Place de la radiothérapie stéréotaxique pour la prise en charge des cancers de prostate oligométastatiques

25 juin 2020

Auteurs : E. Meyer, N. Allouache, C. Loiseau, E. Rapeaud
Référence : Progrès FMC, 2020, 2, 30, F38

La radiothérapie stéréotaxique est une technique innovante de radiothérapie externe, permettant de délivrer de fortes doses de rayonnement en une fraction unique ou en quelques fractions, avec une précision maximale. Cette technique peu invasive peut être proposée pour la prise en charge des métastases de cancer de prostate, permettant d’obtenir un excellent contrôle local. Différentes situations de cancer de prostate oligométastatique peuvent être identifiées, selon l’atteinte synchrone ou métachrone, d’une part, et selon le statut d’hormonosensibilité, d’autre part. Les modalités modernes d’imagerie, et particulièrement les nouveaux traceurs utilisés en médecine nucléaire ont permis de mieux sélectionner les patients oligométastatiques. Les données de la littérature, bien que préliminaires, suggèrent qu’un traitement focal des oligométastases de cancer de prostate par radiothérapie stéréotaxique pourrait avoir un impact sur le pronostic des patients et permettre dans certains cas une épargne thérapeutique, avec un profil de toxicité favorable. Les indications thérapeutiques doivent être proposées au cas par cas chez des patients rigoureusement sélectionnés.




 




Introduction


Le cancer de prostate représente 28 % des cas de cancer chez l'homme. Environ 20 % des patients atteints d'un cancer de prostate développeront des métastases [1]. En situation métastatique, il est habituellement considéré comme une pathologie incurable. La prise en charge repose alors sur l'utilisation de traitements systémiques tels que la suppression androgénique, les hormonothérapies de seconde génération et la chimiothérapie à base de taxanes. Ces molécules, bien qu'elles aient démontré un gain en termes de survie globale, sont délivrées à visée palliative, et ne permettent pas la guérison de nos patients.


Cancer de prostate oligométastatique


Le concept de maladie oligométastatique a été décrit en 1995 par Hellman et Weichselbaum, considérant qu'il existe un état intermédiaire entre maladie localisée et maladie métastatique, dans lequel les cellules tumorales ont acquis des capacités métastatiques limitées, et où l'extension de la maladie est limitée en nombre et en sites métastatiques. L'implication clinique de cette entité, serait de proposer aux patients oligométastatiques un traitement ablatif des oligométastases et ainsi de leur offrir une stratégie thérapeutique potentiellement curative [2, 3]. Il n'existe pas de définition consensuelle de la maladie métastatique, mais il est couramment accepté une atteinte limitée à 3 voire 5 métastases osseuse(s) et/ou ganglionnaire(s) [4]. Les données de prévalence de cancer de prostate oligométastatique sont très variables dans la littérature. Le développement des techniques d'imagerie telles que la tomographie par émission de positons couplée à la tomodensitométrie (TEP/TDM) ont permis d'affiner le diagnostic de maladie oligométastatique et ainsi de mieux sélectionner les patients susceptibles de bénéficier d'un traitement focal des oligométastases. En effet, les nouveaux traceurs utilisés en médecine nucléaire tels que le Gallium-68-prostate-specific membrane antigen (68GA-PSMA), permettent d'obtenir des taux de détection importants en situation de récidive même pour des taux de PSA très faible. Ainsi, une récente méta-analyse rapporte des taux de détection en situation de récidive biochimique chez 4790 patients de 33 %, 45 %, 59 %, 75 % et 95 % pour des taux de PSA de 0-0,19ng/mL, 0,2-0,49ng/mL, 0,5-0,99ng/mL, 1-1,99ng/mL et>2ng/mL respectivement [5].


Le bénéfice théorique d'un traitement focal des métastases est multiple ; il permettrait :

d'améliorer le contrôle local de la métastase et ainsi limiter le risque de survenue de complications locales telles des douleurs, fractures, compression vasculaire ou neurologique, et pourrait ainsi permettre de maintenir la qualité de vie des patients ;
de contrôler la charge tumorale par effet de cytoréduction, et ainsi prévenir le risque d'ensemencement de clones tumoraux ;
de retarder l'instauration d'un traitement systémique ou maintenir une ligne thérapeutique en cours dans un souci d'épargne thérapeutique ;
d'améliorer potentiellement la survie des patients.


Dans le cas du cancer de prostate oligométastatique, différentes situations peuvent être identifiées, selon le caractère synchrone ou métachrone, d'une part, et la sensibilité à la suppression castration, d'autre part.


