Place de la radiothérapie adjuvante après cystectomie pour les tumeurs de vessie infiltrant le muscle

10 mars 2021

Auteurs : G. Pignot, P. Sargos
Référence : Prog Urol, 2021, 3, 31, 158-168
Objectifs

La récidive locorégionale (RLR) après cystectomie est un événement fréquent, précoce et grave ; la question de l’intérêt de la radiothérapie adjuvante reste controversée. L’objectif de cet article est de réaliser une mise au point des données actuelles sur la radiothérapie adjuvante.

Matériel et méthodes

Une revue exhaustive de la littérature a été réalisé à l’aide du moteur de recherche Pubmed avec les mots clés suivants : « radiotherapy » [Mesh], « adjuvant » [Mesh], « local recurrence » [Mesh], « bladder cancer » [Mesh].

Résultats

Plusieurs publications récentes ont conduit au développement de nomogrammes prédictifs du risque de RLR, afin d’identifier les patients pour lesquels la radiothérapie adjuvante pourrait être pertinente. Plusieurs essais suggèrent un bénéfice de la radiothérapie adjuvante, potentiellement associée à la chimiothérapie, en termes de réduction du risque de RLR, avec une tendance en termes de survie globale, et une bonne tolérance. Il existe cependant de nombreux biais et la question de l’intérêt de la radiothérapie adjuvante sur les carcinomes urothéliaux reste débattue.

Conclusion

L’inclusion des patients dans des essais utilisant les nouvelles techniques d’irradiation permettra de déterminer la place de la radiothérapie adjuvante pour les cancers de vessie localement avancés.




 




Introduction


La cystectomie totale associée à un curage ganglionnaire pelvien est le traitement de référence des tumeurs de vessie infiltrant le muscle [1, 2]. Ce traitement est idéalement précédé d'une chimiothérapie néo-adjuvante, quand l'état général et la fonction rénale du patient le permettent, permettant une réponse pathologique complète dans 40 % des cas et améliorant significativement la survie globale [3]. Cependant, même en cas de traitement optimal, la survie globale à 5 ans n'est que de 60 % en cas de tumeur de stade pT2, et inférieure à 50 % en cas de stade≥pT3 [4]. En fonction des données anatomopathologiques sur la pièce de cystectomie (notamment le stade, le statut ganglionnaire et le statut des marges chirurgicales), un traitement adjuvant peut être discuté. Avec l'objectif d'agir de manière systémique et de diminuer le risque de récidive à distance, la chimiothérapie adjuvante a été évaluée dans plusieurs essais randomisés avec des résultats controversés en termes d'impact sur la survie globale [5, 6]. En revanche, son impact sur le risque de récidive locorégionale (RLR) n'est pas décrit dans ces études, cette RLR n'étant pas un objectif défini. Néanmoins la RLR est un élément précoce, apparaissant dans les 6-18 mois après la chirurgie, grave puisqu'aucun traitement de rattrapage ne semble efficace, et pouvant toucher plus de 50 % des patients présentant un haut-risque pathologique [7]. Ainsi, la place de la radiothérapie adjuvante après cystectomie est débattue et son intérêt dans la réduction du risque de RLR reste à évaluer.


Dans cet article de synthèse, nous avons analysé les données de la littérature pertinentes sur le sujet de la radiothérapie adjuvante après cystectomie totale pour cancer de vessie, afin d'appréhender le rationnel des essais cliniques en cours.


Méthode


Une revue systématique des articles publiés de 1970 à 2020 a été menée dans la base de données Pubmed afin d'identifier les publications liées à la radiothérapie adjuvante. Les mots clés MeSH comprenaient « radiotherapy », « adjuvant », « local recurrence », « bladder cancer ». Après une évaluation critique de la littérature, les titres et les résumés ont été examinés et les études ont été sélectionnées en accordant une attention particulière aux méta-analyses, aux essais contrôlés randomisés, aux grandes études de cohorte prospectives et aux revues systématiques. La littérature disponible en anglais a été examinée et revue. Les éditoriaux, les articles dans une autre langue que l'anglais, ou les séries rétrospectives de faible volume ont été exclus. Les références bibliographiques de tous les articles éligibles ont été vérifiées pour identifier d'autres études pertinentes. Au total, 32 études ont été sélectionnés parmi lesquelles 4 essais randomisés.


La Figure 1 détaille l'organigramme de la sélection d'articles selon le modèle PRISMA.


Figure 1
Figure 1. 

Diagramme de sélection des études selon les critères PRISMA.





