Œstrogénothérapie locale en urologie et pelvi-périnéologie. Revue de littérature

25 septembre 2015

Auteurs : T. Benoit, P. Leguevaque, M. Roumiguié, J.B. Beauval, B. Malavaud, M. Soulié, P. Rischmann, P. Gourdy, J.F. Arnal, X. Game
Référence : Prog Urol, 2015, 11, 25, 628-635
Objectif

Évaluer l’apport de l’œstrogénothérapie locale (OL) vaginale sur les troubles urogénitaux liés à la ménopause ainsi que sur ses effets indésirables à travers une revue de la littérature.

Matériel

Une revue de la littérature a été réalisée dans la base de données Pubmed en utilisant les mots clés suivants : vaginal estrogen , urinary incontinence , urgency , urinary infection, vulvovaginal atrophy, dyspareunia, breast cancer, endometrial cancer, thrombosis .

Résultats

L’OL a démontré son efficacité dans la prévention des infections urinaires, le traitement de l’hyperactivité vésicale et des troubles génitaux de la femme ménopausée à travers d’importantes études randomisées ainsi que des méta-analyses. Les effets indésirables locaux (pertes vaginales, érythèmes, métrorragies, etc.) sont rares. La diffusion systémique de l’OL faible dose est limitée et autorise ainsi sa prescription chez la femme ménopausée sans surveillance particulière. Cependant, l’utilisation d’une OL doit être évitée chez la femme avec un antécédent de carcinologique du sein du fait d’une absence d’étude contrôlée ayant évalué le risque de survenue de cancer du sein. En dehors du cas particulier de la femme à haut risque, il n’existe pas d’augmentation du risque de thrombose chez la femme ménopausée sous OL.

Conclusion

La prescription de l’OL faible dose dans le traitement des troubles urogénitaux post-ménopausiques de la femme est sûre et efficace. L’utilisation de l’OL chez la patiente avec un antécédent de cancer mammaire ou à haut risque de thrombose devrait cependant être évitée.




 




Introduction


L'extrémité inférieure de l'appareil génital féminin et le bas appareil urinaire de la femme possèdent la même origine embryologique développés à partir du sinus urogénital et sont tous les deux sensibles aux hormones stéroïdes sexuelles [1]. L'effet des Å“strogènes sur le bas appareil urinaire est avéré et de nombreux récepteurs aux estrogènes ont en outre été retrouvés au niveau de la vessie, de l'urètre, du vagin et du plancher musculaire pelvien [2]. En conséquence, la carence Å“strogénique qui caractérise la ménopause peut être responsable de troubles urinaires et d'une atrophie vulvovaginale (AVV) se traduisant par de multiples troubles génitaux : dyspareunie, sécheresse et brûlures vaginales mais aussi de troubles urinaires tels que des urgenturies, nycturies, infection urinaires récidivantes. L'ensemble de ces troubles, désormais regroupés sous le terme de « genitourinary syndrome of menopause » [3], sont responsable d'une altération importante de la qualité de vie des femmes ménopausées [4]. Cependant, depuis les résultats de la Women's Health Initiative (WHI) [5], les femmes présentant des troubles liés au manque d'imprégnation Å“strogénique ne reçoivent plus une hormonothérapie substitutive de façon systématique du fait d'une balance bénéfice-risque jugée défavorable. Ainsi la prescription d'une Å“strogénothérapie locale (OL) a alors été proposée puisque évitant certains voire les principaux effets indésirables de la voie orale. Cependant son utilisation en urologie est cependant encore peu développée du fait le plus d'un manque de connaissance et d'evidence-based medicine . Le but de ce travail était de faire une revue de littérature concernant les effets de l'OL sur les troubles urogénitaux liés à la ménopause ainsi que sur ses effets indésirables.