Radiobiologie du cancer de prostate


Les études radiobiologiques révèlent que le cancer de prostate est particulièrement sensible aux fortes doses par fraction de rayonnements ionisants [1]. A contrario, la plupart des tissus sains sont sensibles à la dose totale délivrée et non à la dose par fraction. Un modèle mathématique appelé modèle linéaire quadratique, obtenu à partir de l'étude d'irradiations de lignées cellulaires in vitro, a permis d'établir la relation suivante : EQD2=D{(α/β + d )/(α/β + 2 )}, où EQD2 correspond à la dose équivalente selon un fractionnement standard (2Gy par fraction délivrée) pour une dose par fraction d et pour une dose totale D, et où α/β est un ratio déterminant les paramètres de radiosensibilité d'une lignée cellulaire. Par exemple, une irradiation hypofractionnée délivrant une dose de 30Gy en 3 fractions de 10Gy à une métastase d'un cancer de prostate dont α/β=2 correspond à une dose équivalente selon un fractionnement standard de 90Gy. Les tissus sains avoisinants dont le ratio α/β est plus élevé recevront une dose équivalente moindre. Cette différence de radiosensibilité entre les cellules de cancer de prostate et les cellules des tissus sains procure un bénéfice thérapeutique significatif dans le traitement hypofractionné du cancer de la prostate localisé ou métastatique [6].


Radiothérapie stéréotaxique


La radiothérapie stéréotaxique est définie par l'American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) comme une technique de radiothérapie externe permettant de délivrer de fortes doses de rayonnements ionisants à une cible intra- ou extracrânienne en une fraction unique ou en un faible nombre de fractions. Le plan de traitement permet ainsi de délivrer une forte dose à la cible avec un important gradient de dose en périphérie (Fig. 1a et b). Certaines manÅ“uvres visant à limiter ou compenser les mouvements des cibles mobiles sont parfois nécessaires. Pendant l'irradiation, de multiples faisceaux statiques ou des faisceaux rotationnels sont utilisés, avec ou sans modulation d'intensité. Le traitement peut alors délivrer les faisceaux orientés vers un point de référence unique appelé l'isocentre (technique mono-isocentrique). Plusieurs isocentres peuvent également être utilisés (technique multi-isocentrique). Enfin, la technique peut dans certains cas être non isocentrique, il n'existe alors aucune convergence entre les faisceaux.


Fig. 1
Fig. 1. 

Représentation sur scanner d'une dosimétrie pour un plan de traitement par radiothérapie stéréotaxique robotisée (Cyberknife, Accuray®) d'une vertèbre thoracique à la dose de 35Gy en 5 fractions (1) et d'une adénopathie rétro-cave à la dose de 36Gy en 6 fractions (1). Chaque ligne de couleur représente une isodose (=ensemble des points recevant la même dose). La technique de radiothérapie permet de délivrer une forte dose au volume cible anatomoclinique (=CTV représenté en rose) et au volume cible prévisionnel (=PTV représenté en bleu).




Les appareils peuvent être dédiés à la stéréotaxie, comme le Cyberknife (Accuray®), composé d'un accélérateur linéaire miniaturisé fixé sur un bras robotisé, équipé de collimateurs fixes interchangeables de diamètres variables, d'un collimateur à ouverture variable, ou d'un collimateur multilames, permettant d'adapter au mieux la conformation de chaque faisceau à la configuration de la cible (Fig. 2). D'autres accélérateurs tels que le TrueBeam STx (Varian®) ou le Versa HD (Elekta®), sont utilisées pour des irradiations conventionnelles et sont équipées de collimateurs micro-multilames leur autorisant l'irradiation en condition stéréotaxique.


Fig. 2
Fig. 2. 

Accélérateur linéaire miniaturisé sur bras robotisé permettant la réalisation de radiothérapie stéréotaxique : Cyberknife, Accuray®.




Les fortes doses de rayonnement mais surtout les forts gradients de doses nécessitent un contrôle du positionnement de la cible avant et idéalement pendant la séance (IGRT ou radiothérapie guidée par l'image), afin d'assurer une précision et une exactitude maximale de la délivrance du traitement. Les accélérateurs utilisés pour la stéréotaxie sont alors équipés d'appareils d'imagerie embarqués tels que des systèmes d'imagerie kV 2D, de la tomographie 3D, ou de l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Le contrôle de positionnement est alors assuré par la visualisation de la cible à traiter ou des structures osseuses adjacentes. Dans certains cas, il peut être nécessaire de disposer des marqueurs radio-opaques (fiduciels) à proximité de la cible si celle-ci ne peut être visualisée. Les appareils les plus performants permettent un tracking des cibles mobiles, permettant de compenser leurs mouvements pendant la délivrance des faisceaux d'irradiation.


Résultats oncologiques de la radiothérapie stéréotaxique pour la prise en charge du cancer de prostate oligométastatique


Contrôle local des oligométastases


De nombreuses données, essentiellement rétrospectives ou prospectives monobras ont été publiées, rapportant un excellent taux de contrôle local des métastases traitées, compris entre 82 et 100 %. L'augmentation de la dose biologique effective délivrée à la métastase, et la délivrance de forte dose par fraction semblent améliorer le contrôle local. La Fig. 3 illustre un cas de réponse complète après stéréotaxie. Par ailleurs, en raison de l'excellente conformation de dose permise par la stéréotaxie et de la précision avec laquelle sont délivrés les rayonnements ionisants, très peu d'effets secondaires sévères sont rapportés dans ces études[7].