Résultats


Rationnel du traitement adjuvant par radiothérapie


Il est généralement admis que la qualité de la prise en charge locale a un impact majeur sur la survie globale pour les carcinomes urothéliaux localisés. L'étendue du curage est notamment cruciale, même en l'absence d'atteinte ganglionnaire, comme le suggère plusieurs séries rétrospectives [8, 9, 10].


Les études chirurgicales ont souvent ciblé la rechute métastatique comme objectif, délaissant la rechute pelvienne. Ainsi, le risque de RLR a longtemps été sous-évalué et sous-estimé dans les études, à moins qu'il s'agisse du premier et seul site de récidive sans métastase distante synchrone [11, 12]. Dans les études plus récentes, le risque de RLR à 5 ans pour les patients de stade ≥pT3 varie de 26 % à 46 % [4, 13, 14, 15, 16]. Cette RLR semble être fortement corrélée à la survenue de métastases dans les 5 ans [17]. Un traitement adjuvant semble donc justifié dans certaines situations jugées à haut risque de récidive locale.


La chimiothérapie ne semble pas améliorer le contrôle pelvien en cas de maladie localement avancée. Dans l'essai randomisé du SWOG 8710, évaluant la chimiothérapie (MVAC) en situation néo-adjuvante, il n'y avait pas de réduction du taux de récidive locale ou locorégionale dans le bras chimiothérapie (versus pas de chimiothérapie néo-adjuvante) [18]. Il en est de même dans l'essai MRC qui évaluait la chimiothérapie néo-adjuvante selon le protocole CMV, avec des taux de récidive locale de l'ordre de 46 % à 5 ans dans le bras chimiothérapie versus 58 % sans [19]. En situation adjuvante, si l'impact de la chimiothérapie sur la survie globale reste controversé, elle ne semble pas influencer le risque de récidive locale [14]. Cette inefficacité des thérapies systémiques sur le contrôle local fait discuter du rôle potentiel des traitements locaux adjuvants tels que la radiothérapie pour diminuer les récidives locales post-cystectomie. Cette nécessité de traitement adjuvant ne serait pas aussi cruciale s'il existait des traitements de rattrapage efficaces au moment de la récidive, comme pour le cancer de la prostate par exemple pour lequel le traitement de rattrapage précoce au moment de la récidive biologique a récemment montré une efficacité équivalente au traitement adjuvant dans 3 essais randomisés récents [20, 21, 22]. Malheureusement, les carcinomes urothéliaux gardent un pronostic sombre en cas de récidive avec des stratégies thérapeutiques à visée d'avantage palliative que curative, et une survie médiane de l'ordre de 9 mois après une récidive locale-régionale [23].


Facteurs de risque de récidive locorégionale


Les facteurs de risque de récidive après cystectomie sont bien connus [7] et sont généralement corrélés aux résultats anatomopathologiques sur la pièce : stade pT [4, 19], statut pN [19, 23, 24], histologie mixte [25], statut des marges chirurgicales [4, 11, 19], étendue du curage ganglionnaire [14, 25] et densité ganglionnaire [26]. Plusieurs modèles de stratification des risques ont été décrits pour identifier les patients présentant un risque accru de RLR. Baumann et al. ont identifié le stade≥pT3 et le nombre de ganglions retirés<10, comme facteurs de risque prédictifs de manière indépendante en analyse multivariée [14]. À l'inverse, l'atteinte ganglionnaire pelvienne ne ressortait pas en analyse multivariée, probablement en raison du risque compétitif de récidive à distance. À partir de l'étude du SWOG 8710, un modèle de stratification du risque développé en utilisant le stade pathologique pT, le nombre de ganglions retirés et le statut des marges chirurgicales a permis d'identifier 3 sous-groupes de patients : les patients à faible risque de RLR (≤pT2), les patients à risque intermédiaire (≥pT3 avec des marges chirurgicales négatives et≥10 ganglions dans le curage), et les patients à haut risque (≥pT3 avec marges chirurgicales positives OU<10 ganglions dans le curage), avec un risque cumulatif de RLR à 5 ans de 8 %, 20 % et 41 % respectivement [8] et une survie globale significativement différente. Ce modèle a été validé en externe sur deux cohortes, l'une européenne l'autre coréenne [15, 16, 27], et de manière indépendante par rapport à l'année de la cystectomie [28]. Reddy et al. ont proposé une alternative à cette stratification, en ne considérant que le stade pT et le statut pN [29]. Cependant, l'impact du statut ganglionnaire est controversé et semble varier selon la manière d'analyse du risque.


