Place de l'hypofractionnement dans la radiothérapie des cancers de la prostate : revue de la littérature

25 octobre 2012

Auteurs : A. Toledano, S. Beley, M. Bollet, H. Lamallem, M. Zerbib, M. Rouprêt
Référence : Prog Urol, 2012, 12, 22, 671-677




 




Introduction


La radiothérapie externe des cancers de la prostate est une alternative reconnue à la prostatectomie totale dans certains cas de cancers localisés ; par ailleurs, il s’agit d’un traitement de référence pour les cancers localement avancés, et pour ceux du sujet âgé. L’imagerie et les plateaux techniques modernes, l’informatisation, et l’implémentation d’une assurance qualité ont permis d’améliorer la tolérance et l’efficacité de la radiothérapie. La durée d’un traitement conventionnel de radiothérapie prostatique s’étale sur sept à huit semaines, à raison de quatre à cinq séances de 1,8 à 2,2 grays (Gy) par semaine, en ajoutant un temps de préparation d’environ une semaine. À cette radiothérapie conventionnelle, normofractionnée (c’est-à-dire délivrant des doses par séance entre 1,8 et 2,2 Gy), il existe de nombreuses modalités alternatives rapportées dans la littérature. Celles délivrant une dose par fraction supérieure à 2,2Gy, appelées hypofractionnées, présentent des avantages évidents en termes pratique avec un raccourcissement du temps global de l’irradiation mais soulèvent des questions quant à leur efficacité et leur tolérance.


Le but de cet article est de présenter un panorama détaillé des radiothérapies hypofractionnées du cancer de la prostate, d’en expliquer le rationnel, de préciser les données existantes quant à leur efficacité et leur tolérance et d’envisager leur place future dans le traitement des cancers de prostate.


Matériels et méthodes


Une revue systématique de la littérature sur la base de recherche Pubmed (www.ncbi.nlm.nih.gov/) a été effectuée en utilisant les mots clés suivants, seuls ou en combinaison : prostate cancer  ; radiotherapy  ; hypofractionnation  ; survival  ; PSA ; recurrence . Les études prospectives et rétrospectives en anglais et en français portant sur plus de vingt cas ont été sélectionnées, permettant ainsi, d’exclure les cas cliniques ou les expériences anecdotiques. Nous avons relevé également les communications lors des congrès internationaux des essais randomisés, non publiés. Ainsi, l’ensemble des expériences principales des schémas hypofractionnés (une dose par fraction supérieure à 2,2 Gy par séance) ont été rapportées et analysées ; ces schémas d’irradiation, plus courts en termes de durée de traitement, sont rapportés dans cet article, en essayant d’analyser la manière dont ils pourront impacter la pratique en radiothérapie prostatique. Ainsi, 82 articles ont été revus et 23 ont été sélectionnés.


Bases de l’hypofractionnement


Les ressources sont limitées en termes d’offre de radiothérapie, et même le monde occidental ne fait pas exception à la règle. La disponibilité des appareils de radiothérapie permet difficilement de couvrir les besoins des populations. Pour mémoire, sur plus de 300 000 cas de cancers par an diagnostiqués en France, près de 200 000 patients sont traités par radiothérapie, de façon exclusive ou plus souvent complémentaire (données de l’Institut national du cancer [INCA] : radiotherapie). Un des moyens de lutter contre cette « pénurie » de matériels lourds a été d’envisager, grâce au gain en précision permis par les progrès technologiques, des traitements plus courts. Certains pays comme le Canada ou la Grande Bretagne ont ainsi été pionniers dans le développement des schémas hypofractionnés en radiothérapie.