Fig. 3
Fig. 3. 

Tomographie par émission de positons à la 18F-Choline couplée à une tomodensitométrie pour une métastase unique du processus transverse droit de T4. Examen de référence avant traitement (A) et 18 mois après une radiothérapie stéréotaxique (B) à la dose de 27Gy délivrés en 3 fractions de 9Gy (dose équivalente de 60Gy selon un fractionnement standard de 2Gy par fraction). Le contrôle à 18 mois montre la disparition de la fixation osseuse témoignant d'une réponse complète, malgré la persistance d'un remaniement osseux se traduisant sur le scanner par une ostéocondensation.




Cancers de prostate sensibles à la castration oligométastatiques synchrones


L'intérêt d'une radiothérapie prostatique chez les patients atteints d'un cancer de prostate métastatique synchrone a été évalué dans deux études de phase III. L'essai STAMPEDE a randomisé 2061 patients atteints d'un cancer de prostate métastatique d'emblée. Les patients recevaient un traitement standard associé ou non à une radiothérapie prostatique. La survie sans progression (SSP) à 3 ans était supérieure dans le groupe expérimental comparativement au groupe contrôle (32 % versus 23 %, HR : 0,76, IC95 % : 0,68-0,84, p <0,0001) bien que la survie globale (SG) à 3 ans soit identique dans les deux groupes (65 % versus 62 %, HR : 0,92, IC95 % : 0,80-1,06, p =0,266). En analyse de sous-groupes, les patients présentant une faible charge tumorale selon la définition de l'essai CHAARTED (<4 métastases, toutes osseuses, rachidiennes ou pelviennes) bénéficiaient d'avantage de la radiothérapie prostatique, puisque la SSP et la SG étaient améliorées dans le bras expérimental comparativement au bras contrôle, respectivement SSP à 3 ans 50 % versus 33 % (HR : 0,59, IC95 % : 0,49-0,72 ; p <0,0001) et SG à 3 ans 81 % versus 73 % (HR : 0,68, IC95 % : 0,52-0,90, p =0,007). L'essai HORRAD [8] a inclus 432 patients atteints d'un cancer de prostate métastatique osseux. Les patients bénéficiaient soit d'une hormonothérapie, soit d'une hormonothérapie associée à une radiothérapie prostatique. La SG médiane était similaire dans les deux bras (45 mois dans le bras radiothérapie et 43 mois dans le bras contrôle, HR : 0,90, IC95 % : 0,70-1,14, p =0,4). En analyse de sous groupe, chez les patients présentant moins de 5 métastases, la SG était non statistiquement augmentée dans le bras expérimental (HR : 0,68, IC95 % : 0,42-1,10). Les analyses de sous-groupes des essais STAMPEDE et HORRAD ont été réalisées chez des patients présentant au maximum 4 métastases, correspondant à la définition usuelle de la maladie oligométastatique. Les données de ces analyses semblent montrer un gain en faveur d'un traitement focal par radiothérapie de la tumeur primitive chez les patients oligométastatiques.


Au vu de ces résultats, le bénéfice d'un traitement focal complémentaire de l'ensemble des localisations secondaires peut être discuté bien que cette attitude n'ait pas été étudiée dans ces deux essais prospectifs. Très peu de données évaluant l'intérêt d'une radiothérapie de la tumeur primitive et des oligométastases sont disponibles. Dans une étude rétrospective, Tsumura et al. ont rapporté le devenir de 40 patients atteints d'un cancer de prostate oligométastatique (métastase osseuse ou ganglionnaire) traités par radio-curiethérapie prostatique, hormonothérapie poursuivie 36 mois après la radiothérapie, associée ou non à une radiothérapie conformationnelle 3D des métastases à la dose de 30 à 50Gy. La survie médiane sans résistance à la castration des patients bénéficiant d'un traitement des métastases (n =18) n'était pas atteinte au terme du suivi, contre seulement 47 mois pour les patients n'ayant pas de traitement des métastases (n =22) (HR : 0,319, IC95 % : 0,116-0,877). Les patients bénéficiant d'un traitement des métastases avaient une probabilité plus importante d'obtenir un taux de PSA indosable après traitement (88,8 % versus 54,5 %, p =0,0354) [9]. Une autre étude s'est intéressée au traitement multimodal séquentiel chez des patients atteints d'un cancer de prostate métastatique. Dans cette étude, vingt patients ayant jusque 10 métastases osseuses et/ou ganglionnaires lombo-aortiques ont bénéficié d'une hormonothérapie première puis d'une prostatectomie avec curage ganglionnaire±rétropéritonéal, et d'une radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée des localisations osseuses. Après la première séquence thérapeutique d'hormonothérapie, seulement 25 % des patients ont obtenu un PSA indosable. Le PSA était indosable chez 75 % des patients après chirurgie et chez 95 % des patients après chirurgie et radiothérapie, suggérant qu'un traitement multimodal de la lésion primitive et des localisations secondaires améliore le contrôle de la maladie métastatique [10].