Plus récemment, à partir d'une série rétrospective de 1082 patients pris en charge pour un cancer de vessie infiltrant localisé ou localement avancé, Necchi et al. ont développé un nomogramme prédictif de la RLR [30]. Dans leur série, 16,4 % des patients ont développé une RLR exclusive après cystectomie. En analyse multivariée, une histologie non urothéliale (p =0,013), un stade pT3-4 (p <0,001) et des marges chirurgicales positives (p <0,001) étaient associés à un risque accru de RLR. Un nomogramme a donc été élaboré et appliqué à une série externe de 1021 patients pour validation, aves des résultats concordants pour les patients considérés à haut risque en termes de survie sans récidive à 12 mois (index de concordance=0,681 ; 95 %CI 0,666-0,716). Avec cet outil de prédiction, les auteurs soulignent l'intérêt de bien sélectionner les patients pouvant bénéficier d'un traitement adjuvant, notamment par radiothérapie.


Enfin, il existe quelques données dans la littérature suggérant un intérêt de certains biomarqueurs, comme le ratio neutrophiles/lymphocytes, dans la prédiction du risque de RLR, sur des séries chirurgicales plus hétérogènes [31, 32]. La recherche de nouveaux marqueurs pronostiques doit être encouragée afin d'aider aux décisions cliniques à l'avenir.


Données d'efficacité de la radiothérapie adjuvante dans la littérature


La radiothérapie adjuvante est déjà un standard de prise en charge pour plusieurs cancers au stade localement avancé, comme les cancers de la tête et du cou, le cancer du sein, les cancers gynécologiques et les sarcomes des tissus mous (Tableau 1). Dans les carcinomes urothéliaux, plusieurs études rétrospectives et quelques études prospectives suggèrent un potentiel bénéfice de la radiothérapie adjuvante après cystectomie [33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40].


Dans les années 90, l'essai randomisé égyptien de Zaghloul et al. a évalué l'intérêt de la radiothérapie postopératoire après cystectomie totale chez 236 patients ayant une tumeur pT3a-pT4a. Les patients étaient randomisés entre un bras surveillance simple et un bras radiothérapie adjuvante postopératoire consistant en 50Gy en fractions quotidiennes de 2Gy sur 5 semaines ou 37,5Gy en fractions de 1,25Gy administrés trois fois par jour (séparés d'au moins 3heures) sur 12jours [34]. Les aires d'irradiation concernaient le bassin entier, aires ganglionnaires et lit de cystectomie, en s'étendant vers le haut jusqu'au niveau de la jonction lombo-sacrée. Dans cet essai, la survie sans récidive à 5 ans était de 49 % avec un fractionnement conventionnel, 44 % avec un hyperfractionnement accéléré, et 25 % en cas de surveillance simple (p <0,01). Concernant le taux de contrôle locorégional à 5 ans, il existait également une différence significative en faveur des bras radiothérapie (87 % et 93 % versus 50 %, p <0,01). Il est à noter que la majorité des tumeurs dans cette étude étaient d'histologie épidermoïde (80 %) et que l'histoire naturelle et le profil de réponse au traitement de ces formes histologiques diffèrent généralement des carcinomes urothéliaux. Les auteurs ne trouvent cependant pas de différence significative concernant l'efficacité de la radiothérapie adjuvante en fonction de l'histologie. D'autres études semblent aller dans le même sens, suggérant même que la radiothérapie postopératoire est un facteur prédictif indépendant associé à la survie spécifique [35].


Fort de ces premiers résultats encourageants, la radiothérapie adjuvante a également été comparée à une approche en situation néo-adjuvante avant cystectomie. Un essai randomisé égyptien de 100 patients a comparé une radiothérapie adjuvante de 50Gy en 25 fractions sur 5 semaines versus la même radiothérapie en situation néo-adjuvante [38]. Là-encore les aires d'irradiation concernaient le bassin entier. Il n'y avait pas de différence significative entre les deux bras en ce qui concerne les résultats oncologiques. À noter que la radiothérapie adjuvante était associée à un faible taux de toxicité digestive de grade 3 (4 %). Dans une récente méta-analyse portant sur 996 patients, la radiothérapie en situation néo-adjuvante avant la cystectomie n'a cependant pas montré d'amélioration significative de la survie globale [39]. Il semble donc que la stratégie adjuvante soit à privilégier pour la radiothérapie périopératoire afin de ne pas risquer d'aggraver la morbidité peropératoire et postopératoire liée à la cystectomie.


