Place de la pulpectomie bilatérale dans la suppression androgénique pour cancer de la prostate

25 mai 2012

Auteurs : B. Fall, K. Tengue, Y. Sow, A. Sarr, A. Thiam, S. Mohamed, B. Diao, P.A. Fall, A.K. Ndoye, M. Ba, B.A. Diagne
Référence : Prog Urol, 2012, 6, 22, 344-349




 




Introduction


La castration chirurgicale est une des méthodes de suppression androgénique (SA) utilisée dans le traitement du cancer de la prostate. Elle peut se faire par orchidectomie bilatérale ou par pulpectomie sous-albuginéale. Les autres méthodes sont les agonistes de la lutenizing hormone releasing hormone (LHRH), les anti-androgènes et plus récemment les antagonistes de la LHRH [1]. L’effet de la castration chirurgicale sur le cancer de la prostate métastatique est connu depuis plusieurs décennies [2]. Il s’agit de la méthode de SA standard à laquelle sont comparées les autres méthodes. Mais depuis la fin des années 1990, son utilisation a drastiquement diminué dans les pays développés au profit des agonistes de la LHRH [3, 4] bien que ces deux traitements soient d’une égale efficacité [5, 6].


Au Sénégal, la plupart des cancers de la prostate sont actuellement diagnostiqués à un stade localement avancé ou métastatique [7, 8]. L’utilisation de la SA y est donc courante mais la méthode de SA de loin la plus utilisée demeure toujours la pulpectomie. Quelles sont les facteurs responsables de cette tendance ?


L’objectif de cette étude était de rapporter les résultats carcinologiques et la morbidité de la pulpectomie bilatérale et d’identifier les facteurs qui font que cette méthode de SA est toujours la plus utilisée dans notre contexte.


Patients et méthodes


Nous avons effectué une étude prospective au service d’urologie-andrologie de l’hôpital Aristide Le-Dantec (Dakar) entre janvier 2008 et juin 2010 (30 mois). Une fois l’indication de SA posée, les méthodes (médicale et chirurgicale) ont été exposées au patient et/ou à ses parents. Le principe de la pulpectomie, ses risques et complications possibles ont été décrits. Ils ont été informés que l’efficacité de ces deux méthodes était identique. Puisqu’ils se prenaient entièrement en charge, le coût de chacune de ces méthodes leur a été communiqué. Sept patients avaient alors choisi la méthode médicale (agonistes de la LHRH) et 96 patients la castration chirurgicale qui avait consisté en une pulpectomie bilatérale dans tous les cas. Parmi ces patients, 12 ont été exclus de cette étude car perdus de vue juste après la pulpectomie et 84 cas (ayant tous un adénocarcinome histologiquement prouvé) ont été inclus. La pulpectomie a été faite sous anesthésie locale et dans la majorité des cas en ambulatoire. La durée moyenne de l’intervention était de 30minutes. Dans les cas de cancer localement avancé, cette pulpectomie n’a pas été associée à une radiothérapie. Après pulpectomie, les patients ont été revus tous les trois mois. Ceux qui ne se présentaient pas à leur rendez-vous ont été appelés au téléphone. Les paramètres étudiés ont été :

l’âge ;
les facteurs de co-morbidité (hypertension artérielle [HTA], diabète, cardiopathies, insuffisance rénale chronique) ;
les signes cliniques (état général, douleurs, troubles mictionnels, troubles neurologiques). L’état général des patients a été évalué par l’Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status (ECOG-PS) ;
le taux de PSA à l’inclusion et son évolution après pulpectomie (premier dosage à trois mois, puis un dosage tous les trois mois) ;
le stade tumoral (classification TNM 2009) ;
le score de Gleason ;
la morbidité spécifique à la pulpectomie bilatérale et celle liée à la SA ;
l’évolution des signes cliniques après pulpectomie. Pour l’évaluation de la douleur, les échelles visuelle analogue (EVA) et verbale simple (EVS) ont été utilisées. L’évolution des troubles mictionnels a été étudiée par la qualité du jet mictionnel ou par la reprise de mictions spontanées complètes ;
la survie sans progression et la survie globale. La progression du cancer a été définie par la réapparition ou l’exacerbation des signes cliniques (progression clinique) et surtout par la ré-ascension du taux de PSA après atteinte du PSA nadir (progression biochimique). L’analyse des données a été faite avec les logiciels EpiInfo 6 et XLStat 2010. L’analyse comparative des paramètres a été faite avec un seuil de signification des tests (t de student, Khi2 et de Fisher) fixé à 5 %. La survie a été évaluée selon la méthode actuarielle. L’étude a été approuvée par le comité d’éthique local.