Ces résultats semblent prometteurs. L'association d'un traitement focal de la lésion primitive et des localisations secondaires pourrait améliorer le pronostic des patients atteints d'un cancer de prostate oligométastatique synchrone. Des études prospectives sont nécessaires pour confirmer ces données. Une étude de phase 2 monobras menée chez des patients atteints d'un cancer de prostate oligométastatique de novo traités par prostatectomie radicale±radiothérapie adjuvante de loge, hormonothérapie courte et radiothérapie stéréotaxique des métastases est actuellement en cours d'inclusion et devrait étayer ces résultats [NCT03298087] [11].


Cancers de prostate sensibles à la castration oligométastatiques métachrones


La situation de cancer de prostate oligométastatique métachrone est la plus étudiée. De nombreuses études rétrospectives ont été publiées à ce sujet, rapportant des données de populations hétérogènes traitées par radiothérapie stéréotaxique. Dans ces études, les sites métastatiques concernaient essentiellement des adénopathies et métastases osseuses, les schémas de doses et fractionnements utilisés étaient très variables, et les patients recevaient ou non une hormonothérapie concomitante à la radiothérapie. La survie sans progression était de 30 à 54 % à 2 ans [12, 13, 14, 15, 16, 17]. Le délai médian avant instauration d'une hormonothérapie pour évolutivité tumorale était de 28 à 39,7 mois [12, 16].


Dans l'essai prospectif POPSTAR, Siva a traité par radiothérapie stéréotaxique 33 patients pour 50 oligométastases métachrones d'un cancer de prostate [18]. Vingt-sept patients étaient en situation d'hormonosensibilité et 22 d'entre eux recevaient une radiothérapie seule. Six patients étaient traités en situation de résistance à la castration. Une diminution du taux de PSA a été observée chez 79 % des patients hormonosensibles, et une réponse biochimique complète chez 27 % des patients hormonosensibles. Le taux de contrôle local à 1 et 2 ans étaient respectivement de 97 % et 93 % et le taux de survie sans progression à distance des lésions traitées par radiothérapie étaient de 58 % à 1 an et 39 % à 2 ans de la stéréotaxie. Parmi les 22 patients hormonosensibles ne recevant pas d'hormonothérapie, 48 % d'entre eux n'ont pas nécessité l'instauration d'un traitement hormonal 2 ans après la radiothérapie. Un autre essai prospectif de phase II mené chez 199 patients oligométastatiques traités par stéréotaxie, dont 152 ne bénéficiaient pas d'hormonothérapie, a montré qu'une réponse biologique était obtenue dans 75 % des cas ; le délai médian avant escalade thérapeutique était de 27,1 mois. Les raisons d'une escalade thérapeutique étaient une augmentation du PSA, une récidive dans le champ d'irradiation ou une récidive multimétastatique.


Deux essais de phase II randomisés précisent l'intérêt de la radiothérapie stéréotaxique des oligométastases. L'essai STOMP a inclus 62 patients atteints d'un cancer de prostate oligométastatique (≤3 métastases) hormonosensible confirmé par une TEP-choline. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit un traitement focal des oligométastases (métastasectomie ou radiothérapie stéréotaxique), soit une simple surveillance. Le délai avant instauration d'une hormonothérapie était de 21 mois dans le bras expérimental et seulement de 13 mois dans le bras surveillance (HR : 0,60, IC80 % : 0,40-0,90, p =0,11). Une décroissance du PSA était observée chez 74 % des patients du bras expérimental et 45 % des patients du bras contrôle, et les délais médians avant progression biochimique étaient respectivement de 10 et 6 mois (HR : 0,53, IC80 % : 0,37-0,77, p =0,03) [19]. Les résultats de l'essai ORIOLE ont récemment été rapportés lors du 61e congrès annuel de l'ASTRO [20]. Cinquante quatre patients atteint d'un cancer de prostate hormonosensible en récidive oligométastatique (≤3 métastases) ont été inclus selon une randomisation 2/1. Les patients recevaient soit une radiothérapie stéréotaxique des sites métastatiques, soit une simple surveillance. Aucun patient ne recevait de traitement hormonal. À 6 mois, 19 % des patients ont présenté une progression dans le groupe contrôle versus 61 % dans le bras observation (p =0,005). La survie sans progression médiane n'était pas atteinte au terme du suivi dans le bras expérimental, contre seulement 5,8 mois dans le bras contrôle (HR : 0,3, IC95 % : 0,11-0,81, p =0,0023). Une étude radiologique ancillaire menée chez les patients du bras expérimental a démontré que la survenue de nouvelle métastase à 6 mois était plus fréquente chez les patients n'ayant pas bénéficié d'un traitement focal de toutes les métastases documentées sur un TEP-PSMA préthérapeutique, comparativement aux patients dont toutes les métastases ont été irradiées (respectivement 63 % de récidive à 6 mois versus 16 %). Ceci souligne l'importance de disposer d'un bilan d'extension initial rigoureux afin de mieux sélectionner les patients oligométastatiques et de proposer un traitement de l'ensemble de la charge tumorale détectable. Aucun effet secondaire de grade 3 ou 4 n'a été rapporté dans ces deux essais.