La seconde raison au développement de l’hypofractionnement en radiothérapie prostatique a été influencée par de nombreux travaux sur la sensibilité à la dose par fractions des adénocarcinomes prostatiques. Chaque tissu cancéreux a une radiosensibilité intrinsèque mesurée à la fois par la fraction survivante à 2Gy (SF2), et à la dose par fraction (rapport alpha/bêta). Le rapport alpha/bêta, exprimé en Gy, est inversement proportionnel à la dose par fraction. Ainsi, un tissu à prolifération rapide, comme le carcinome épidermoïde de la tête et du cou ou encore la moelle hématopoïétique, aura un rapport alpha/bêta de l’ordre de 10Gy, traduisant une très faible sensibilité à la dose par fraction alors que le tissu de soutien ou un sarcome de bas grade, auront un rapport alpha/bêta de l’ordre de 2Gy, traduisant une forte sensibilité à la dose par fraction. Le fractionnement de la dose totale de la radiothérapie (faibles doses par fraction) a donc pour but de diminuer la toxicité tardive (le tissu de soutien est, on le rappelle, sensible aux fortes doses par fractions) tout en préservant l’efficacité sur les tumeurs proliférantes (peu sensibles au fait que la dose par fraction soit faible) : c’est l’effet différentiel de la radiothérapie.


Les dernières données estiment le rapport alpha/bêta des cancers de la prostate à moins de 2 [1], c’est-à-dire suggèrent que le cancer de la prostate au moins aussi sensible à la dose par fraction que le tissu de soutien. Il devient alors inutile de fractionner autant la dose totale de radiothérapie et le recours à de fortes doses permettrait de diminuer la dose totale et donc les effets indésirables aigus (liés aux tissus sains à renouvellement rapide comme les épithéliums). L’étude de ce paramètre de sensibilité à la dose par fraction des tissus tumoraux a donc été un élément déterminant dans le développement des schémas hypofractionnés, avec des doses par séances d’irradiation prostatique allant de 2,75 à 10 Gy.


Cet hypofractionnement pourrait améliorer l’efficacité en augmentant l’efficacité antitumorale de chaque séance d’irradiation, et on pourrait soit augmenter la dose théorique de radiothérapie en délivrant le même nombre de séances (une séance hypofractionnée ayant plus d’impact destructeur qu’une séance normofractionnée plus faiblement dosée), soit écourter la durée de l’irradiation avec moins de séances, en espérant une efficacité équivalente, voire idéalement supérieure.


L’hypofractionnement en pratique


En matière d’hypofractionnement, et donc de « radiothérapie courte », il conviendra de différencier les schémas modérément hypofractionnés, de 2,4 à 4 Gy par séance, des schémas grandement hypofractionnés, de 5 à 10 Gy par séance ; ces derniers sont moins connus, et nécessitent souvent une haute technicité particulière : la radiothérapie stéréotaxique ou radiochirurgie.


Bien avant les travaux connus sur la définition du rapport alpha/bêta des cancers de la prostate, les Canadiens et les Australiens avaient mené leurs propres études randomisées de phase III, comparant deux schémas de fractionnement différents de radiothérapie prostatique.


L’essai canadien [2] était une étude de non-infériorité, randomisant 936 patients atteints d’un cancer de prostate localisé, entre 66 Gy en 33 fractions de 2Gy (bras long, normofractionné), et 52,5 Gy en 20 fractions de 2,625Gy (bras expérimental, hypofractionné), soit sept contre quatre semaines de radiothérapie. À cinq ans, il existait une tendance à l’augmentation du taux d’évolution tumorale clinique dans le bras hypofractionné (HR=1,18 IC95 [0,99–1,41]), suggérant une possible insuffisance de la dose totale délivrée dans cette étude.


L’essai australien [3] avait un effectif plus réduit (217 patients), et comme objectif principal l’évaluation comparative des toxicités urinaires et gastro-intestinales. Les patients étaient randomisés entre 64 Gy en 32 fractions de 2Gy (bras long, normofractionné), et 55 Gy en 20 fractions de 2,75Gy (bras expérimental, hypofractionné), soit six vs quatre semaines de radiothérapie. La dernière communication des résultats ne retrouvait pas de différence statistiquement significative de rechute biochimique selon les critères de l’Astro (trois élévations successives du PSA à trois mois d’intervalle), et des résultats meilleurs en faveur du bras court hypofractionné si on choisissait les critères de Phoenix (rechute biochimique=nadir PSA+2ng/mL). Il est important de préciser que les schémas d’irradiation de ces deux études n’étaient pas dessinés en prenant en compte le fait que le rapport alpha/bêta des cancers de la prostate est bas, en plus d’avoir utilisé des techniques de radiothérapie qui se sont améliorées depuis.