Méthode


Une revue de la littérature a été réalisée dans la base données Pubmed/MEDLINE de janvier 1983 à décembre 2014 en utilisant les mots clés suivants : vaginal estrogen , urinary incontinence , urgency , urinary infection, vulvovaginal atrophy, dyspareunia, breast cancer, endometrial cancer, thrombosis sans restrictions de langage. Cette sélection tenait compte en priorité des méta-analyses, des revues de la littérature, des essais randomisés contrôlés et des études de cohorte. Le niveau de preuve de chaque étude a été analysé selon le système établi par l'Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (Durieux N, Pasleau F, Howick J. The Oxford 2011 levels of evidence, 2011). Seules les publications en langue anglaise ou française ont été retenues.


Résultats


Infections urinaires


Physiologie



Pathogènes et épidémiologie


Les infections urinaires peuvent toucher jusqu'à 50 % des femmes ménopausées [6].


L'Escherichia coli est le germe le plus souvent impliqué avec une résistance bactérienne parfois importante du fait d'une invasion et d'une persistance dans les cellules épithéliales [7].


Å’strogènes et défenses locales


Les Å“strogènes peuvent aider à la défense locale à travers plusieurs mécanismes. Tout d'abord en induisant l'expression de peptides antimicrobiens, ce qui améliore les capacités de défense de l'urothélium et limite la multiplication bactérienne [8, 9]. Il agissent aussi en promouvant l'expression et la redistribution des protéines de contact (glyco-aminoglycanes) inter cellulaires, renforçant ainsi l'intégrité de l'épithélium et prévenant la perte excessive de cellules superficielles lors de l'infection et empêchant ainsi les bactéries d'atteindre les couches profondes de l'épithélium des voies urinaires et de développer des réservoirs qui peuvent être à l'origine d'infections récurrentes [8, 10].


Les Å“strogènes permettent aussi de maintenir un pH vaginal acide favorisant la survie des germes commensaux (les lactobacilles notamment) qui représentent un mécanisme de défense propre [8].


Efficacité de l'OL dans la prévention des infections urinaires de la femme


Raz et Stamm rapportaient une diminution significative du nombre d'IU dans le groupe sous EL (0,5mg d'Estriol crème, 2 fois par semaine) par rapport au placebo (0,5 % vs 5,9 %, p <0,001). Les auteurs montraient par ailleurs une diminution significative du pH vaginal après 8mois de traitement dans le groupe sous OL (3,8±0,8 vs 6,1±1,2, p <0,001) avec une augmentation significative de la colonisation par lactobacille toujours dans le groupe OL [11] (Tableau 1).


Cet effet sur le pH vaginal et la colonisation par lactobacille est importante puisque ces derniers interviennent directement dans la diminution du risque infectieux urinaire en diminuant la colonisation par des uro-pathogènes à travers la production de peroxyde d'hydrogène [12] et en diminuant la fixation des bacilles E. coli sur les cellules épithéliales [13]. La deuxième étude évaluant l'anneau vaginal d'Estriol versus l'absence de traitement retrouvait aussi une diminution significative des infections urinaires [14] (Tableau 1).


Dans la méta-analyse de Perrotta et al. [15], incluant ces 2 seules études contrôlées qui étudiaient l'OL dans la prévention des infections urinaires [11, 14], les résultats n'ont pas été regroupés du fait de l'hétérogénéité des 2 types de traitements évalués. Plus récemment une méta-analyse concernant la prophylaxie non antibiotique des infections urinaires montraient une tendance à la prévention des épisodes d'infections urinaires avec un RR global non significatif cependant (RR : 0,42 ; IC95 % : 0,16-1,10) probablement lié au faible nombre d'études, de leur hétérogénéité et d'un effet aléatoire [16]. Dans les 2 méta-analyses, les auteurs soulignaient par ailleurs que l'Å“strogénothérapie orale n'apportait aucun bénéfice dans cette indication.


Incontinence urinaire


Épidémiologie


L'incidence des symptômes d'incontinence urinaire varient respectivement de 4 % [17] à 6,9 % [18] selon les auteurs chez des femmes de moins de 60ans et de 36 à 55ans. Concernant le rôle de la ménopause dans l'apparition ou l'aggravation des symptômes d'incontinence urinaire, les résultats d'études de forte puissance sont variables. Ainsi la cohorte prospective américaine Study of Women's Health Across the Nation (SWAN) montrait que la ménopause n'était pas statistiquement liée à l'incontinence urinaire alors que la péri-ménopause l'était (OR=2,12 ; IC95 % : 1,26-3,56) [19]. L'étude australienne de Sherburn et al. qui comportaient 1897 patientes n'a pas non plus trouvé de lien significatif [17] entre la ménopause et IU, tandis qu'une étude chinoise de 2009 sur 20 000 patientes montrait en revanche une association entre ménopause et IUE (OR=1,26 ; IC95 % : 1,04-1,52) [20].


