Prévention des complications des instillations par Mitomycine C

03 février 2007

Mots clés : prévention, Complications, instillation, Mitomycine C
Auteurs : Jean-Louis BONNAL, Catherine ROY
Référence : Prog Urol, 2006, 16, 6, 786-787, suppl. 2

On distingue :

1. Les complications liées à un passage systémique (3%)

2. Les complications loco- régionales : troubles mictionnels (15%), irritations locales (30%)

3. Les réactions cutanées allergiques (12%)

I. Les complications liées à un passage systémique

Les taux de MMC sérique myélo suppresseur sont de l'ordre de 400 ng/ml.

Si la dose instillée en intra vésicale est injectée en IV, WAJSMAN estime que la concentration plasmatique serait de l'ordre de 2-9 µg/ml [1].

FLUCHTER [2] a étudié le passage trans-urothélial de la MMC chez 19 patients après une seule instillation de 20 mg dans 40 ml pour des tumeurs superficielles (Ta-1 G1-3). 3 des 19 RTUV se sont compliquées d'une perforation vésicale. 5 patients présentaient un reflux vésico urétéral uni ou bilatéral. Des dosages de MMC dans le sang étaient réalisés à 30 et 60 minutes après la fin de l'instillation.

Les dosages de MMC dans le sang, 30 minutes après la fin de l'instillation, variaient entre <0,1 et 24,5 ng/ml. Une corrélation avec la surface de résection était notée.

Une surface réséquée de moins de 2 cm de diamètre correspondait à une concentration sérique moyenne de 1,1 ng/ml de MMC, alors qu'une résection de surface supérieure à 3 cm de diamètre correspondait à une concentration sérique moyenne de 14,65 ng/ml. Les taux les plus élevés étaient décrits lors de perforation vésicale associée (24,51 ng/ml).

Il existe donc une relation étroite entre la taille de la résection et le taux sérique de MMC.

Le risque de passage systémique significatif reste rarissime comme en témoigne notamment l'étude 30831 de l'EORTC [3] qui sur 228 patients ayant reçu pendant 1 heure, 30 mg de MMC dans 50 ml de sérum physiologique administré dans les 6 heures après RTUV, aucun effet systémique. TAWFIK a publié en 1986 [16] un cas de myélo suppression et de toxicité pulmonaire consécutifs au passage systémique de MMC, 10 jours après une une instillation post-opératoire précose (IPOP) de 80 mg de MMC, pendant une durée d'instillation de 2 heures. La lésion était décrite comme volumineuse à la face latérale de la vessie (3 x 3 cm). L'hématurie post-opératoire a nécessité le maintien de la sonde vésicale pendant 4 jours. La taille de la tumeur, le non contrôle de l'hémostase, les fortes doses de MMC instillées, ont pu favoriser la survenue de cet effet indésirable grave. Une revue de la littérature en 1996 sur les effets indésirables des instillations de MMC regroupant plus de 600 patients, confirme que le seul cas de myélotoxicité publié est au cours de l'IPOP décrite ci-dessus [4,5].

Les effets indésirables potentiels théoriques d'un passage systémique significatif peuvent se traduire par une thrombopénie dose dépendante et une leucopénie retardée de 4 semaines et réversible en 8 semaines. Une anémie hémolytique peut-être décrite. La MMC est peu alopéciante. Plus rarement une micro angiopathie thrombolytique et un syndrome d'hémolyse urémie d'apparition retardée nécessitant un contrôle de la protéinurie peut-être envisagée.

Tout aussi rarement une pneumopathie interstitielle peut nécessiter une corticothérapie. Enfin une insuffisance cardiaque peut-être décrite.

Des réactions d'hypersensibilité au produit caractérisé par des rashs cutanés ou une hyperthermie peuvent conduire à la prescription d'antihistaminique et d'anti-inflammatoires [6].

II. Les complications loco régionales

Plus fréquentes que les complications générales elles sont le plus souvent transitoires et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement. Sur 228 patients [3] qui ont reçu pendant 1 heure, 30 mg de MMC dans 50 ml de sérum physiologique administré dans les 6 heures après RTUV, aucun effet systémique n'a été constaté. Seulement 3% des patients ont présenté une cystite chimique réclamant un arrêt de traitement. Ce chiffre inclus les 160 patients qui bénéficient après l'IPOP de 9 instillations de MMC à 4 semaines d'intervalle.

Pour TOLLEY [7], sur les 295 patients étudiés et traités par des instillations de 40 mg de MMC dans 40 ml dans les 24 heures après RTUV, aucun effet systémique n'a été décrit. Sur les 149 patients recevant une seule IPOP, aucun symptôme n'est décrit, alors que 9 patients sur les 146 recevant les 4 instillations trimestrielles supplémentaires ont présenté des signes de cystite chimique (brûlures mictionnelles, impériosité).