Trois autres essais randomisés [4, 5, 6, 7], plus modernes, ont été rapportés depuis (Tableau 1) ; un seul a été publié sous forme d’article dans un journal, et les deux autres rapportés sous formes d’abstract en congrès. Chacun d’entre eux a tenu compte du rapport alpha/bêta bas, et émis l’hypothèse d’une supériorité du bras de traitement hypofractionné.


L’essai randomisé italien [4, 5] récemment publié, comparait chez 1068 patients atteints d’un cancer de prostate localisé à haut risque, une radiothérapie de 80 Gy en 40 séances de 2Gy à 62 Gy en 20 fractions de 3,1Gy, soit huit vs quatre semaines de radiothérapie ; chaque patient recevait neuf mois d’hormonothérapie par analogues de la LHRH et antiandrogènes ; l’hypothèse était que le bras hypofractionné (3,1Gy/séance) donnerait moins de toxicité rectale et une efficacité équivalente. Les résultats étaient strictement opposés à ceux attendus, avec une toxicité rectale équivalente, et une amélioration du contrôle biochimique en faveur du bras hypofractionné.


Un second essai, du Fox Chase Center de Philadelphie [6], a été présenté au congrès de l’Astro 2011. Il randomisait plus de 300 patients entre 76 Gy en 38 fractions de 2Gy et 70,2 Gy en 26 fractions de 2,7Gy, soit huit vs cinq semaines de radiothérapie ; l’objectif était d’améliorer le taux de rechute biochimique par l’hypofractionnement, 45 % des patients ont reçu une hormonothérapie. À cinq ans, on n’observait pas de différence significative d’efficacité, en revanche, plus de toxicité génito-urinaire de grade II dans le bras hypofractionné (18 % vs 8 %, p =0,028).


Les investigateurs du MD Anderson au Texas [7] ont rapporté à l’Astro en 2010, les résultats d’un essai randomisé comparant 75,6 Gy en 42 fractions de 1,8Gy à 72 Gy en 30 fractions de 2,4Gy, soit huit vs six semaines d’irradiation prostatique. Sur les 200 patients randomisés, 20 % ont reçu une hormonothérapie de quatre mois ou moins. L’hypothèse initiale était une réduction de risque de 20 % en faveur du bras hypofractionné. Avec 4,7ans de recul, les résultats n’objectivent pas de différence significative en termes d’efficacité ou de tolérance entre les deux bras.


Au regard de ces trois essais, aucune conclusion solide n’émerge quant à la radiothérapie hypofractionnée.


Trois écueils à l’interprétation de ces essais doivent être soulevés :

les critères d’éligibilité étaient différents entre les études ;
l’utilisation parfois d’hormonothérapie biaise les résultats ;
ces trois études avaient formulé des hypothèses de supériorités du bras hypofractionné. Pour les études américaines particulièrement, l’absence de rejet des hypothèses nulles ne signifiait pas que les bras sont équivalents.


Trois nouvelles études randomisées, canadiennes, anglaises, et américaines, démarrent, étudiant chez les patients à bas risque, risque intermédiaire et haut risque, des schémas d’hypofractionnement différents. La recherche du rapport alpha/bêta des adénocarcinomes de prostate reste un objectif de ces études.