L'ensemble de ces données montre que, chez certains patients sélectionnés, la radiothérapie des oligométastases peut modifier l'histoire naturelle de la maladie, permettant ainsi une rémission prolongée et autorisant de retarder l'instauration d'un traitement systémique.


Cancers de prostate résistants à la castration oligométastatiques


En situation de récidive biochimique non métastatique après traitement radical d'un cancer de prostate, une suppression androgénique est fréquemment proposée. Lors de la survenue d'une résistance à la castration, il n'est pas rare de mettre en évidence une évolution oligométastatique à l'occasion d'un bilan d'extension. Triggiani et al. ont rapporté les données de 86 patients traités par radiothérapie stéréotaxique à dose ablative pour 117 oligométastases apparues sous hormonothérapie efficace d'un cancer de prostate. Les patients n'ont bénéficié ni d'une hormonothérapie de seconde génération, ni de chimiothérapie pour leur progression. Après radiothérapie, la survie sans nouvelle métastase médiane était de 12,3 mois. La survie sans modification du traitement systémique médiane était de 21,8 mois [21]. Une autre étude rétrospective a rapporté le devenir de 66 patients traités pour un cancer de prostate oligométastatique par radiothérapie stéréotaxique, dont 50 d'entre eux (76 %) étaient résistants à la castration. À 2 ans de la radiothérapie, le taux de contrôle des métastases, la survie sans progression biologique, la survie sans progression et la survie globale étaient respectivement de 82 %, 54 %, 45 % et 83 % [22].


Les résultats de ces études supposent que la réalisation d'un traitement focal par radiothérapie stéréotaxique en cas de progression oligométastatique en situation de résistance à la castration permet d'obtenir un contrôle local satisfaisant des lésions traitées et pourrait également retarder la progression de la maladie et donc l'instauration d'une nouvelle ligne systémique. Cette stratégie de traitement focal pourrait donc être justifiée dans un souci d'épargne thérapeutique.


Cancers de prostate résistants à la castration en oligoprogression


Par analogie à la maladie oligométastatique, l'oligoprogression peut être définie comme l'apparition ou la progression de métastases en nombre limité (typiquement 3 métastases évolutives au maximum) au cours d'une ligne de traitement systémique, alors que les autres lésions métastatiques restent contrôlées [23]. Cette évolution dissociée traduit l'émergence de clones tumoraux résistants au traitement systémique et donc une hétérogénéité des populations tumorales. Le « Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) » établi que le traitement en cours peut être poursuivi en cas de progression limitée et en contrôlant localement les cibles évolutives [24]. Ainsi, certains patients traités par hormonothérapie de seconde génération pour un cancer de prostate métastatique résistant à la castration peuvent présenter une oligoprogression, ne justifiant pas un changement de ligne systémique. Plusieurs séries rétrospectives apportent des informations dans cette situation. Dans une étude rétrospective, Berghen et al. ont étudié le devenir de 30 patients atteints d'un cancer de prostate résistant à la castration en oligoprogression (progression métastatique ou récidive locale) bénéficiant d'un traitement focal (radiothérapie ou chirurgie) pour 45 lésions évolutives. Après traitement focal, la SSP médiane était de 10 mois et le délai médian avant instauration d'une nouvelle ligne thérapeutique était de 16 mois [23]. Valeriani et al. rapportent les données de 29 patients traités par radiothérapie pour 37 métastases oligoprogressives d'un cancer de prostate résistant à la castration sous abiratérone ou enzalutamide. L'hormonothérapie de seconde génération était poursuivie de façon inchangée après la radiothérapie. Deux tiers des patients étaient traités au cours de la première ligne de traitement après survenue de la résistance à la castration. La durée médiane de maintien de l'hormonothérapie de seconde génération après radiothérapie était de 4,6 mois. Après instauration de l'hormonothérapie de seconde génération, la SSP médiane était de 18,4 mois. Une radiothérapie focale de l'oligoprogression réalisée>6 mois après l'instauration de l'hormonothérapie de seconde génération était statistiquement associée à une meilleur SSP. La SG médiane après radiothérapie était de 46,6 mois [25].