Physiopathologie


Le récepteur aux Å“strogènes (ER) β est largement présent dans l'urètre [21] mais aussi au niveau de la vessie avec des variations selon que l'on se place au niveau du trigone (ERβ) ou du dôme vésical par exemple (ERα et ERβ) [2]. Au niveau de la vessie les récepteurs sont situés au niveau des cellules urothéliales et des cellules musculaires lisses [22]. Les récepteurs aux Å“strogènes sont par ailleurs exprimés au niveau du système nerveux central (encéphale, tronc cérébral, moelle épinière) et ont par conséquent une action probable sur le contrôle de la miction [22]. Enfin au niveau de l'urètre, les estrogènes augmentent le tonus urétral [23] et les pressions de clôtures maximales [24]. Cet effet urétral semble médié par les récepteurs ERβ puisque Chen et al. ont démontré sur des souris dont le récepteurβétait inactivé que le « leak point pressure » et la pression de clôture maximale urétrale étaient significativement abaissés par rapport aux souris avec un ERβ actif [25].


Les estrogènes auraient une action sur l'hyperactivité vésicale de la femme ménopausée par 3 mécanismes :

une action myogénique en modulant la libération d'acétylcholine des fibres nerveuses [26] ;
une activité sur l'urothélium en diminuant l'inflammation et les lésions épithéliales mais aussi en favorisant l'expression de facteurs de croissance endothéliaux au niveau de l'épithélium [27] ;
une activité au niveau de l'urètre, en augmentant le tonus urétral et en inhibant la production de NOS neuronale [23].


Résultats


Afin d'évaluer les effets des EL dans l'incontinence urinaire, Simunic et al. ont comparé, en double insu, chez 1612 patientes ménopausées présentant des symptômes urogénitaux une utilisation intravaginale de 17β Å“stradiol (25μg) à un placebo. Après 12mois d'exposition, les auteurs rapportaient une diminution significative des symptômes urinaires liés à l'atrophie vaginale tels que les dysuries, pollakiuries, incontinence urinaire ou la survenue de plus de 2 épisodes d'infection urinaire dans le groupe Å“strogènes (51,9 % vs 15,5 %, p =0,001) alors que celle ci était non significative dans le groupe placebo (47,6 % vs 35,9 %, p =0,38, NS). Par ailleurs, la différence d'efficacité entre l'OL et le placebo sur le critère d'évaluation urinaire (score regroupant les différents symptômes urinaires) était significative dès 4 mois de traitement. Concernant les épisodes d'incontinence urinaire seuls, les auteurs montraient une différence significative après 12mois de traitement dans le groupe OL seulement [28].


Dans une revue de la Cochrane Database, Cody et al. [29] a trouvé une diminution significative du risque d'incontinence dans le groupe sous OL (RR=0,74 ; IC95 % : 0,64-0,86), avec une baisse des urgenturies notamment. Paradoxalement, cette étude mettait en évidence le fait que l'Å“strogénothérapie par voie orale avait tendance à aggraver le risque d'incontinence urinaire. Cependant les traitements oraux étaient éminemment variables avec notamment des Å“strogènes équins peu utilisés pour les troubles du climatère de la femme ménopausée en France.


Robinson et al. [30] soulignaient plus récemment dans une revue de littérature que l'OL était efficace sur les symptômes d'hyperactivité vésicale, même si elle ne peut être envisagée en 1re intention seule du fait du manque de preuve. En revanche une association avec des anti-muscariniques pourrait être envisagée pour ces patientes.


