Quelle prise en charge en 2014 pour les tumeurs de la vessie non infiltrantes à haut risque ?

25 décembre 2014

Auteurs : Jean-Alexandre Long, Christian Pfister, Laurent Guy, Jacques Irani, M. Rouanne, T. Bessede
Référence : Prog Urol, 2014, 5, 24, 9-14, suppl. 5HS



 


Introduction


Depuis ces dernières années, la prise en charge thérapeutique des tumeurs de la vessie n’infiltrant pas le muscle (TVNIM) a beaucoup évolué et a fait l’objet de recommandations récentes de la part des différentes sociétés savantes (Association française d’urologie [AFU], European Association of Urology [EAU], American Urological Association [AUA]) [1] [2] [3]. Malgré le terme « tumeurs non infiltrantes » ou, plus ancien, « tumeurs superficielles », les TVNIM ont un comportement clinique hétérogène et un pronostic très variable en fonction de leurs caractéristiques clinico-pathologiques [4]. Ainsi, il est classique de différencier des TVNIM à faible risque, à risque intermédiaire et à haut risque en fonction de six principaux critères que sont le grade cellulaire, le stade pathologique, la taille tumorale, le délai de récidive, la présence de carcinome in situ (CIS) associé et le nombre total de tumeurs (Tableaux 1 et 2) [1]. Il est désormais possible de calculer la probabilité de récidive tumorale et de progression musculaire d’une TVNIM selon les tableaux de risque établis par l’European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (

cliquez ici) [5]. Du fait de leur potentiel hautement invasif, les TVNIM de haut grade, de stade pT1 et les CIS constituent un groupe de tumeurs à haut risque de récidive et de progression. Pour ces patients, l’enjeu du traitement est majeur. En effet, l’objectif de la prise en charge thérapeutique consiste non seulement à traiter la tumeur initiale mais aussi à prévenir la récidive tout en conservant la vessie (Fig. 1). S’il est maintenant bien admis que le traitement de référence repose sur une immunothérapie par instillations endo-vésicales de BCG, un traitement chirurgical par cystectomie totale doit être discuté d’emblée chez les patients jeunes avec des formes endoscopiques et pathologiques très agressives [6] [7] [8].



Cas clinique


Un homme de 63 ans consulte suite à deux épisodes d’hématurie macroscopique associés à des symptômes urinaires irritatifs et des douleurs mictionnelles. Il s’agit d’un patient en bon état général sans comorbidité. La fibroscopie réalisée en consultation permet de diagnostiquer une tumeur de la vessie. Il s’agit d’une tumeur multifocale constituée de sept lésions. La lésion de plus grande taille est de type papillaire, constituée de franges coalescentes, non ulcérée et mesure 5 cm de grand axe. On note également la présence de plusieurs lésions inflammatoires planes bien limitées. L’uroscanner ne révèle pas d’anomalie du haut appareil urinaire. La résection endoscopique complète de cette tumeur permet le diagnostic d’un carcinome urothélial n’infiltrant pas le muscle vésical, de haut grade, de stade pT1a, associé à des lésions de carcinome in situ. La musculeuse est visualisée à l’examen microscopique. Une résection endoscopique de deuxième look est réalisée 4 semaines plus tard. L’exploration vésicale et la résection profonde des anciens lits de résection ne mettent pas en évidence de lésion urothéliale supplémentaire. Un traitement adjuvant hebdomadaire par instillations endo-vésicales de BCG est débuté. Le traitement est mal toléré du fait d’une symptomatologie urinaire irritative invalidante. Pour autant, les six instillations de BCG sont effectuées à pleine dose. Le contrôle cytologique et endoscopique effectué 4 semaines après la fin du traitement est rassurant. En effet, le frottis urinaire et la fibroscopie vésicale ne révèlent aucune anomalie suspecte.


