais les résultats sont revenus équivalents : médiane de survie globale 13,8 et 14,8 mois pour le G-C et le M-VAC, respectivement. La toxicité était plus importante dans le bras M-VAC, avec un taux de neutropénie de grade 3-4 de 82 % vs 71 %, d'aplasie fébrile de 14 % vs 2 % et de sepsis sur neutropénie de 22 % vs 1 % ; les mucites de grade 3-4 de 22 % vs 1 % ; les décès toxiques de 3 % vs 1 %, respectivement pour les bras M-VAC et G-C [10]. Du fait de cette toxicité moindre pour une survie globale équivalente, le G-C a supplanté le M-VAC dans cette indication. Le protocole G-C a également été testé sur un cycle de 3 semaines [10], dans une étude rétrospective chez 212 patients, dont 151 dans un schéma J1-J21. Le taux de réponse et la survie globale étant identiques (59 % et 12,7 mois respectivement), avec une toxicité hématologique moindre dans le schéma 3 semaines.


Le M-VAC haute dose (HD) a été comparé au M-VAC standard en situation métastatique [11] permettant de doubler la dose de cisplatine et de doxorubicine, mais sans gain en termes de survie médiane (15,5 vs 14,1 mois) malgré une légère amélioration du taux de réponse objective (62 % vs 50 %).


La place des associations à 3 agents n'a pas encore été définie. Le premier essai de phase III randomisé comparant un triplet (gemcitabine-cisplatine-paclitaxel) au G-C en première ligne a inclus 627 patients. Il était construit pour montrer une supériorité de 4 mois en survie globale : la différence était significative pour le taux de RO (57 % vs 46 %) mais pas pour la survie (15,7 mois vs 12,8 mois ; p =0,10) ; toutefois une analyse en sous-groupe a mis en évidence un bénéfice significatif en survie pour les patients atteints d'une tumeur de vessie, par rapport aux tumeurs des voies excrétrices (p =0,03) [12].
SituationPatientsGradeABNéoadjuvantPS ≤ 1 et Clairance créat.≥ 60ml/minMVAC ou HD-MVACGCPS > 1 ou Clairance créat.< 60ml/minPas de CTNAdjuvantPS ≤ 1 et Clairance créat.≥ 60ml/minMVAC ou GCPS > 1 ou Clairance créat.< 60ml/minPas de CTA

Situation  Patients  Grade 
Néoadjuvant  PS ≤ 1 et Clairance créat.
≥ 60ml/min 
MVAC ou HD-MVAC  GC 
PS > 1 ou Clairance créat.
< 60ml/min 
Pas de CTN   
Adjuvant  PS ≤ 1 et Clairance créat.
≥ 60ml/min 
  MVAC ou GC 
PS > 1 ou Clairance créat.
< 60ml/min 
Pas de CTA   




Mais, seulement 50 % des patients avec un cancer de la vessie métastatique sont capables de recevoir une chimiothérapie à base de cisplatine, soit du fait d'une clairance de la créatine < 60ml/min, soit d'une altération de l'état général (PS>1).


Standard de traitement en première ligne pour les patients non éligibles


Sur l'état général


Une des options possibles pour les patients non éligibles pour une polychimiothérapie et notamment à base de sels de platine est une monochimiothérapie par gemcitabine avec une efficacité démontrée dans 3 phases II en monothérapie (22 à 28 % de RO), avec 9 % de RC [13], peu toxique (pas de toxicité de grade 3-4), mais avec une survie qui reste limitée : de 8 à 12 mois. Néanmoins les patients ayant un état général très dégradé (PS 3 ou 4) n'ont aucun bénéfice de la chimiothérapie.