De façon similaire, Detti et al. ont étudié rétrospectivement le devenir de 32 patients métastatiques résistants à la castration sous abiratérone, et ayant bénéficié au cours de la ligne d'hormonothérapie d'une radiothérapie soit pour oligométastases, soit à visée palliative. Deux tiers des patients n'avaient pas reçu de chimiothérapie avant instauration de l'abiratérone. Le taux de contrôle après radiothérapie était de 67 %. La durée médiane du traitement par abiratérone était de 5,9 mois avant radiothérapie et 7,2 mois après radiothérapie. La SSP et la SG médianes après radiothérapie étaient respectivement de 9,6 et 16,9 mois [26].


Ces données, bien que rétrospectives et donc de faible niveau de preuve, sont en faveur de la réalisation d'un traitement focal des lésions évolutives en situation de cancer de prostate résistant à la castration oligoprogressif et du maintien de la ligne thérapeutique en cours. Cette stratégie, déjà approuvée chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avec mutation « driver » en oligoprogression sous thérapie ciblée [27], pourrait permettre de maintenir le traitement systémique en cours et ainsi de retarder l'instauration de la ligne ultérieure, consistant le plus souvent en une chimiothérapie, traitement qui pourrait altérer la qualité de vie de nos patients.


Conclusion


La radiothérapie stéréotaxique des métastases de cancer de prostate est une technique efficace permettant d'offrir un excellent contrôle local, et peu toxique, pouvant être délivrée en toute sécurité. Les études menées chez des patients oligométastatiques montrent des résultats encourageants en termes de contrôle de la maladie et d'épargne thérapeutique. Ainsi, il sera observé chez 20 à 30 % des patients une rémission prolongée, et l'instauration de l'hormonothérapie palliative pourra être retardée d'environ 2 ans chez 50 % des patients en situation de récidive oligométastatique. Concernant les maladies de stade plus avancé en situation de résistance à la castration, le traitement ablatif des oligométastases et des métastases oligoprogressives est une stratégie intéressante visant à prolonger la période d'efficacité de l'hormonothérapie et donc de retarder l'instauration d'une chimiothérapie cytotoxique.


Dans ce contexte, il est nécessaire de sélectionner rigoureusement les patients pouvant bénéficier d'un traitement focal. Ainsi, il paraît indispensable de réaliser un inventaire exhaustif de la charge tumorale, au moyen d'une TEP-Choline ou idéalement d'un TEP-PSMA, afin de dépister le plus précocement la maladie métastatique et pour ne pas méconnaître une maladie plus évoluée dont on ne pourrait contrôler l'ensemble des lésions.


Par ailleurs, certains critères prédictifs de contrôle systémique après la radiothérapie stéréotaxique peuvent être identifiés, permettant d'affiner la sélection des patients candidats à une stéréotaxie. Dans une étude rétrospective portant sur 92 patients traités par radiothérapie stéréotaxique, Franzese et al. a identifié qu'un délai long de survenue d'une récidive biochimique était statistiquement associé à une augmentation de la survie sans progression, et que un plus grand nombre de métastases traitées, une vélocité importante du PSA, un traitement antérieur par chimiothérapie ou un nombre élevé de traitement systémiques antérieurs à la radiothérapie étaient inversement corrélés à la survie progression. Les scores de Gleason élevés et les maladies de haut risque sont associés à une diminution de la survie globale [28].


La majorité des études publiées sont rétrospectives et donc de faible niveau de preuve. Deux essais de phase II randomisés publiés, STOMP [19] et ORIOLE [20] ont comparé en situation de récidive biologique une radiothérapie seule des oligométastases à une simple surveillance. Ces deux essais ont montré un intérêt en termes de contrôle biochimique et de survie sans progression. Cependant, l'interprétation de ces résultats est discutable puisque le bras contrôle consiste en une simple surveillance et ne correspond pas aux standards de prise en charge de la récidive métastatiques de faible charge tumorale, basée sur la suppression androgénique.


L'association d'une hormonothérapie courte à la radiothérapie stéréotaxique en situation de récidive oligométastatique sensible à la castration est pratiquée par certaines équipes, bien qu'aucune étude n'ait montré son intérêt comparativement à une radiothérapie stéréotaxique seule ; la suppression androgénique peut donc être proposée avec la radiothérapie dans le but d'améliorer la réponse biochimique et possiblement le contrôle systémique.


Des essais prospectifs sont en cours d'inclusion, dont l'essai de phase III PRESTO-GETUG AFU 36 [NCT04115007], dans lequel 350 patients atteints d'un cancer de prostate oligométastatique (≤5 métastases) synchrones ou métachrones seront randomisés. Dans cet essai, les patients recevront le traitement standard de la maladie associé ou non à une radiothérapie stéréotaxique des oligométastases. Une stratification est prévue sur le nombre de métastases, le traitement systémique associé et le caractère synchrone ou métachrone de la maladie. Le critère de jugement principal est la survie sans survenue d'une résistance à la castration, et les objectifs secondaires incluent la survie, la survie spécifique, le délai avant instauration d'une chimiothérapie ou seconde ligne d'hormonothérapie, la toxicité et la qualité de vie.