Résultats


Population


L’âge moyen des patients était de 72,17±12,48ans (53–91ans). Ils étaient âgés de plus de 70ans dans 63 % des cas (Figure 1). Il existait des facteurs de co-morbidité chez 26,2 % des patients. Il s’agissait de l’HTA (14 cas), du diabète (cinq cas), d’une cardiomyopathie (un cas) et de l’insuffisance rénale chronique (deux cas). Le performance status était de 2 chez 27 cas, de 3 chez 25 cas et de 4 chez 32 cas. Le taux de PSA médian était de 101ng/mL (12,18–9990). Le taux de patients chez lesquels une métastase a été objectivée était de 75 % des cas (Tableau 1). Les métastases étaient localisées au niveau du rachis dorso-lombaire (58 cas), du poumon (cinq cas), du foie (un cas), du cerveau (un cas) et d’un ganglion sus-claviculaire (un cas). La localisation des métastases était bifocale chez deux patients. Tous les patients étaient symptomatiques à l’inclusion (Tableau 1). Le score de Gleason était supérieur à 7 (cancers peu différenciés) chez 40 patients (47,6 %).


Figure 1
Figure 1. 

Répartition des patients par tranches d’âge.




Effets cliniques et biochimiques


À trois mois, nous avons noté une amélioration de l’état général chez 76 patients (90,4 % des cas) (Tableau 2). Les autres huit patients étaient décédés avant. Un amendement significatif ou une disparition des douleurs osseuses (rachis dorso-lombaire) a été observée dans 65,3 % des cas (32/49). Tous les patients dysuriques (22 cas) avaient observé une diminution subjective de la sévérité de leur dysurie. Parmi les 53 patients en rétention d’urine, 18 avaient repris des mictions spontanées complètes (après ablation de la sonde urinaire) à six mois. Les tentatives d’ablation de la sonde (parfois après administration d’un alpha-bloquant pendant une à deux semaines) avaient échoué dans 20 cas et ils avaient alors subi une chirurgie de désobstruction cervico-prostatique. Une récupération complète du déficit moteur des membres inférieurs a été observée dans 50 % des cas (7/14) à trois mois. Une diminution du taux de PSA a été observée chez 57 des 76 patients (75 %) en vie à trois mois et le taux de PSA moyen était alors de 72±11,7ng/mL (3,8–2433). À six mois, la médiane du PSA chez les 65 patients en vie était de 6,28ng/mL et la moyenne de 39ng/mL. Les patients avaient un taux de PSA inférieur à 4ng/mL dans 33,8 % (22/65) des cas et un taux de PSA compris entre 4 et 10ng/mL dans 52,3 % (34/65) des cas. À 12 mois, la médiane du PSA nadir était de 0,76ng/mL (0,002–8,17) et 57,4 % des 54 patients en vie avaient un taux de PSA nadir inférieur à 2ng/mL.


Survie


La durée moyenne du suivi était de 11,08±10,34mois (1–30). Une ré-ascension du taux de PSA a été observée chez 17 patients (20,2 %). Chez ces patients, la durée moyenne de survie sans progression était de 10,5 mois (6–25). Elle était inférieure à 12 mois dans 11 cas. À la survenue de la ré-ascension du taux de PSA, nous avions réalisé un blocage androgénique complet par adjonction d’un anti-androgène (acétate de cyprotérone) dans cinq cas ou prescrit un corticoïde (méthylprednisolone) dans 12 cas. La corticothérapie était courte et consistait en une administration d’une dose quotidienne de 120mg pendant sept jours. L’évaluation de l’effet de la corticothérapie a été faite par l’EVA, l’EVS et l’ECOG-PS. Une amélioration clinique a été observée dans 50 % des cas (6/12) après la première cure de corticothérapie. Une nouvelle cure de corticothérapie courte était faite à chaque fois qu’il y avait une progression clinique. Chez les 17 patients ayant présenté une ré-ascension du taux de PSA, la survie moyenne après sa survenue était de 4,2±0,67 mois. Les survies globales cumulées à six, 12 et 24 mois étaient respectivement de 77,3 ; 64,3 et 52,3 %. La durée moyenne de survie globale était de 18,67±1,35 mois (Figure 2).