Sur la fonction rénale


Environ un tiers des patients ne peuvent pas accéder au CDDP en raison d'une altération de la fonction rénale : l'alternative est le Carboplatine. La publication d'un essai randomisé de phase II a confirmé néanmoins que le carboplatine est inférieur au cisplatine, dans une combinaison avec de la gemcitabine [14] : les taux de RO étaient de 49,1, 40 %, les médianes de survie globale de 12,8 et 9,8 mois, respectivement pour les bras G-C et G-carboplatine. Un essai de phase II/III pour cette population fragile a été publié en 2009 et actualisé en 2012 [15], comparant une association métho trexate, carboplatine et vinblastine (M-CAVI) au carboplatine-gemcitabine (G-Carbo), avec un taux de réponse objective de 30 % vs 41 % respectivement et des effets secondaires de grade 3 de 21 et 9 % respectivement. La survie globale n'était pas significativement différente, 8,1 vs 9,3 mois pour le bras G-Carbo. Aucun de ces schémas n'a été retenu pour les patients avec un PS 2 et il n'a pas été démontré que le G-Carbo faisait mieux que le G seul.


Deuxième ligne de traitement


De nombreuses monochimiothérapies, thérapies ciblées ou associations ont fait l'objet de phase II, avec des taux de RO variant de 7 à 28 % (docétaxel, paclitaxel, ifosfamide, oxaliplatine-5FU, gemcitabine, permetrexed, topotecan, lapatinib, gefitinib, bortezomib et sunitinib) [16]. La vinflunine (en association aux soins de support) a fait l'objet d'un essai de phase III [17], comparé aux soins de support seuls : la différence en survie globale était significative (p =0,04), après ajustement selon les facteurs pronostiques connus et non en intention de traitement, avec une survie globale de 6,9 mois vs 4,3 mois. En raison de toxicités induites par ce traitement (neutropénie de grade 3-4, 50 %, constipation de grade 3-4, 16 %), seuls les patients ayant un PS < 2 ont été inclus dans cette phase III, avec une réduction de dose pour les patients ayant des antécédents de radiothérapie pelvienne. C'est actuellement la seule molécule ayant une AMM dans cette indication.


Place de la chirurgie de rattrapage


Les patients avec un faible volume tumoral, en rechute localisée et sans facteur de mauvais pronostic, peuvent avoir une réponse de qualité à la chimiothérapie. Certaines études rétrospectives ont montré qu'un traitement chirurgical de rattrapage, à l'issue de la chimiothérapie et chez des patients bons répondeurs, pouvait amener à une rémission prolongée [18, 19, 20, 21].


En conclusion, les tumeurs urothéliales sont chimiosensibles : 50 % de réponse objective, mais non chimiocurables : 100 % de rechute après la 1re ligne, sans amélioration de la survie globale depuis plus de 10 ans. Les patients éligibles pour une première ligne de chimiothérapie à base de CDDP reçoivent le protocole G-C en première intention ou M-VAC (Niveau de preuve 1). Le CBDCA et les associations sans platine ne sont pas recommandés pour les patients pouvant recevoir du CDDP (Niveau de preuve 2). Si l'état général ou la fonction rénale ne l'autorisent pas (patients unfit ), l'option la plus utilisée est une polychimiothérapie à base de gemcitabine-carboplatine (Niveau de preuve 2). Il n'y a pas d'indication à un traitement systémique pour des patients ayant un PS ≥ 2 (Niveau de preuve 2).


Enfin, pour les patients plus âgés ou avec de fortes comorbidités, une des options est une monochimiothérapie à base de gemcitabine seule (Niveau de preuve 2). En deuxième ligne, la vinflunine peut être proposée pour les patients gardant un bon état général (p <2) (Niveau de preuve 1). Il n'y a pas d'indication, hors essais cliniques, à un traitement par thérapeutique ciblée. Étant donné le pronostic de ces patients qui reste sombre et le peu de ressources thérapeutiques, il convient de favoriser au maximum les inclusions dans les essais thérapeutiques.