D'autres voies de recherche sont en cours d'exploration dont l'association de la radiothérapie stéréotaxique et de l'immunothérapie. En effet, par son effet radio-ablatif, la radiothérapie stéréotaxique permettrait de libérer des antigènes tumoraux, qui après être présentés par les cellules présentatrices d'antigènes aux cellules immunitaires effectrices, induirait une réponse immune systémique et spécifique. Cet effet dit « abscopal » pourrait être amplifié par l'association d'un inhibiteur de check-point immunitaire. L'essai de phase II POSTCARD-GETUG P13 [NCT03795207] randomisera 96 patients oligométastatiques pour recevoir une radiothérapie stéréotaxique avec ou sans immunothérapie par Durvalumab (anti-PD-L1). Le critère de jugement principal sera la survie sans progression, et la survie sans suppression androgénique sera un des critères secondaires. Par l'analyse de la réponse immunitaire, cet essai devrait établir s'il existe un intérêt à proposer une immunothérapie pour la prise en charge des cancers de prostate.


En conclusion, la radiothérapie stéréotaxique permet un excellent contrôle local des métastases de cancer de prostate avec une très faible toxicité. Elle peut être proposée en alternative à un traitement systémique chez des patients sélectionnés atteints d'un cancer de prostate oligométastatique. Il est nécessaire de discuter de l'indication d'un traitement focal par stéréotaxie au cas par cas en réunion de concertation pluridisciplinaire. En l'absence de niveau de preuve suffisant, l'inclusion dans des essais thérapeutiques est à privilégier.


Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.