La question posée est celle de la poursuite de la prise en charge chez ce patient jeune, en bon état général, ayant une tumeur de la vessie non infiltrante à haut risque, de stade pT1a et de haut grade, multifocale, associée à des lésions de carcinome in situ, pour lequel une réponse clinique complète a été obtenue après résection endoscopique initiale et traitement d’induction par six instillations de BCG.



Quelle est la place d’un traitement d’entretien, pour quelle durée, comment améliorer sa tolérance ?


L’immunothérapie d’induction est le traitement adjuvant de référence. Celui-ci est réalisé 4 à 6 semaines après résection endoscopique complète et consiste en six instillations hebdomadaires de BCG. Ce traitement d’attaque est complété par trois instillations hebdomadaires en l’absence d’anomalie lors du premier contrôle cytologique et endoscopique à 3 mois. Ce schéma classique (6 + 3) a pour but de prévenir ou de retarder la récidive tumorale et l’infiltration du muscle vésical et permet le contrôle d’un éventuel carcinome in situ associé [9].



Le traitement d’entretien par BCG thérapie est-il toujours d’actualité ?


L’intérêt d’un traitement d’entretien a été confirmé par la méta-analyse récente de l’EORTC qui a inclus 24 essais cliniques randomisés et un total de 4 863 patients. Dans cette étude, R. J. Sylvester et al. ont démontré que le traitement d’entretien par BCG était associé à une réduction significative de 27 % du risque de progression en comparaison aux groupes contrôles (résection trans-urétrale de la vessie [RTUV] seule, RTUV et chimiothérapie intravésicale, RTUV et BCG d’induction seule) [5]. Parmi ces patients, 81,6 % avaient une tumeur papillaire et 18,4 % avaient un CIS primaire ou concomitant. Le risque de progression était diminué de manière équivalente dans le groupe de patients ayant une tumeur papillaire pTa-pT1 et pour les patients traités pour un CIS.



Quel schéma d’entretien est actuellement recommandé ?


La définition du schéma optimal est encore aujourd’hui controversée [10]. La seule étude randomisée disponible dans laquelle un bénéfice du traitement d’entretien était observé sur la survie sans récidive et sans progression tumorale est l’étude de D. L. Lamm et al. du South West Oncology Group (SWOG) 8507 [11]. Le protocole consistait en six instillations hebdomadaires pour le traitement d’induction, suivies ou non de trois instillations hebdomadaires à 3, 6, 12, 18, 24, 30 et 36 mois. Une différence significative (p < 0,0001) de survie sans récidive a été trouvée entre les bras avec ou sans traitement d’entretien, avec une médiane de 76,8 et 35,7 mois respectivement. Parce qu’il y a eu preuve de son efficacité dans une large cohorte (n = 550) et dans une analyse randomisée, ce protocole est actuellement le plus utilisé. Pour autant, moins de 30 % des patients réalisent la totalité de ce schéma du fait de ses contraintes et d’une tolérance variable.



Comment peut-on améliorer la tolérance du traitement ?


Les complications majeures des instillations endo-vésicales de BCG peuvent apparaître suite à l’absorption systémique de la toxine. De ce fait, le BCG ne doit pas être administré en cas de contre-indication absolue, notamment dans les 2 semaines après une résection endoscopique, en cas de traumatisme urétral, d’infection urinaire ou d’hématurie macroscopique. Il a par ailleurs été établi que le traitement d’entretien n’était pas associé à une toxicité plus élevée par comparaison au traitement d’induction [12].


Place d’une antibioprophylaxie


Dans l’étude de M. Colombel et al., l’administration d’ofloxacine 6 heures après instillation de BCG permettait de diminuer de manière significative les effets indésirables graves liés aux instillations endo-vésicales sans altérer l’éfficacité du traitement [13]. La compliance au traitement d’induction et donc au traitement d’entretien pourrait ainsi être améliorée. Ces résultats doivent être confirmés par des études comparatives à long terme.