Recommandations de la chimiothérapie dans le cancer de la vessie métastatique



LignesPatientsFitUnfitPremièreM-VAC/M-VAC-HD/G-C grade AG ou G-Carbo si PS ≤ 1 grade BDeuxièmeVinflunine grade ASoins de support grade A

Lignes  Patients 
Fit   Unfit  
Première  M-VAC/M-VAC-HD/G-C grade A  G ou G-Carbo si PS ≤ 1 grade B 
Deuxième  Vinflunine grade A  Soins de support grade A 






Tableau 1 - Classification des tumeurs de vessie.
Stade T  Description  Dénomination 
pTa  Tumeur papillaire de grade variable sans infiltration du chorion  TVNIM1 
pTis  Tumeur plane de haut grade sans infiltration du chorion   
pT1  Tumeur papillaire de grade variable avec infiltration du chorion mais sans infiltration du muscle   
≥ pT2  Tumeur qui infiltre au moins le muscle  TVIM2 



[1] 
TVNIM : Tumeur de vessie sans infiltration du muscle.
[2] 
TVIM : Tumeur de vessie avec infiltration musculaire.


Niveau de risque de groupe professionnel  Groupe de travailleurs à risque très élevé (RR ou OR ou SMR > 5)* ou professions avec niveaux d'exposition élevés documentés X 
Groupe de travailleurs à risque élevé (2 < RR ou OR ou SMR ≤ 5)* 
Groupe de travailleurs à risque modéré (1 < RR ou OR ou SMR ≤ 2)* 
Durée d'exposition  ≥ 1 an  < 1 an  ≥ 1 an  < 1 an 
Surveillance  Recommandée (dans tous les cas)  Proposée (au cas par cas)  Non recommandée (en l'état des performances des tests disponibles) 
Latence minimale après le début de l'exposition  20 ans 
Examens proposés en première intention et tous les 6 mois  Cytologie urinaire 





OMS 1973    OMS 2004 
Carcinome G1    Tumeur de faible potentiel de malignité
Carcinome de bas grade 
Carcinome G2    Carcinome de bas grade
Carcinome de bas grade 
Carcinome G3    Carcinome de haut grade 





Risque  Caractéristiques tumorales 
Faible  Premier diagnostic et Ta et bas grade ou LMP (low malignancy potential ) (grade 1) et unique et diamètre < 3cm 
Intermédiaire  Ta bas grade ou LMP (grade 1-2) multifocale et/ou récidivante,T1 bas grade (grade 1-2) 
Élevé  Haut grade (grade 3) (quel que soit le stade) ou T1 récidivante ou CIS 





Risque  Traitement adjuvant à la RTUV 
Faible  Surveillance simple. 
(EORTC < 7)   
Intermédiaire  Instillations hebdomadaires de mitomycine C (MMC) sur 6-8 semaines consécutives après cicatrisation vésicale (4 à 6 semaines). 
(7 < EORTC < 13)  Le BCG peut être discuté en alternative aux instillations de MMC de première intention ou en cas d'échec du traitement par la mitomycine.
Seconde RTUV puis instillations endovésicales de BCG (sauf contreindications) après cicatrisation vésicale (4 à 6 semaines). 
Élevé  Si les instillations de BCG sont bien supportées, intérêt d'un traitement d'entretien. 
(EORTC > 14)  En cas d'échec du traitement par BCG, la cystectomie totale demeure le traitement de choix.
Après la RTUV, une cystectomie d'emblée peut être discutée en RCP dans certaines formes de mauvais pronostic chez des patients jeunes. 