Références



Kishan A.U., King C.R. Stereotactic body radiotherapy for low- and intermediate-risk prostate cancer Semin Radiat Oncol 2017 ;  27 : 268-278 [cross-ref]
Hellman S., Weichselbaum R.R. Oligometastases J Clin Oncol 1995 ;  13 : 8-10 [cross-ref]
Weichselbaum R.R., Hellman S. Oligometastases revisited Nat Rev Clin Oncol 2011 ;  8 : 378-382 [cross-ref]
Gillessen S., Attard G., Beer T.M., Beltran H., Bossi A., Bristow R., et al. Management of patients with advanced prostate cancer: the report of the Advanced Prostate Cancer Consensus Conference APCCC 2017 Eur Urol 2018 ;  73 : 178-211 [cross-ref]
Perera M., Papa N., Roberts M., Williams M., Udovicich C., Vela I., et al. Gallium-68 prostate-specific membrane antigen positron emission tomography in advanced prostate cancer-updated diagnostic utility, sensitivity, specificity, and distribution of prostate-specific membrane antigen-avid lesions: a systematic review and meta-analysis Eur Urol 2019 ; 10.1016/j.eururo.2019.01.049
Miralbell R., Roberts S.A., Zubizarreta E., Hendry J.H. Dose-fractionation sensitivity of prostate cancer deduced from radiotherapy outcomes of 5969 patients in seven International Institutional Datasets: α/β=1.4 (0.9-2.2) Gy Int J Radiat Oncol 2012 ;  82 : e17-e24
Vilela R.A., Navarro N.F., Faria E.T., Ferreira E.B., Ruzza R.Z., Gadia R., et al. Use of stereotactic body radiation therapy for oligometastatic recurrent prostate cancer: a systematic review J Med Imaging Radiat Oncol 2018 ;  62 : 692-706 [cross-ref]
Boevé L.M.S., Hulshof M.C.C.M., Vis A.N., Zwinderman A.H., Twisk J.W.R., Witjes W.P.J., et al. Effect on survival of androgen deprivation therapy alone compared to androgen deprivation therapy combined with concurrent radiation therapy to the prostate in patients with primary bone metastatic prostate cancer in a prospective randomised clinical trial: data from the HORRAD Trial Eur Urol 2019 ;  75 : 410-418
Tsumura H., Ishiyama H., Tabata K.-I., Sekiguchi A., Kawakami S., Satoh T., et al. Long-term outcomes of combining prostate brachytherapy and metastasis-directed radiotherapy in newly diagnosed oligometastatic prostate cancer: a retrospective cohort study Prostate 2019 ;  79 : 506-514 [cross-ref]
O'Shaughnessy M.J., McBride S.M., Vargas H.A., Touijer K.A., Morris M.J., Danila D.C., et al. A pilot study of a multimodal treatment paradigm to accelerate drug evaluations in early-stage metastatic prostate cancer Urology 2017 ;  102 : 164-172 [cross-ref]
Parikh N.R., Huiza C., Patel J.S., Tsai S., Kalpage N., Thein M., et al. Systemic and tumor-directed therapy for oligometastatic prostate cancer: study protocol for a phase II trial for veterans with de novo oligometastatic disease BMC Cancer 2019 ;  19 : 291
Ost P., Jereczek-Fossa B.A., As N.V., Zilli T., Muacevic A., Olivier K., et al. Progression-free survival following stereotactic body radiotherapy for oligometastatic prostate cancer treatment-naive recurrence: a multi-institutional analysis Eur Urol 2016 ;  69 : 9-12 [cross-ref]
Casamassima F., Masi L., Menichelli C., Bonucci I., Casamassima E., Lazzeri M., et al. Efficacy of eradicative radiotherapy for limited nodal metastases detected with choline PET scan in prostate cancer patients Tumori 2011 ;  97 : 49-55 [cross-ref]
Detti B., Bonomo P., Masi L., Doro R., Cipressi S., Iermano C., et al. Stereotactic radiotherapy for isolated nodal recurrence of prostate cancer World J Urol 2015 ;  33 : 1197-1203 [cross-ref]
Ingrosso G., Trippa F., Maranzano E., Carosi A., Ponti E., Arcidiacono F., et al. Stereotactic body radiotherapy in oligometastatic prostate cancer patients with isolated lymph nodes involvement: a two-institution experience World J Urol 2017 ;  35 : 45-49 [cross-ref]
Pasqualetti F., Panichi M., Sainato A., Matteucci F., Galli L., Cocuzza P., et al. [18F]Choline PET/CT and stereotactic body radiotherapy on treatment decision making of oligometastatic prostate cancer patients: preliminary results Radiat Oncol 2016 ;  11 : 9 [cross-ref]
Napieralska A., Miszczyk L., Stapor-Fudzinska M. CyberKnife stereotactic radiosurgery and stereotactic ablative radiation therapy of patients with prostate cancer bone metastases Neoplasma 2016 ;  63 : 304-312
Siva S., Bressel M., Murphy D.G., Shaw M., Chander S., Violet J., et al. Stereotactic ablative body radiotherapy (SABR) for oligometastatic prostate cancer: a prospective clinical trial Eur Urol 2018 ;  74 : 455-462 [cross-ref]
Ost P., Reynders D., Decaestecker K., Fonteyne V., Lumen N., De Bruycker A., et al. Surveillance or metastasis-directed therapy for oligometastatic prostate cancer recurrence: a prospective, randomized, multicenter phase II Trial J Clin Oncol 2018 ;  36 : 446-453 [cross-ref]
Phillips R., Lim S.J., Shi W.Y., Antonarakis E.S., Rowe S., Gorin M., et al. Primary outcomes of a phase II randomized trial of observation versus stereotactic ablative RadiatIon for OLigometastatic Prostate CancEr (ORIOLE) Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019 ;  105 : 681 [cross-ref]
Triggiani L., Mazzola R., Magrini S.M., Ingrosso G., Borghetti P., Trippa F., et al. Metastasis-directed stereotactic radiotherapy for oligoprogressive castration-resistant prostate cancer: a multicenter study World J Urol 2019 ;  37 : 2631-2637 [cross-ref]
Muldermans J.L., Romak L.B., Kwon E.D., Park S.S., Olivier K.R. Stereotactic body radiation therapy for oligometastatic prostate cancer Int J Radiat Oncol 2016 ;  95 : 696-702 [cross-ref]
Berghen C., Joniau S., Ost P., Poels K., Everaerts W., Decaestecker K., et al. Progression-directed therapy for oligoprogression in castration-refractory prostate cancer Eur Urol Oncol 2019 ; 10.1016/j.euo.2019.08.012
Scher H.I., Morris M.J., Stadler W.M., Higano C., Basch E., Fizazi K., et al. Trial design and objectives for castration-resistant prostate cancer: updated recommendations from the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 J Clin Oncol 2016 ;  34 : 1402-1418 [cross-ref]
Valeriani M., Marinelli L., Macrini S., Reverberi C., Aschelter A.M., De Sanctis V., et al. Radiotherapy in metastatic castration resistant prostate cancer patients with oligo-progression during abiraterone-enzalutamide treatment: a mono-institutional experience Radiat Oncol Lond Engl 2019 ;  14 : 205
Detti B., D'Angelillo R.M., Ingrosso G., Olmetto E., Francolini G., Triggiani L., et al. Combining abiraterone and radiotherapy in prostate cancer patients who progressed during abiraterone therapy Anticancer Res 2017 ;  37 : 3717-3722
Planchard D., Popat S., Kerr K., Novello S., Smit E.F., Faivre-Finn C., et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol 2018 ;  29 : [iv192-237].
Franzese C., Di Brina L., D'Agostino G., Franceschini D., Comito T., De Rose F., et al. Predictive factors for survival outcomes of oligometastatic prostate cancer patients treated with metastases-directed therapy: a recursive partitioning-based analysis J Cancer Res Clin Oncol 2019 ;  145 : 2469-2479 [cross-ref]






© 2020 
Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.