La question de l'association radiothérapie+chimiothérapie en situation adjuvante a également été étudié par l'équipe égyptienne de Zaghloul et al. [40]. Dans un essai randomisé, les auteurs ont comparé la radiothérapie adjuvante seule à la radiothérapie en association à une chimiothérapie séquentielle (2 cycles de gemcitabine/cisplatine) avant et après radiothérapie tridimensionnelle à 45Gy en fractions biquotidiennes de 1,5Gy pendant 3 semaines) après cystectomie totale et curage pour cancer de la vessie localement avancé (≥pT3b ou pN+) avec marges chirurgicales négatives (R0). Un troisième bras a été ajouté a posteriori et comportait une chimiothérapie adjuvante seule (4 cycles de gemcitabine/cisplatine). Le critère d'évaluation principal était la survie sans récidive local-régionale. Les aires d'irradiation englobaient le lit de cystectomie et les ganglions lymphatiques pelviens bilatéraux (bassin entier, étendu vers le haut jusqu'en S1 ou S2). L'analyse des résultats portant sur la comparaison radio-chimiothérapie versus chimiothérapie seule a été présentée et publiée [40]. Les deux bras étaient équilibrés sauf pour l'âge (moyenne 52 vs 55 ans, p =0,04) et la taille tumorale (moyenne 5 vs 6cm, p <0,01), à la faveur du bras radio-chimiothérapie. La moitié des patients avaient une histologie de carcinome urothélial (53 %). À 2 ans, la survie sans récidive locorégionale était de 96 % dans le bras radio-chimiothérapie versus 69 % dans le bras chimiothérapie seule (HR 0,08 ; 95 % IC 0,02-0,39, p <0,01). La survie spécifique et la survie globale étaient également améliorées mais de manière non significative (68 % vs 56 % ; HR 0,53 ; 95 % IC 0,27 à 1,06, p =0,07 pour la survie spécifique et 71 % vs 60 % ; HR 0,61 ; 95 % IC 0,33 - 1,11, p =0,11) pour la survie globale). La toxicité digestive tardive de grade 3 était de 7 % dans le bras radio-chimiothérapie. Les résultats de cette étude sont particulièrement intéressants, même si elle comporte plusieurs limites ; tout d'abord, l'ajout différé d'un 3e bras chimiothérapie seule avec une randomisation pondérée a posteriori qui peut être responsable de biais de recrutement. Par ailleurs, la taille des échantillons est relativement limitée (n =75 patients dans le bras radio-chimiothérapie et n =45 dans le bras chimiothérapie seule) et peut expliquer l'absence de différence significative entre les deux bras sur certains critères. Enfin, l'hétérogénéité des histologies tumorales, avec une forte représentation des formes épidermoïdes, rend ces résultats difficilement transposables. Cependant, dans une récente analyse post-hoc, il y avait une amélioration statistiquement significative de la survie sans récidive et de la survie globale dans le sous-groupe de patients ayant un carcinome urothélial (n =120 patients) ; ces résultats présentés à l'ASCO-GU 2019 suggèrent que la stratégie de chimiothérapie adjuvante seule, dont l'impact sur la survie globale reste pour l'instant controversé, pourrait être optimisée par un traitement local adjuvant pour traiter le risque concurrentiel et non négligeable de récidive locale-régionale. Par ailleurs, et bien que le traitement adjuvant combiné semble être l'approche la plus efficace, il semble que la radiothérapie adjuvante seule comme alternative à la surveillance chez les patients non éligibles à une chimiothérapie adjuvante soit une option intéressante (avec une DFS à 2 ans de 54 % pour la radiothérapie versus 47 % pour la chimiothérapie, et des données de survie globale comparable). L'analyse en sous-groupe de la cohorte urothéliale (n =63 patients) a montré des résultats similaires.


Les résultats des essais égyptiens soulignent donc clairement l'impact de la radiothérapie adjuvante sur la RLR et suggèrent que cette amélioration du contrôle locorégional peut se traduire par un avantage en termes de survie, comme cela a été observé dans une récente cohorte rétrospective [36]. En effet, dans étude menée à partir d'une base de données nationale américaine, Fisher-Valuck et al. ont identifié les patients pris en charge pour un cancer de la vessie≥pT3pN0-3M0 et opérés d'une cystectomie totale entre 2004 et 2014 [36]. Une analyse par score de propension a été réalisée pour pouvoir comparer les patients ayant reçu une radiothérapie postopératoire à ceux qui n'en ont pas reçu. Après ajustement, dans la cohorte appariée, la survie globale médiane était de 19,8 mois (95 % CI, 18,0-21,6) pour les patients ayant reçu une radiothérapie adjuvante versus 16,9 mois (95 % CI, 15,6-18,1) pour les autres (p =0,030). Après sélection des patients ayant une histologie urothéliale, la radiothérapie adjuvante continuait d'impacter positivement la survie globale pour les tumeurs pT4, pN+ ou R+ (p <0,01). Ces résultats suggèrent donc que la radiothérapie adjuvante peut-être proposée chez les patients à haut risque de récidive sur les critères anatomopathologiques, indépendamment de l'histologie. Le bénéfice de la radiothérapie adjuvante semble encore plus important chez les patients ayant des marges chirurgicales positives [41].