Risque  Examen de suivi 
Faible (EORTC < 7)  Cystoscopie : au 3e et 12e mois puis annuelle pendant 10 ans (à vie si persistance de l'intoxication tabagique). 
Intermédiaire (7 < EORTC < 13)  Cystoscopie : au 3e, 6e, 12e mois puis annuelle pendant 15 ans (à vie si persistance de l'intoxication tabagique).
Cytologie urinaire : recommandée, couplée à la cystoscopie Uro-TDM : tous les 2 ans et en cas de cytologie positive ou de symptôme en faveur d'une atteinte du haut appareil. 
Élevé (EORTC > 14)  Cystoscopie : au 3e, 6e, 9e, 12e mois, puis tous les 6 mois la 2e année, puis annuelle à vie.
Cytologie urinaire : 3e, 6e, 9e, 12e mois, puis tous les 6 mois la 2e année, puis annuelle à vie.
Uro-TDM : tous les 2 ans ou si cytologie positive ou de symptôme en faveur d'une atteinte du haut appareil. 





Effet indésirable  Prise en charge spécifique 
Cystite  Survenue dans les 48 premières heures suivant l'instillation
Traitement symptomatique de la pollakiurie par : 
- phloroglucinol 80mg × 6/j, 
- ou oxybutinine 5mg × 3/j, 
- ou phénazopyridine 100mg × 3/j, 
- ou bromure de propanthéline 15mg × 4/j 
- ou anti-inflammatoire non stéroïdien. 
Persistance au-delà de 48 heures
Vérification de l'absence d'infection urinaire. 
Traitement symptomatique par anti-inflammatoire non stéroïdien. 
Réduction des prochaines doses de BCG proposée. 
Persistance au-delà de 7 jours
Corticothérapie intraveineuse à 0,5-1mg/kg/j associée à l'oflocaxine ou à un traitement antituberculeux par isoniazide 300mg/j et rifampicine 600mg/j jusqu'à résolution des symptômes. 
Hospitalisation pouvant être nécessaire en l'absence d'amélioration. 
Arrêt définitif de la BCG-thérapie. 
Prévention
200mg d'ofloxacine administrée 6 et 18 heures après la première miction suivant l'instillation. 
Hématurie macroscopique  En l'absence d'anémie ou de rétention aiguë d'urine
Vérification de l'absence d'infection urinaire. 
Augmentation de la diurèse. 
Report de la prochaine instillation jusqu'à résolution de l'hématurie. 
Fibroscopie vésicale pouvant être réalisée en cas d'hématurie persistante à la recherche d'une récidive tumorale. 
Prostatite granulomateuse  En présence de symptôme infectieux
Traitement antituberculeux par isoniazide 300mg/j et rifampicine 600mg/j pendant 3 mois. 
Associé à une corticothérapie à 0,5-1mg/kg/j pendant 15 jours maximum. Arrêt définitif de la BCG thérapie. 
Orchi-épididymite  Survenue dans les 48 premières heures suivant l'instillation
Traitement par ofloxacine ou ciprofloxacine. 
Persistance au-delà de 48 heures
Corticothérapie à 0,5-1mg/kg/j pendant 15 jours maximum. 
Arrêt définitif de la BCG-thérapie. 
Réaction systémique au BCG et/ou fièvre > 48 Hospitalisation généralement indiquée en raison de l'altération de l'état général.
Examens complémentaires bactériologiques (ECBU avec hémocultures), biologiques (transaminases) et radiologiques (cliché thoracique).
Antibiothérapie par isoniazide 300mg/j, rifampicine 600mg/j et ethambutol 1200mg/j associée à une corticothérapie à 0,5-1mg/kg/j, intraveineuse puis per os. La durée recommandée du traitement antituberculeux est de 6 mois.
Arrêt définitif de la BCG-thérapie. 
Arthralgie et/ou rash cutané  En première intention
Traitement anti-inflammatoire (AINS) et antihistaminique. 
Suspension de la BCG-thérapie. 
Persistance des symptômes au-delà d'une semaine ou en cas de syndrome inflammatoire clinique
Corticothérapie à 0,5-1mg/kg/j pendant 15 jours maximum associée à un traitement antituberculeux par isoniazide 300mg/j et rifampicine 600mg/j. Arrêt définitif de la BCG-thérapie. 