Peut-on réduire les doses de BCG ?


Même si un traitement à dose pleine est recommandé, des instillations endo-vésicales de BCG à dose réduite ont été proposées afin d’en réduire la toxicité. Ainsi, l’étude menée par le Club Urológico Español de Tratamiento Oncológico (CUETO) a comparé l’efficacité d’un traitement à 1/3 dose et à dose pleine chez 500 patients. Aucune différence d’efficacité n’a été observée entre les deux groupes. Cependant, les auteurs ont précisé qu’un traitement à dose complète était plus effectif en cas de tumeurs multifocales [14]. Par ailleurs, dans une autre étude du même groupe, la dose minimale efficace de BCG était de 27 mg par instillation [15]. Ce traitement à 1/3 dose de BCG avait la même efficacité pour la prévention de la récidive tumorale et le risque de progression avec une diminution de toxicité. Une réduction de 40 % des effets secondaires de classes 1 et 2 était observée, ainsi qu’une diminution significative des reports d’instillations et des arrêts de traitement dus à la toxicité du BCG. Ces données semblent aujourd’hui remises en question par une récente étude de l’EORTC qui ne montrait pas de différence de toxicité entre les traitements à 1/3 et à pleine dose [15].


Peut-on réduire la durée du traitement d’entretien ?


Le nombre et la fréquence optimale des instillations, tout comme la durée du traitement d’entretien, restent encore inconnus [10], [16]. Cependant, d’après les résultats finaux de l’essai randomisé de l’EORTC ayant inclus 1 355 patients, un traitement d’entretien de 3 ans, à dose complète, permettait de réduire de manière significative le risque de récidive tumorale pour les TVNIM de haut risque en comparaison à un traitement de 1 an [15]. En revanche, aucune différence significative de progression musculaire et de survie globale n’a été mise en évidence dans cette étude. D’autre part, il n’y avait pas de différence entre les deux bras de traitement chez les patients traités pour une TVNIM de risque intermédiaire. Ainsi, les auteurs suggéraient de ne réserver le traitement d’entretien de 3 ans qu’aux patients présentant une TVNIM de haut risque.


Si le nombre optimal d’instillations et la fréquence des cycles d’entretien ne sont pas toujours réalisables sur une durée de 3 ans, un traitement prolongé pendant 1 an minimum est recommandé, ce qui correspond au moins à trois cycles d’entretien [2], [3].


L’équipe de recherche québécoise dirigée par Y. Fradet a par ailleurs établi qu’un minimum de trois cycles de BCG d’entretien était nécessaire pour réduire le risque de récidive tumorale chez les patients à haut risque [17]. Dans cette population, le taux de survie sans rechute locale à 2 ans est, en effet, de 30 % lorqu’il n’y a aucun ou qu’un cycle d’entretien de BCG-thérapie, de 66 % avec 2 cycles d’entretien, et de 85 % avec 3 cycles d’entretien.



Comment effectuer la surveillance des TVNIM de haut risque et à quelle fréquence ?


Une surveillance stricte et régulière est indispensable pour le suivi des tumeurs de la vessie non infiltrantes à haut risque. L’objectif de ce suivi est avant tout d’éviter un retard dans le diagnostic et la prise en charge thérapeutique des récidives tumorales de haut grade menaçant le pronostic vital du patient. Ce risque de récidive tumorale et de progression musculaire peut être calculé pour chaque patient à l’aide de la table de risque de l’EORTC [5] ou du CUETO [18].



Comment effectuer le suivi des tumeurs non infiltrantes à haut risque ?