Données de tolérance de la radiothérapie adjuvante dans la littérature


Malgré des premiers résultats encourageants, l'utilisation de la radiothérapie adjuvante n'a cessé de diminuer, en raison d'une toxicité gastro-intestinale excessive avec les anciennes techniques d'irradiation [42, 43]. Dans les premières études égyptiennes, la toxicité digestive tardive était de 36 % dans le bras hyperfractionné accéléré, mais de seulement 10 % dans le bras avec un fractionnement conventionnel (50Gy en fractions quotidiennes de 2Gy sur 5 semaines) [34]. Il semble donc important de prendre en considération les facteurs spécifiques liés au fractionnement pouvant influencer grandement les données de toxicité. Les techniques de radiothérapie bidimensionnelles plus anciennes, les larges champs d'irradiation englobant le bassin entier peuvent augmenter la dose délivrée au niveau de l'intestin. Dans les séries plus récentes utilisant les techniques tridimensionnelles conformationnelles et en modulation d'intensité (RCMI), les toxicités de grade≥3 (intestinales ou urinaires) ne concernent que 7 à 9 % des patients [33, 40], suggérant que la radiothérapie adjuvante utilisant les nouvelles techniques peut être réalisée avec beaucoup moins toxicité que ce qui a été rapporté dans le passé. Enfin, l'irradiation d'un volume de néo-vessie en cas radiothérapie postopératoire ne semble pas générer de toxicités surajoutées [44].


Discussion


L'identification des patients à haut risque de RLR et les premiers résultats des essais prospectifs semblent suggérer un bénéfice de la radiothérapie notamment associée à la chimiothérapie en termes de réduction du risque de RLR, se traduisant en survie, le tout avec une tolérance acceptable. Les modalités exactes de cette radiothérapie adjuvante méritent d'être discutées.


Quelle irradiation pour quel patient ?


Volumes d'irradiation


Le volume cible de la radiothérapie doit tenir compte de la cartographie de récidive au niveau pelvien. Deux études ont abordé la question de la rationalisation des volumes cibles. Dans l'étude de Baumann et al., les patients atteints d'une maladie≥pT3 avaient un taux de récidive locale plus élevé au niveau de la presque totalité des sites pelviens par rapport aux patients de stade<pT3 [23]. En revanche, parmi les patients de stade≥pT3, le statut des marges chirurgicales modifiait considérablement le type de récidive. Chez les patients de stade≥pT3 avec des marges négatives, les récidives avaient lieu principalement au niveau des aires ganglionnaires iliaque commune (9,7 %), iliaque interne (7,0 %) et ilio-obturateur (8,8 %), alors que les récidives au niveau du lit de la cystectomie et des ganglions pré-sacrés étaient peu fréquentes (2 % et 0,7 %, respectivement). Pour ces patients, 76 % des sites potentiels de récidive locale seraient couverts en irradiant uniquement les territoires iliaques et obturateurs. À l'inverse, pour les patients de stade≥pT3 avec des marges positives, les récidives étaient encore principalement au niveau des ganglions pelviens, mais l'incidence des récidives dans le lit de cystectomie et au niveau des ganglions pré-sacrés était significativement augmentée (13,1 % et 5,5 %, respectivement). Pour ces patients, les volumes cibles limités aux territoires iliaques et ilio-obturateurs n'incluraient les sites de récidive que dans 57 % des cas. En incluant le territoire pré-sacré et le lit de cystectomie, ce pourcentage augmenterait à 91 %. Ces données suggèrent que les protocoles de radiothérapie adjuvante doivent cibler au minimum les territoires iliaques et ilio-obturateurs pour les patients de stade≥pT3 avec des marges négatives et doivent également couvrir la région pré-sacrée et le lit de cystectomie en cas de marges chirurgicales positives. Reddy et al. ont également montré que la plupart des récidives avaient lieu au niveau des aires ganglionnaires pelviennes latérales, avec une augmentation de l'incidence des récidives dans le lit de cystectomie et au niveau de la région présacrée lorsque les marges chirurgicales étaient positives [29]. Les auteurs retrouvaient également un risque accru de récidive ganglionnaire pelvienne en cas d'envahissement ganglionnaire au moment de la chirurgie (stade pN+).


Un consensus multidisciplinaire, multi-institutionnelle et internationale définissant les volumes cliniques et organes à risque (incluant le rectum, le tube digestif, la moelle osseuse et la dérivation urinaire) pour les patients atteints d'un cancer de la vessie traités par radiothérapie adjuvante lors d'essais cliniques est disponible [45]. Selon ce consensus, les patients à risque élevé de récidive avec des marges chirurgicales négatives doivent être traité au niveau des ganglions pelviens uniquement (iliaque interne/externe, iliaque commun et présacré) alors que les patients avec des marges chirurgicales positives doivent être traités au niveau des ganglions pelviens et du lit de cystectomie.