Figure 2
Figure 2. 

Courbe de survie globale après pulpectomie bilatérale.




En analyse univariée, le score de Gleason supérieur ou égal à 7 et le stade tumoral métastatique étaient significativement associés à une survie globale plus courte (p =0,03). En revanche, l’altération initiale du performance status n’était pas significativement corrélée à la survie globale (p =0,13).


Coût et morbidité


Le coût global de la pulpectomie était de 50 000 FCFA (76 €). La morbidité spécifique à la pulpectomie était de deux cas (2,4 %) de suppuration de la plaie opératoire. Ces deux cas ont été traités par des soins locaux et une antibiothérapie adaptée avec une cicatrisation au bout de deux semaines. Les effets secondaires et complications de la SA sont rapportés dans le Tableau 3.


Discussion


Chez nos patients, le choix de la pulpectomie comme méthode de SA était lié à son coût modeste. En effet, la pulpectomie était deux fois moins chère qu’une seule injection mensuelle de triptoréline. En plus, chez nos patients symptomatiques, l’utilisation d’un agoniste de la LHRH aurait nécessité d’adjoindre un anti-androgène dans le premier mois pour limiter l’effet de flambée [1]. Ce qui rend la différence de coût entre la SA médicamenteuse et la pulpectomie encore plus grande. Dans un contexte de pays en voie de développement et d’absence d’un système de remboursement des dépenses de soins, le coût était le facteur déterminant du choix de la méthode de SA. L’influence du coût dans le choix de la méthode de SA a été également rapportée aux États-Unis. En effet, depuis la réduction de 50 % du taux de remboursement en 2003, l’utilisation de la castration médicale y a significativement diminué au profit de la castration chirurgicale [3]. En plus de son coût modique qui la rend très accessible, la pulpectomie était une méthode de SA adaptée au profil clinique de nos patients. En effet, chez 75 % des cas de cette étude, une métastase au moins a été objectivée et ce taux de patients métastatiques était probablement sous-estimé. En effet, si on prend en compte le fait que 100 % des patients dont le taux de PSA dépasse 100ng/mL ont des métastases, au moins 83,3 % des patients (Tableau 1) de cette cohorte pouvaient être considérés comme métastatiques. Ces patients métastatiques et symptomatiques avaient besoin d’une SA continue [9, 10]. En effet, chez ces cancers avancés et symptomatiques de la prostate, les bénéfices de la SA intermittente sur la qualité de vie sont inexistants ou marginaux. Et entre SA continue et SA intermittente, il n’y a pas de différence en termes de survie sans progression ni de survie globale [10]. Le caractère définitif et irréversible de la pulpectomie ne posait donc pas de problème dans la mesure où il n’y avait pas d’indication de SA intermittente chez ces patients. Dans les formes localement avancées, la pulpectomie était isolée dans tous les cas. L’association radio-hormonothérapie qui est le traitement classique [11] n’avait pu être faite faute de disponibilité de la radiothérapie. Mais l’instauration immédiate d’une SA dans ces cas permet un allongement modéré de la survie surtout si le taux de PSA initial est supérieur à 50ng/mL [12] comme c’était le cas dans 71,4 % (15/21) des formes localement avancées de cette étude. La pulpectomie permet d’obtenir une SA en 24 à 48heures [9]. Cette efficacité immédiate est particulièrement utile chez les patients très symptomatiques (signes de compression médullaire lente, douleurs osseuses, altération sévère de l’état général).