Radiothérapie stéréotaxique ou radiochirurgie


Concernant la radiothérapie prostatique utilisant de plus fortes doses par fraction (de 5 à 10Gy/séance), il n’y a pas encore de données randomisées, mais de nombreuses études de faisabilité (Tableau 2). L’escalade de dose en radiothérapie a fait la preuve de son efficacité en termes de contrôle du cancer de la prostate. La radiothérapie prostatique conformationnelle, délivrant de 70 à 80Gy, donne de 60 à 85 % de contrôle biochimique à cinq ans, alors que la radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité (RCMI dont l’acronyme est IMRT pour les Anglo-Saxons) permet grâce à une meilleure épargne des organes de voisinage, d’escalader la dose entre 70 et 81Gy, de donner un contrôle biochimique à cinq ans de 84 à 97 %. Ainsi, on ne peut dissocier le phénomène d’escalade de dose, ayant démontré son bénéfice, de toute l’énergie à mettre en œuvre pour augmenter la précision de la délivrance de la radiothérapie avec ses étapes que sont : la définition des volumes cibles (IRM fusion d’image avec le scanner dosimétrique), le calcul de dose (logiciels puissants, planification inverse pour l’IMRT intégrant de multiples contraintes), la préparation rectale et la standardisation des techniques de positionnement, le contrôle du mouvement (entre les séances, et le mouvement au sein d’une même séance)…


L’obsession de contrôle du mouvement en radiothérapie a donné lieu à la commercialisation de nombreux accélérateurs de particules permettant de guider la radiothérapie par l’image (IGRT pour les Anglo-Saxons), avant et/ou pendant les séances, avec implémentation de la robotique et une ingénierie poussée. La réalisation d’un traitement de haute qualité peut se faire sur la quasi-totalité des machines modernes, quel que soit le constructeur, à condition de déployer les moyens humains adaptés, et notamment pour étoffer les unités de physique médicale, déterminantes dans l’application de ces nouvelles contraintes. Toutes les dispositions techniques de précision ont conforté l’idée des pionniers de cette radiothérapie fortement hypofractionnée, que ces traitements pouvaient non seulement être réalisables (tolérance conservée) mais en plus de pouvoir potentiellement se révéler bénéfique carcinologiquement.


Ainsi, en 2011, une session sur la radiothérapie stéréotaxique de la prostate a été dédiée à l’Astro. On y rappelait la première étude anglaise [8] de faisabilité il y a 20ans, avant l’ère du PSA systématique, où les patients étaient irradiés en six séances de 6Gy chacune, étalés sur deux semaines, avec une tolérance satisfaisante. Les études récentes positives de curiethérapie à haut débit de dose, ont également conforté la volonté de nombreuses équipes, de se tourner vers les irradiations fortement hypofractionnés [9]. Cibler de façon hautement précise la prostate, avec une adaptation instantanée aux mouvements prostatique, rectal, et vésical, grâce à un dispositif d’imagerie performant, agissant en continu pendant la séance de radiothérapie, est indispensable à l’escalade de la dose par séance.


Une première étude coréenne [10], de radiochirurgie prostatique, a permis de délivrer de 32 à 34Gy en quatre séances de radiothérapie, avec à 13 mois, une toxicité modérée, et un contrôle biochimique de 78 % à trois ans pour des stades intermédiaires. King et al. [23] ont rapporté les résultats d’un schéma de 36,25 Gy en cinq séances de 7,25Gy, avec à 33 mois, aucune rechute biochimique décrite ; on notait 5 % de toxicité urinaire de grade III, et 24 % de grade II, et pas de toxicité rectale de grade III pour 15 % de grade II.


L’équipe de Floride [11] a rapporté 112 patients, essentiellement des faibles risques, recevant 35Gy en cinq séances (moins de deux semaines) ; à 24 mois, ils notaient 98 % de contrôle biochimique, sans toxicité de grade III, avec plus de 80 % de préservation de la fonction érectile chez les patients puissants antérieurement à l’irradiation.


Freeman et al. ont réactualisé une série de 152 patients traités par radiochirurgie prostatique, avec 97 % de contrôle biochimique à 30 mois, avec 80 % de préservation érectile chez les patients puissants avant irradiation [12].