Techniques d'irradiation


L'objectif de la radiothérapie adjuvante post-cystectomie est d'assurer une dose curatrice au niveau du volume cible alloué tout en respectant la dose délivrée aux tissus environnants et aux organes à risque.


La radiothérapie adjuvante a longtemps été délaissée en raison de la toxicité tardive potentielle, en particulier digestive, liée au grand volume d'irradiation inhérent aux techniques 2D [42].


Récemment, la question de la radiothérapie adjuvante est revenue en force grâce aux techniques de radiothérapie conformationnelle 3D améliorant les modalités d'irradiation, mais surtout grâce à la RCMI et la radiothérapie guidée par l'image (IGRT), qui permettent une délivrance de la dose, précise, homogène et reproductible tout au long du traitement [46]. Une seule étude a comparé les différentes techniques d'irradiation en évaluant l'effet sur la dose intestinale et rectale pour des volumes cibles englobant les aires ganglionnaires pelviennes latérales (pour les patients avec marges chirurgicales négatives) ou les aires ganglionnaires pelviennes latérales et pré-sacrées et le lit de cystectomie (pour les patients avec marges chirurgicales positives) [47]. L'étude a rapporté un avantage dosimétrique pour la RCMI par rapport à la radiothérapie conformationnelle 3-D en termes de dose rectale et intestinale. Il semble donc que les études contemporaines doivent intégrer des techniques d'irradiation en RCMI, notamment dans le cadre d'essais cliniques [48].


Dose d'irradiation


Grâce à la RCMI couplée à l'IGRT, il est possible d'administrer de manière sécurisée des doses de 45 à 50Gy en 5 à 6 semaines (25-28 fractions), en débutant 4 à 6 semaines après la chirurgie. Cette radiothérapie peut être retardée en cas d'indication de chimiothérapie adjuvante. À ces doses-là, l'efficacité de la radiothérapie adjuvante sur le contrôle locorégional est reconnue [33, 34].


Question de la néovessie


Malgré des données de tolérance encourageantes avec les nouvelles techniques de radiothérapie conformationnelle, la plupart des études se sont abstenues de délivrer une radiothérapie adjuvante sur une vessie orthotopique afin d'éviter les potentiels effets secondaires tardifs sur cette néo-vessie.


Récemment, une étude rétrospective multicentrique portant sur un petit nombre de patients (n =25) a évalué la tolérance de la radiothérapie adjuvante après cystectomie totale et néovessie orthotopique [44]. Il est à noter que, dans cette étude, la majorité des patients ont bénéficié de techniques conformationnelles tridimensionnelles+- RCMI, et que la plupart d'entre eux ont également reçu une chimiothérapie adjuvante. La néo-vessie n'a pas été exclue du champ d'irradiation avec une dose maximale variant de 42,6 à 58Gy (médiane de 52,5Gy) à ce niveau. Les auteurs ont rapporté une toxicité gastro-intestinale aiguë de grade 2 chez 4 patients (16 %). Seuls 2 patients ont présenté des effets secondaires tardifs (urinaires de grade 1). Il semble donc que l'irradiation pelvienne à doses modérées (45 à 50,4Gy) soit bien tolérée chez les patients ayant une néo-vessie orthotopique. L'une des hypothèses possibles serait la modification fonctionnelle de la néovessie liée à la détubulisation. En effet, on sait que la toxicité digestive tardive est généralement en rapport avec des modifications du fonctionnement digestif se manifestant par une malabsorption et une dysmotilité, ces deux éléments n'ayant probablement pas d'impact significatif sur une néovessie détubulisée.


Essais prospectifs en cours sur la radiothérapie adjuvante


Plusieurs essais prospectifs sont actuellement en cours pour répondre à la question de la radiothérapie adjuvante pour les patients à haut risque de RLR (Tableau 2).