SOLSONA, [8] sur 57 patients, ne note aucun effet hématologique, seuls 3,5% des patients avaient une cystite chimique et une légère réaction allergique cutanée.

POUYA [4] en étudiant les effets indésirables des instillations de MMC regroupant plus de 600 patients, montre un nombre élevé d'effets indésirables de ce type dans les schémas d'instillation de longue durée (2 ans).

Dans les séries d'instillations optimisées les troubles mictionnels sont les effets secondaires les plus fréquemment observés [9].

DOBERTY [10] rapporte le cas d'une femme présentant une tumeur infiltrante de vessie (pT2 G2), ayant reçu une instillation de 50 mg de MMC dans 50 ml dans les 24 heures après RTUV, et pendant une durée d'une heure. Une nécrose de la graisse péri-vésicale, sans lésion tumorale résiduelle lors de la cystectomie, est apparue 70 jours après la RTUV. L'auteur recommande la prudence dans l'utilisation des IPOP de MMC lors de résection profonde ou de perforation vésicale.

III. Les réactions cutanées allergiques

Peuvent survenir au décours du traitement sous la forme de rash et impose le plus souvent l'arrêt du traitement [6].

Conclusions

Le respect des modalités d'administration des instillations de MMC [11] concoure à limiter les effets secondaires graves tandis que des traitements symptomatiques permettent de soulager le plus souvent les effets secondaires les plus fréquents.

Pour rappel IPOP est possible en l'absence d'hématurie macroscopique (nécessitant le maintien du lavage) ou d'une brèche vésicale (augmentant le risque de passage systémique). Il faut réserver ces instillations aux tumeurs d'allure superficielle et pour des tumeurs de moins de 3 cm et respecter la dose de 40 mg de MMC.

Références

1. Wajsman Z., Dhafir R.A., Pfeffer M., Mcdonald S., Block A., Dragone N., Pontes J.E. Studies of mitomycine C absorption after intravesical treatment of superficial bladder tumors. J. Urol., 1984,132, 30-33.

2. Flutcher S.H., Hlobil H., Hazmann R., Rothe K.F., Bichler K.H., Serum-und Gewebe-Mitomycine-C-Spiegel nach intravesikaler Instillation. Urol. Int., 1983, 38, 321-328.

3. Bouffioux C., Kurth.K H., Bono A., Oosterlinck W., Boecken Kruger C., De Pauw M., Sylvester R. and the members of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-urinary group. Intravesical adjuvant chemothrapy for superficial tansitional cell bladder carcinoma.results of 2 European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized trials with mitomycin C and doxorubicin comparing early versus delayed instillations and short-term versus long-term treatment. J. Urol., 1995,153, 934-941.

4. Pouya M., Opsome R R.J., Wese F.X., Saleh M., Donnay M., Van Cangh P.J. Complication de la chimiothérapie intravésicale par la mitomycine, à propos de deux observations cliniques. Acta Urol. Belg., 1996, 64, 47-53.

5. Doberty A.P., Trendell-Smith N., Stirling R., Rogers H., Bellringer J., Perivesical fat necrosis after adjuvant intravesical chemotherapy. B.J.U. Int., 1999, 83, 420-423.

6. Crauste-Manciet S., Faure P., Madelaine I., Saulnier Jl. Dossier : Revue d'évaluation sur le médicament ; Anticancéreux : utilisation pratique. CNIMH 1994, XV,2-3 ,129-130

7. Tolley D.A., Parma M.K.B., Grogor K.M., Lallemand G. and the Medical Research Council Superficial Bladder Cancer Working Party. The effect of intravesical mitomycin C on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer: a further report with 7 years of follow-up. J. Urol., 1996, 155, 1233-1238.

8. Solsona E., Iborra I., Ricos J.V., Monros J.L., Casanova J., Dumont R. Effectiveness of a single immediate mitomycin C instillation in patients with low risk superficial bladder cancer: short and long term follow-up. J. Urol., 1999, 161, 1120-1123.

9. Au J., Badalament R.A., Wientjes G., Young D. C., Warner J.A., Pollifrone D. L., Harbrecht J., Venema P. L., Chin J., Lerner S. P., Miles B J., Fradet Y., Hass G., Dinney C., Farah R., Lamm D., Klein E., Bracken R.B. Methods to improve efficay of intravesical mitomycin C :Result of a phase III trial. J. Natl. Cancer Inst., 2001, 93, 597-604

10. Doberty A.P., Trendell-Smith N., Stirling R., Rogers H., Bellringer J., Perivesical Fat Necrosis After Adjuvant Intravesical Chemotherapy. B.J.U. Int., 1999, 83, 420-423.

11. Bonnal J-L.: Impact pratique des données pharmacologiques et cliniques de l'instillation post-opératoire précoce de mitomycine C. Prog Urol, 2002, 12, 118 - 123.