Environ 5000 patients ont été traités par radiochirurgie prostatique à ce jour, la plus grosse série de Katz et al. [13] de 304 patients traités entre 35 et 36,25Gy en cinq fractions, avec 100 % de contrôle biochimique à 30 mois, et 97 % ayant un nadir de PSA à moins de 1ng/mL, sans toxicité de grade III. Il faut toutefois faire attention aux interprétations hâtives, une phase II de Wiegner et al. traitant par radiochirurgie prostatique 32 patients [14], retrouvait une dysfonction érectile passant de 38 % à 71 % à 35,5 mois de médiane de suivi. La prudence sur l’interprétation de toutes ces petites études de faible niveau de preuve est de rigueur, et de suivi médian très court ne peut permettre une conclusion quelconque.


Résultats carcinologiques et perspectives


Il n’y pas encore suffisamment de données scientifiques avec du recul pour modifier la pratique, même si l’hypofractionnement en radiothérapie prostatique apparaît parfois séduisante. Les objectifs restent de trouver un schéma d’irradiation plus court, peu toxique, au minimum aussi efficace (voire plus) ; nous attendrons les résultats des multiples essais randomisés qui ont débuté (Tableau 3).


Concernant l’évaluation de l’efficacité de ces nouveaux schémas d’irradiation, nous avons considéré par défaut les mêmes critères de rechute biochimique qu’après la « radiothérapie classique normofractionnée », en sachant bien la différence théorique sur le tissu prostatique en termes radiobiologique. De la même manière que nous observons après radiothérapie classique des phénomènes aléatoires et variables comme les rebonds de PSA [15], qui nous incitent à être rigoureux sur les critères de rechute et la surveillance, il faudra une rigueur d’évaluation des critères de rechute après les schémas d’irradiation hypofractionnée [16].


Il existe de multiples sortes de cancer de prostate, qui pourraient avoir des sensibilités différentes à la dose par fraction en fonction de la présentation clinique, comme l’a montré une étude italienne [17] évaluant l’hyperfractionnement (74Gy avec deux séances de 1,2 Gy par jour) cette fois ci. On notera, par ailleurs, qu’il existe des sensibilités individuelles à la radiothérapie, le même schéma thérapeutique en apparence, pouvant générer des toxicités différentes, et une efficacité également inégale en fonction des individus [18]. Il a été ainsi publié par Valdagni et al. une signature génomique prédisant le risque de rectorragies après radiothérapie, chez 30 patients dont les toxicités rectales n’étaient pas forcément corrélées à la dose rectale reçue pendant leur irradiation prostatique [19]. Quel est l’impact différentiel de l’augmentation de dose par fraction sur la réaction des tissus sains avoisinant ?


Améliorer la technique passera forcément par l’imagerie de contrôle en cours de radiothérapie (IGRT ou radiothérapie guidée par l’image) [20] permettant le recalage pour chaque séance, et même pendant les séances, du positionnement des patients. En collaboration avec les équipes urologiques, des marqueurs fiduciaires, souvent sous la forme de trois à quatre grains d’or, sont placés dans la prostate avant radiothérapie pour aider au repositionnement. Les propositions de tentatives de diminution d’irradiation des organes à risques se multiplient. Pour exemple, certaines techniques d’injection d’acide hyaluronique dans l’espace interprostato-rectal, et permettant d’éloigner le rectum de la prostate, avec quasiment pas de toxicité décrite, permettraient des irradiations prostatiques à haute dose en peu de séances [21]. Plus de 70 % des cancers seront diagnostiqués après 70ans dans les dix prochaines années, ce qui nous incite à développer des schémas thérapeutiques adaptés à tous, surtout lorsqu’on souhaite diminuer les contraintes de déplacement de patients fragilisés. Le traitement des cancers de prostate des sujets âgés reste un enjeu de santé publique [22]. L’étude médicoéconomique des coûts comparatifs de ces traitements alternatifs doit permettre de les intégrer dans l’offre de soins, de la même façon que tous les nouveaux médicaments en matière de cancérologie prostatique, dont on en teste plusieurs en association avec la radiothérapie, pour améliorer la radiosensibilisation et coopérer dans le but de diminuer le risque d’échappement métastatique.