Nombre de points attribués  Conditions 
1 point  50-60 ans 
Infarctus myocardique 
Insuffisance cardiaque 
Insuffisance vasculaire périphérique 
Maladie cérébrovasculaire 
Démences 
Maladie pulmonaire chronique 
Maladie du tissu conjonctif 
Maladie ulcéreuse 
Diabète 
2 points  61-70 ans 
Hémiplégie 
Maladie rénale modérée à sévère 
Diabète avec lésions organiques 
Tumeurs de toutes origines 
3 points  71-80 ans 
Hépatopathie modérée à sévère 
4 points  81-90 ans 
5 points  Plus de 90 ans 
6 points  Tumeurs solides métastatiques 
SIDA 





Score  État de santé du patient 
ASA1  Patient sain, en bonne santé, c'est-à-dire sans atteinte organique, physiologique, biochimique ou psychique. 
ASA2  Maladie systémique légère, patient présentant une atteinte modérée d'une grande fonction, par exemple : légère hypertension, anémie, bronchite chronique légère. 
ASA3  Maladie systémique sévère ou invalidante, patient présentant une atteinte sévère d'une grande fonction qui n'entraîne pas d'incapacité, par exemple : angine de poitrine modérée, diabète, hypertension grave, décompensation cardiaque débutante. 
ASA4  Patient présentant une atteinte sévère d'une grande fonction, invalidante, et qui met en jeu le pronostic vital, par exemple : angine de poitrine au repos, insuffisance systémique prononcée (pulmonaire, rénale, hépatique, cardiaque, etc.). 
ASA5  Patient moribond dont l'espérance de vie ne dépasse pas 24 heures, sans intervention chirurgicale. 
ASA6  Patient en état de mort cérébrale, candidat potentiel au don d'organes. 





Grade  Activité du patient 
Activité normale. 
Patient restreint dans son activité physique mais restant ambulatoire. 
Patient alité moins de 50 % du temps. 
Patient complètement alité. 





Questions  État  Points 
Le patient présente-t-il une perte d'appétit ? A-t-il mangé moins ces 3 derniers mois par manque d'appétit, problèmes digestifs, difficultés de mastication ou de déglutition ?  Anorexie sévère 
Anorexie modérée 
Pas d'anorexie 
Perte récente de poids (< 3 mois)  Perte de poids > 3kg 
Ne sait pas 
Perte de poids 1-3kg 
Pas de perte de poids 
Motricité  Du lit au fauteuil 
Autonome à l'intérieur 
Sort du domicile 
Problèmes neuropsychologiques  Démence ou dépression sévère 
Démence ou dépression modérée 
Pas de problème psychologique 
Indice de masse corporelle (IMC = poids/(taille)2 en kg/m2  IMC < 19 
19 ≤ IMC < 21 
21 ≤ IMC < 23 
≥ 23 
Prise de plus de 3 médicaments  Oui 
Non 
Le patient se sent-il en meilleure ou moins bonne santé que la plupart des personnes de son âge ?  Moins bonne 
Ne sait pas  0,5 
Aussi bonne 
Meilleure 
Âge  > 85 ans 
80-85 ans 
< 80 ans 





Situation  Patients  Grade 
Néoadjuvant  PS ≤ 1 et Clairance créat.
≥ 60ml/min 
MVAC ou HD-MVAC  GC 
PS > 1 ou Clairance créat.
< 60ml/min 
Pas de CTN   
Adjuvant  PS ≤ 1 et Clairance créat.
≥ 60ml/min 
  MVAC ou GC 
PS > 1 ou Clairance créat.
< 60ml/min 
Pas de CTA   





Lignes  Patients 
Fit   Unfit  
Première  M-VAC/M-VAC-HD/G-C grade A  G ou G-Carbo si PS ≤ 1 grade B 
Deuxième  Vinflunine grade A  Soins de support grade A 




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