L'essai GETUG-AFU 30 (Bladder-ART) est actuellement ouvert dans de nombreux centres français et en cours de recrutement (NCT03333356, promoteur : Unicancer, PI : Paul Sargos). Les critères d'inclusion sont : tumeur urothéliale (ou composante urothéliale majoritaire), stade pT3 ou pT4, avec ou sans envahissement ganglionnaire (pN0-2), R0 ou R1 sur la pièce opératoire de cystectomie. Les patients sont randomisés 3 :1 entre un bras expérimental comportant une radiothérapie adjuvante et un bras standard comportant une simple surveillance. Dans le bras expérimental, la radiothérapie est délivrée en 28 fractions de 1,8Gy pour une dose totale de 50,4Gy en privilégiant les techniques modernes de RCMI et d'IGRT. Une chimiothérapie périopératoire peut également être associée. Soulignons que les patients R1 avec néo-vessie sont exclus, afin de maintenir le niveau de sécurité lié à l'irradiation du lit de cystectomie chez les R1 (pleine dose sur la néo-vessie). L'objectif principal est la survie sans récidive locorégionale à 3 ans, et la survie globale fait partie des critères secondaires de l'étude. Tous nos efforts collaboratifs, aussi bien les oncologues, que les urologues et les radiothérapeutes, sont nécessaires pour permettre le recrutement rapide des 109 patients prévus dans cette étude de phase II randomisée, qui permettra d'apporter une réponse sur l'intérêt de la radiothérapie adjuvante dans une population de tumeurs majoritairement urothéliales.


Les prochains essais devront intégrer les données récentes de l'immunothérapie en situation adjuvante post-cystectomie, et le potentiel effet synergique de l'association radiothérapie-immunothérapie, de manière concomitante ou séquentielle, en intégrant des stratégies personnalisées selon les caractéristiques cliniques et moléculaires de chaque patient.


Conclusion


Au final, l'identification des patients à haut risque de RLR et des sites potentiels de récidive a conduit au développement de nombreux essais de radiothérapie adjuvante dans le monde entier. Si les premiers résultats semblent suggérer un bénéfice en termes de réduction du risque de récidive locale, il est indispensable de confirmer ces données dans des essais contemporains sur des tumeurs d'histologie urothéliale. L'inclusion des patients dans ces essais, comme le GETUG-AFU 30 en France, permettra de préciser la place de radiothérapie adjuvante pour les cancers de vessie localement avancés.


Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.




Tableau 1 - Tableau récapitulatif des études de radiothérapie adjuvante déjà réalisées.
Auteur, référence  Design et nombre de patients  Critères d'inclusion  Modalités d'irradiation (dose, aires)  Résultats (RLR, SG) 
Zaghloul MS et al., 1992 [34 Phase II randomisée
n =236 patients 
≥pT3
pN0 ou pN+
R0 ou R+ 
Dose : 50Gy en fractions quotidiennes de 2Gy sur 5 sem
OU
37,5Gy en fractions de 1,25Gy administrés trois fois/jour sur 12 j
Aires : pelvis entier (étendu vers le haut au niveau de la jonction lombo-sacrée) 
Survie sans récidive à 5 ans=49 % (fractionnement conventionnel), 44 % (hyperfractionnement accéléré) versus 25 % surveillance simple (p <0,01)
Taux de contrôle locorégional à 5 ans=87 % et 93 % versus 50 %, (p <0,01). 
El-Monim HA et al., 2013 [38 Phase II
n =100 patients 
Âge≤60 ans
ECOG≤2

T3-T4 : 90 %
N+ : 20 % 
Dose : 50Gy en 25 fractions sur 5 semaines (2Gy par fraction)
Aires : pelvis entier (étendu vers le haut au niveau de la jonction lombo-sacrée) 
Survie globale à 3 ans : 51,8 %
Survie sans récidive à 3 ans : 34,1 %
Contrôle locorégional à 3 ans : 80,6 %
Survie sans métastase à 3 ans :
55,7 % 
Zaghloul MS et al., 2018 [40 Phase II - III randomisée
n =198 patients 
Âge≤70 ans
ECOG 0-2
≥pT3b ou pN+ avec marges chirurgicales négatives (R0)
Néovessie : exclus 
Dose : 45Gy en fractions de 1,5Gy deux fois par jour, pendant 3 semaines (technique 3D)
+ 4 cycles de chimiothérapie adjuvante gemcitabine - cisplatine
Aires : lit de cystectomie et ganglions lymphatiques pelviens bilatéraux (pelvis entier, étendu vers le haut jusqu'au sommet de S1 ou S2). 
Survie sans récidive local-régionale à 2 ans : 96 % versus 69 % chimio seule (p <0,01)
Survie sans récidive à 2 ans : 68 % vs 56 %
Survie sans métastase et survie globale : non significatif 
Fisher-Valuck et al., 2019
[36
Cohorte rétrospective (2004-2014)
n =15 124 patients (512 avec RT adj) 
≥pT3
pN0-3
M0 
Dose : dose totale≥40Gy
Aires : pelvis/lit de cystectomie 
Survie globale médiane : 19,8 mois versus 16,9 mois (p =0,030) 
Orré M et al., 2017 [33 Étude rétrospective multicentrique (2000-2013)
n =57 patients 
TVIM
Histologie urothéliale majoritaire 
Dose : dose médiane de 45Gy, par fractions de 1,8Gy (65 %) ou de 2Gy (35 %) (±boost : 16Gy)
Aires : Volume cible 1 (CTV 1) : aires ganglionnaires pelviennes
+ Lit de cystectomie dans 65 % des cas (néovessie : 11 %)
± Volume cible 2 (CTV 2) : boost sur les ganglions pelviens (39 %) ou sur le lit de cystectomie (14 %)
RT 3D conformationnelle : 66,7 %
RCMI : 33,3 % des cas 
Survie sans récidive locorégionale à 3 ans : 45 %
Survie sans métastase à 3 ans : 37 %
Survie globale à 3 ans : 49 % 
Ballas L et al., 2017 [44 Étude rétrospective multicentrique
n =25 patients 
Cystectomie avec néovessie
pT3-pT4 ou N+ et R+ 
Dose : dose maximale=42,6 à 58Gy (médiane : 52,5Gy)
Aires : pelvis entier avec irradiation de la néo-vessie
RT 3D conformationnelle : 52 %
RCMI : 40 % des cas 
Toxicité aigüe :
digestive de grade 1/2 : 64 %,
urinaire de grade 3 : 4 %
Toxicité tardive :
urinaire grade 1 : 8 %
digestive : 0 % 