La morbidité spécifique à la pulpectomie a été faible, caractérisée par deux cas (2,4 %) de suppuration de la plaie opératoire. L’hématome scrotal est une autre complication spécifique possible de la pulpectomie. Zhang et al. [13] avaient rapporté six cas d’infection scrotale et trois cas d’hémorragie sur un effectif de 74 patients. Dans plusieurs autres études sur la castration chirurgicale [4, 14], aucune complication spécifique n’a été rapportée. Aucun de nos patients ne s’était plaint de modification de son image corporelle ni de troubles psychologiques. La pulpectomie bilatérale (contrairement à l’orchiectomie) laisse en place un élément appendu au cordon, palpable, permettant ainsi d’éviter une vacuité des bourses à l’origine de ces troubles psychologiques. Les autres effets secondaires rapportés par les patients (Tableau 3) sont liés à la SA et sont communs à toutes les méthodes disponibles [15]. Cependant dans certains cas, distinguer les signes liés à l’évolution du cancer des effets secondaires de la SA est difficile. C’est, par exemple, le cas de l’anémie qui peut être liée à la SA ou à l’envahissement tumoral médullaire. Selon Sallami et al. [16], la pulpectomie est mieux tolérée que la SA médicamenteuse (agonistes de la LHRH), en particulier concernant les troubles digestifs et hormonaux (bouffées de chaleur, mastodynies). Tandis que pour d’autres auteurs, il n’y a pas de différence significative entre la castration médicamenteuse et celle chirurgicale en termes de qualité de vie [17].


La perte progressive de la densité minérale osseuse est l’un des effets secondaires de la SA le plus cité. Elle s’installe rapidement dans les six à 12 premiers mois de la SA et augmente le risque de fracture [18]. Après la première année de SA, le risque de fracture demeure relativement constant [14, 19]. Cet effet secondaire a été observé quelle que soit la méthode de SA utilisée [4, 14, 19]. Chez nos patients, bien qu’aucune des mesures préventives de cette déminéralisation osseuse [9] (supplémentation en calcium et vitamine D3, exercices musculaires spécifiques contre-résistance, arrêt tabagisme) n’ait été appliquée, nous n’avions observé qu’un cas de fracture après un suivi moyen de 11,08±10,34 mois (1–30). Cette faible prévalence des fractures est peut être liée à la race noire de nos patients. En effet selon Saylor et al. [19], les fractures vertébrales sous SA sont plus fréquentes chez les sujets de race blanche.


À la survenue d’une résistance à la castration, plusieurs thérapies hormonales étaient traditionnellement utilisées en seconde ligne. Notre choix se portait le plus souvent sur les corticoïdes du fait de la plus grande disponibilité et du moindre coût de ces molécules. L’efficacité de la corticothérapie après la survenue d’une résistance à la castration est connue depuis plusieurs décennies [20]. Plusieurs corticoïdes, à des doses et voies d’administration différentes, ont été utilisés. Notre protocole consiste en une administration quotidienne de 120mg de méthylprednisolone pendant sept jours. En cas d’efficacité clinique (disparition des douleurs, amélioration de l’état général), une nouvelle cure est répétée lors de la progression clinique (en moyenne au bout de trois à six mois). Nous évitons la corticothérapie au long cours (même à faibles doses) du fait de ses nombreux effets secondaires [20]. En effet, dans les cancers de la prostate métastatiques et symptomatiques, déjà exposés aux effets secondaires de la SA, la corticothérapie au long cours peut détériorer significativement la qualité de vie des patients (du fait de ses effets secondaires), voire engager leur pronostic vital. Mais de plus en plus, nous préférons dans un premier temps réaliser un blocage androgénique complet après ré-ascension du taux de PSA par l’adjonction d’un anti-androgène (cinq cas dans cette étude) [9]. Dans les pays développés, certains auteurs pensent que pour des raisons économiques, ces cancers de la prostate résistants à la castration doivent être maintenus sous SA par la réalisation d’une pulpectomie, beaucoup moins coûteuse que les agonistes de la LHRH [21].