Cette surveillance systématique repose à la fois sur un contrôle vésical et une surveillance du haut appareil urinaire. Ce suivi sera maintenu toute la vie du patient. Le contrôle endoscopique vésical et cytologique doit être réalisé tous les 3 mois la première année, tous les 6 mois la deuxième année puis annuellement. Le haut appareil urinaire doit être évalué tous les 2 ans par un uroscanner ou en présence d’une cytologie urinaire anormale ou d’une symptomatologie urinaire suspecte [1]. La première cystoscopie de contrôle effectuée 3 mois après la résection endoscopique initiale est un facteur pronostique majeur tant sur le plan de la récidive tumorale que de la progression musculaire [19] [20] [21] [22].



Y a-t-il un intérêt à effectuer des biopsies vésicales systématiques ?


Les biopsies vésicales randomisées, en l’absence d’anomalie endoscopique ou cytologique, n’ont pas d’intérêt lors du suivi des patients [23].



Que faire en cas de cytologie urinaire de haut grade isolée lors du suivi ?


En cas de suspicion de lésions à haut risque évoquées par une cytologie de haut grade isolée, sans lésion visible à la cystoscopie et à l’uroscanner, une exploration endoscopique de l’ensemble de l’appareil urinaire est indispensable. L’objectif de cette exploration est de dépister et traiter de manière précoce une récidive tumorale urothéliale. L’enjeu consiste notamment à ne pas méconnaître une lésion de type carcinome in situ. Des biospies vésicales randomisées ou ciblées doivent être réalisées [2]. Une urétéro-rénoscopie souple bilatérale à visée diagnostique est effectuée en l’absence d’anomalie du bas appareil urinaire.



L’utilisation de la fluorescence permet-elle d’améliorer la détection du CIS ?


La fluorescence vésicale par acide hexamino-lévulinate est indiquée en cas de suspicion de lésions à haut risque (cytologie de haut grade isolée sans lésion visible à la cystoscopie et antécédents de tumeur à haut risque T1 haut grade et/ou CIS) [24], [25]. Dans plusieurs études, l’exploration endoscopique sous acide hexamino-lévulinate permettait d’améliorer de manière significative la détection de CIS du fait d’une meilleure sensibilité et d’une valeur prédictive positive [26], [27].



Y a-t-il un intérêt à effectuer la résection initiale sous lumière bleue ?


Dans une méta-analyse récente d’essais cliniques randomisés publiée en 2013 par H. Yuan et al., l’utilisation de la fluorescence vésicale par acide hexamino-lévulinate lors de la résection endoscopique initiale avait un impact sur la survie sans récidive tumorale [28]. Des résultats contradictoires provenaient d’un essai clinique randomisé incluant 185 patients où il n’y avait aucune différence significative de survie sans récidive dans le groupe de patients ayant une résection initiale sous lumière bleue par comparaison à la lumière blanche.



Quelles sont les limites et les alternatives de la cystoscopie sous acide hexamino-lévulinate ?


Des faux positifs peuvent être observés en cas d’inflammation, de résection endoscopique récente et dans les 3 mois suivant un traitement par BCG [1]. Par ailleurs, des discordances importantes entre pathologistes peuvent être observées lors de l’analyse microscopique des lésions urothéliales non papillaires suspectes en lumière bleue [29]. Des alternatives à la cystoscopie sous acide hexamino-lévulinate basées sur l’imagerie numérique (Narrow Band Imaging [NBI]) ou la microscopie confocale (Cell Vizio) sont actuellement en cours d’évaluation.


Tableau 1




Conclusion


Les tumeurs de la vessie n’infiltrant pas le muscle représentent un large groupe de tumeurs ayant un comportement clinique très hétérogène. La définition de groupes à risque a permis de classer les patients en fonction des probabilités de récidive tumorale et de progression. Les tumeurs de haut grade, de stade pT1, et les carcinomes in situ sont classés dans le groupe des TVNIM de haut risque. Une prise en charge thérapeutique rigoureuse et une surveillance stricte sont essentielles en raison du caractère hautement invasif de ces tumeurs.



Liens d’intérêts


Les auteurs ont déclaré n’avoir aucun lien d’intérêts pour cet article.


Références


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