Légende :
N+ : envahissement ganglionnaire ; R+ : marges chirurgicales positives ; RCMI : radiothérapie conformationnelle avec modulation d'intensité.



Tableau 2 - Essais prospectifs de radiothérapie adjuvante en cours.
Essai clinique  Promoteur  Design  Critères d'inclusion  Modalités d'irradiation  Objectif principal 
GETUG-AFU 30 : Adjuvant Radiotherapy in Patients With Pathological High-risk Bladder Cancer (Bladder-ART)
NCT03333356 
UNICANCER  Phase II randomisée n =109 patients  ≥pT3
et/ou pN1-2
et/ou R1 
RCMI+IGRT
dose totale : 50,4Gy
en 28 fractions de 1,8Gy 
Survie sans récidive locorégionale (pelvienne) 
Prospective Study of Adjuvant Radiotherapy in High Risk Bladder Cancer. (Bladder-Aid) NCT03718741  Istituto Clinico Humanitas
Rozzano, Milan, Italie 
Phase II
n =80 patients 
≥pT3
et/ou≥pN1
et/ou≥R1 
R0 : 50Gy en 25 fractions sur lit de cystectomie et aires ganglionnaires
R+ : 50Gy en 25 fractions sur les aires ganglionnaires, 55Gy en 25 fractions+boost sur le lit de cystectomie 
Taux de contrôle local à 2 ans 
Bladder Cancer Adjuvant Radiotherapy Trial (BART)
NCT02951325 
Tata Memorial Centre
Mumbai, Maharashtra, Inde 
Phase II randomisée
n =153 patients 
≥pT3
Et/ou pN+
et/ou R+
et/ou<10 ganglions retirés
ou
cT3-T4 et/ou cN1-3 pour les patients traités par chimiothérapie néo-adjuvante 
RCMI+IGRT
Dose totale : 50,4Gy en 28 fractions de 1,8Gy sur les aires ganglionnaires
Si R+ : 54-56Gy en 28 fractions sur les aires gangionnaires et le lit de cystectomie
+ 4 cycles de chimiothérapie adjuvante si patient éligible 
Survie sans récidive locorégionale (pelvienne) 
Adjuvant Radiotherapy After Cystectomy for Muscle Invasive Bladder Cancer
NCT02397434 
Hopital Universitaire de Gand, Belgique  Phase II
n =76 patients 
≥pT3+invasion lympho-vasculaire
ou pT4
Et/ou pN+
et/ou R+
et/ou<10 ganglions retirés 
RCMI+IGRT
Dose : 50Gy en 25 fractions sur les aires gangionnaires
Si R+ : 50Gy en 25 fractions sur les aires gangionnaires et le lit de cystectomie
Boost de 64Gy sur les ganglions positifs 
Faisabilité et toxicité aiguë 
Adjuvant Radiation for High Risk Bladder Cancer NCT01954173  Emory University Hospital/Winship Cancer Institute
Atlanta, USA 
Phase II
n =41 patients 
≥cT3a
Et/ou cN+
Ou
≥pT3a
Et/ou pN+ 
RCMI+IGRT
En 28 fractions 
Toxicité digestive tardive 



Légende :
N+ : envahissement ganglionnaire ; R+ : marges chirurgicales positives ; RCMI : radiothérapie conformationnelle avec modulation d'intensité ; IGRT : radiothérapie guidée par l'imagerie.


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