La durée moyenne de survie globale était de 18,67±1,35 mois. Cette survie était très courte comparée à celles rapportées par d’autres auteurs [5, 22]. Cette différence est probablement liée au fait que les cancers étaient plus avancés et la SA tardive chez nos patients. La SA ne permet un allongement modéré de la survie globale à dix ans que lorsqu’elle est instituée précocement. Nous pensons donc que chez nos patients, le gain en termes de survie globale était insignifiant. Les facteurs identifiés ici comme étant associés à une survie plus courte étaient un score de Gleason élevé et l’existence de métastases au moment de la SA. L’existence initiale de métastases osseuses et la mauvaise différenciation tumorale sont unanimement associés à une survie plus courte [5, 22]. Nous n’avions pas recherché l’existence d’une corrélation entre la survie et le taux de PSA initial. Mais vu que ce taux de PSA initial est corrélé à l’existence de métastases et que celle-ci est corrélée à la survie, il est très probable qu’il y ait une corrélation entre le taux de PSA initial et la survie. Cependant, l’étude de Gagnat et al. [22] a montré que plus le taux de PSA avant SA est élevé, plus la survie sans progression est courte mais elle n’a pas trouvé de corrélation significativement entre ce taux de PSA et la survie spécifique et globale. D’autres facteurs comme l’altération initiale de l’état général [5], le taux de PSA nadir et le délai d’obtention du nadir [22] ont été associés à la durée de la survie sous SA.


Conclusion


La pulpectomie bilatérale était une méthode de SA efficace, immédiate et de faible morbidité. Son coût modique fait qu’elle est toujours la méthode de SA la plus utilisée dans notre pays. Elle est particulièrement adaptée aux pays sous-développés où il n’existe pas de système de remboursement des dépenses de soins et le diagnostic du cancer de la prostate continue d’être fait dans la majorité des cas à un stade métastatique. Dans les pays développés, la pulpectomie peut être raisonnablement utilisée chez les cancers de la prostate résistants à la castration afin de les maintenir sous SA continue et définitive à un moindre coût.


Déclaration d’intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.



 Niveau de preuve : 3.





Tableau 1 - Caractéristiques cliniques des patients.
Paramètres  Nombre de cas  Pourcentage (%) 
Signes cliniques  
Douleurs osseuses (rachis dorso-lombaire)  49  58,3 
Dysurie/rétention d’urines  75  89,3 
Signes de compression médullaire lente  14  16,6 
 
Taux de PSA total (ng/mL) à l’inclusion  
10–20  4,7 
20–100  10  11,9 
>100  70  83,3 
Score de Gleason  
<7 (cancer bien différencié)  18  21,4 
7 (cancer moyennement différencié)  26  30,9 
>7 (cancer peu différencié)  40  47,6 
Stade tumoral (TNM 2009)  
Localement avancé  21  25 
Métastatique  63  75 





Tableau 2 - Comparaison de l’Eastern Cooperative Oncology Group-Performance Status (ECOG-PS) avant pulpectomie et trois mois après.
ECOG-PS  Avant pulpectomie  Trois mois après 
33 
27  29 
25  14 
32 





Tableau 3 - Effets secondaires et complications de la suppression androgénique.
Effets secondaires et complications  Nombre de cas  Pourcentage (%) 
Bouffées de chaleur  63  75 
Gynécomastie  1,2 
Baisse de la libido  66  78,6 
Dysfonction érectile  78  92 
Fracture pathologique  1,2 
Anémie  17  20 