Conclusion


Les études randomisées disponibles à l’heure actuelle n’ont pas permis pour l’instant d’apporter la preuve de l’équivalence entre radiothérapies hypofractionnées et normofractionnées. Il est nécessaire de rester prudent dans l’interprétation des données provenant de séries plus récentes, avec peu de recul et non comparatives. Les résultats de grands essais initiés en Europe et aux États-Unis nous éclaireront sur la place que devra avoir la radiothérapie hypofractionnée du cancer de la prostate. Son implémentation nécessitera l’optimisation technique et la réflexion sur toutes les étapes de l’irradiation (de la définition des volumes au contrôle du mouvement en passant par les abaques informatiques).


Déclaration d’intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.




Tableau 1 - Essais de phase III, randomisés, évaluant la radiothérapie hypofractionnée.
Étude – auteur  Nombre de patients
(recul) 
Bras normofractionné  Bras hypofractionné  Différence d’efficacité  Toxicité 
Lukka et al. [2 936
5ans 
66Gy (33×2Gy)
7 semaines 
52,5Gy (20×2,62Gy)
4 semaines 
NS   
 
Yeoh et al. [3 217  64Gy (32×2Gy)
6,5 semaines 
55Gy (20×2,75Gy)
4 semaines 
HF>NF
rechute biochimique
(Phoenix) 
 
 
Arcangeli et al. [4, 5 1068
5ans 
80Gy (40×2Gy)
8 semaines 
62Gy (20×3,1Gy)
4 semaines 
HF>NF
rechute biochimique 
HF=NF 
 
Pollack et al. [11 300
5ans 
76Gy (38×2Gy)
8 semaines 
70,2Gy (26×2,7Gy)
5 semaines 
HF=NF  HF>NF
toxicité urinaire gr III
18 % vs 8 % 
 
Kuban et al. [7 200
4,7ans 
75,6Gy (42×1,8Gy)
8 semaines 
72Gy (30×2,4Gy)
6 semaines 
HF=NF  HF=NF 



Légende :
NS : non-significatif ; Gy : grays ; NF : normofractionné ; HF : hypofractionné ; gr : grade.



Tableau 2 - Études de phase II d’escalade de dose, radiothérapie stéréotaxique fortement hypofractionnée.
Étude, auteur
Nombre de patients 
Schéma RT  Recul  Contrôle biochimique  Toxicité 
Choi et al. [10]
n  : 44 
32 à 34Gy en 4 séances  3ans  78 % à 3ans
Stades intermédiaires
100 % bas risque 
 
 
Friedland et al. [11]
n  : 112 
35Gy en 5 séances  24 mois  98 %  80 % préservation érectile si puissant avant RT 
 
King et al. [23]
n  : 67 
36,25Gy (5 séances de 7,25Gy)  33 mois  100 %  Toxicité urinaire
gr II : 24 %
gr III : 5 %
Toxicité rectale
gr II : 5 %
gr III : 0 % 
 
Freeman et King [12]
n  : 41 
35 à 36,25Gy en 5 séances  5ans  93 %  1 pt toxicité urinaire gr III
80 % préservation érectile 
 
Katz et al. [13]
n  : 304 
35 à 36,25Gy en 5 séances  30 mois  100 %  Pas de toxicité gr III 
 
Wiegner et King [14]
n  : 32 
36,25Gy en 5 séances  35 mois    Dysfonction érectile
Avant : 38 %
Après : 71 % 



Légende :
Gy : grays ; gr : grade.



Tableau 3 - Essais randomisés multi-institutionnels en cours, de fractionnement en radiothérapie de la prostate.
Groupe coordonnateur  Nombre de patients  Groupe à risque  Régime de radiothérapie 
MRC  3240  Bas/intermédiaire  74Gy en 2Gy/fx vs
57Gy en 3Gy/fx vs
60Gy en 3Gy/fx 
 
RTOG  1067  Bas  73,8Gy en 1,8Gy/fx vs
70Gy en 2,5Gy/fx 
 
NCI-Canada  1204  Intermédiaire  78Gy en 2Gy/fx vs
60Gy en 3Gy/fx 



Légende :
Gy : grays.


Références



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