Références



Audenet F., Rouprêt M., Tombal B. Innovations dans le traitement hormonal du cancer de la prostate localement avancé et/ou métastatique Prog Urol 2011 ;  21 (Suppl. 3) : 96-1001 [inter-ref]
Huggins C., Hodges C.V. Studies on prostatic cancer: effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate Cancer Res 1941 ;  1 : 293-297
Weight C.J., Klein E.A., Jones J.S. Androgen deprivation falls as orchiectomy rates rise after changes in reimbursement in the U.S. Medicare population Cancer 2008 ;  112 : 2195-2201 [cross-ref]
Melton L.J., Alothman K.I., Khosla S., Achenbach S.J., Oberg A.L., Zincke H. Fracture risk following bilateral orchiectomy J Urol 2003 ;  169 : 1747-1750
Botto H., Roupret M., Mathieu F., Richard F. Étude randomisée multicentrique comparant la castration médicale par triptoréline à la castration chirurgicale dans le traitement du cancer de la prostate localement avancé ou métastatique Prog Urol 2007 ;  17 : 235-239
Shahinian V.B., Kuo Y.F., Freeman J.L., Orihuela E., Goodwin J.S. Increasing use of gonadotropin-releasing hormone agonists for the treatment of localized prostate carcinoma Cancer 2005 ;  103 : 1615-1624 [cross-ref]
Gueye S.M., Jalloh M., Labou I., Niang L., Kane R., Ndoye M. Profil clinique du cancer de la prostate au Sénégal Afr J Urol 2004 ;  10 : 203-207
Diao B., Fall B., Fall P.A., Ze ondo C., Sow Y., Ndoye A.K., et al. Prise en charge chirurgicale du cancer de la prostate à Dakar : analyse d’une série de 96 cas Dakar Med 2008 ;  53 : 124-129
Salomon L., Azria D., Bastide C., Beuzeboc P., Cormier L., Cornud F., et al. Recommandations en onco-urologie 2010 Prog Urol 2010 ;  20 : 217-252 [inter-ref]
Calais da Silva F.E., Bono A.V., Whelan P., Brausi M., Marques Queimadelos A., et al. Intermittent androgen deprivation for locally advanced and metastatic prostate cancer: results from a randomized phase 3 study of the South European Uroncological Group Eur Urol 2009 ;  55 : 1269-1277 [cross-ref]
Boccon-Gibod L., Richaud P., Coloby C., Coulange C., Culine S., Davin J.L., et al. Cancer de la prostate et hormonothérapie : indications thérapeutiques de première ligne Prog Urol 2010 ;  20 : 109-115 [cross-ref]
Studer U.E., Collette L., Whelan P., Albrecht W., Casselman J., de Reijke T., et al. Using PSA to guide timing of androgen deprivation in patients with T0-4 N0-2 M0 prostate cancer not suitable for local curative treatment (EORTC 30891) Eur Urol 2008 ;  53 : 941-949 [cross-ref]
Zhang X., Donovan M., Williams B.T., Mohler J.M. Comparison of subcapsular and total orchiectomy for treatment of metastatic prostate cancer Urology 1996 ;  47 : 402-404 [cross-ref]
Dickman P.W., Adolfsson J., Åstrom K., Steineck G. Hip fractures in men with prostate cancer treated with orchiectomy J Urol 2002 ;  172 : 2208-2212
Saylor P.J., Morton R.A., Hancock M.L., Barnette K.G., Steiner M.S., Smith M.R. Factors associated with vertebral fractures in men treated with androgen deprivation therapy for prostate cancer J Urol 2011 ;  186 : 482-486 [cross-ref]
Sallami S., Ben Rhouma S., Chlif M., Nouira Y., Horchani A. L’effet sur la qualité de vie de l’hormonothérapie dans le traitement du cancer de la prostate localement avancé ou métastatique : castration chirurgicale versus médicamenteuse : à propos de 100 patients Prog Urol 2010 ;  20 : 731
Potosky A.L., Knopf K., Clegg L.X., Albertsen P.C., Stanford J.L., Hamilton A.S., et al. Quality-of-life outcomes after primary androgen deprivation therapy: results from the Prostate Cancer Outcomes Study J Clin Oncol 2001 ;  19 : 3750-3757
Shahinian V.B., Kuo Y.F., Freeman J.L., Goodwin J.S. Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer N Engl J Med 2005 ;  352 : 154-164 [cross-ref]
Saylor P.J., Smith M.R. Metabolic complications of androgen deprivation therapy for prostate cancer J Urol 2009 ;  181 : 1998-2008 [cross-ref]
Sartor O., Weinberger M., Moore A., Li A., Figg W.D. Effect of prednisone on prostate specific antigen in patients with hormone-refractory prostate cancer Urology 1998 ;  52 : 252-256 [inter-ref]
Zaitsu M., Yamanoi M., Mikami K., Taleshima Y., Okamoto N., Imao S., et al. Surgical castration in hormone-refractory metastatic prostate cancer patients can be an alternative for medical castration Adv Urol 2012 ; 10.1155/2012/979154[article ID 979154, 5 pages].
Gagnat A., Larré S., Fromont G., Pirès C., Doré B., Irani J. La survie est associée au délai d’atteinte du PSA nadir (DAN) et au ratio DAN/valeur nadir après suppression androgénique pour cancer de prostate Prog Urol 2011 ;  21 : 341-348 [cross-ref]






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