Dyspareunie et sécheresse vaginale


Généralités


Les symptômes génitaux d'AVV tels que les dyspareunies, les sécheresses, brûlures et irritations vaginales peuvent toucher jusqu'à 45 % des femmes ménopausées selon l'enquête multicentrique VIVA [4]. Cliniquement, l'aspect fin, pale et brillant de l'épithélium vaginal ainsi que la diminution du flux sanguin et de la lubrification vaginale sont liés à une diminution en imprégnation Å“strogénique locale [31]. L'AVV est responsable d'une altération importante de la qualité de vie et d'une diminution de l'activité sexuelle pouvant atteindre 58 % et un arrêt complet chez 22 % des femmes concernées par ces symptômes [32].


Efficacité


Une méta-analyse de 19 essais contrôlés versus placebo ou des traitements locaux non hormonaux a montré que l'OL apportait des bénéfices importants dans l'amélioration des troubles génitaux liés à l'AVV [33]. Toutes les formes d'OL ont prouvé leur efficacité dans le traitement de ces symptômes : comprimé vaginal [34], anneau [35], crème [36, 37] à travers des études contrôlées, randomisées avec des critères d'évaluation polymorphes incluant dyspareunie, sécheresse ou brûlures vaginales voire des scores regroupant ces symptômes (Tableau 2). Les OL sont actuellement recommandés en 1re intention en Amérique du Nord pour le traitement des symptômes génitaux d'AVV modérés et sévères ou en cas d'échec des traitements non hormonaux (lubrifiants, crèmes ou gels hydratants) pour des symptômes d'atrophie légère [38].


Effets indésirables


Locaux


Les pertes vaginales représentaient le seul effet indésirable notable de la série de 1612 patientes de Simunic et al. [28] avec un taux de 2,7 % pour les patientes sous OL contre 0,4 % sous placebo, mais sans différence significative. D'autres effets indésirables locaux rares dans cette étude étaient : les érythèmes (0,8 % pour le groupe OL vs 0,1 % pour le groupe placebo), les métrorragies (0,6 % vs 0 %) et les démangeaisons (0,5 % vs 0,1 %), les Å“dèmes labiaux (0,3 % vs 0,1 %). Des douleurs mammaires sous OL étaient aussi décrites.


OL et cancers hormono-dépendants de la femme



Généralités


Dans l'étude VIVA [4] dans laquelle 3520 patientes étaient interrogées au sujet de l'OL, 33 % en avaient une mauvaise perception, notamment concernant les hypothétiques effets carcinologiques et vasculaires. En effet, elles évoquaient un risque augmenté de cancer du sein dans 27 % des cas et un risque majoré d'accident vasculaire dans 22 % des cas.


Les études évaluant la diffusion systémique des EL montraient des résultats variables et parfois contradictoires en fonction : de la galénique d'OL (crème, ovules, forme aiguë, chronique), des doses, des délais ou des méthodes de mesure systémique. Cependant il paraît clair, que même si elle n'est pas nulle, la diffusion systémique en cas d'OL faible dose (jusqu'à 10μg) reste limitée, ne dépassant jamais le seuil systémique toléré arbitrairement en situation post-ménopausique de 20pg/mL [39, 40].


Sein


Aucune étude de sécurité contrôlée et randomisée n'a évalué les effets de l'OL sur le risque de cancer du sein à ce jour. Cependant chez les patientes ne présentant pas d'antécédent de cancer mammaire, l'utilisation d'OL (excepté les Å“strogènes à forte dose) peut se faire sans surveillance particulière puisque leur diffusion systémique est extrêmement limitée [39, 40] [41].


Les patientes sous inhibiteurs de l'aromatase ou sous Tamoxifène présentent de façon significativement plus importante des dyspareunies que les femmes non traitées [42]. Le Ray et al. n'ont pas rapporté d'augmentation du risque de récidive de cancer mammaire chez les patientes ménopausées ou non, sous Tamoxifène ou anti-aromatase, avec des sécheresses vaginales traitées par OL par rapport au groupe témoin (sans OL) (RR=0,78 ; IC95 % : 0,48-1,25) [43], mais il s'agissait d'une étude de cohorte rétrospective de faible niveau de preuve. Cependant, aucune donnée de sécurité de niveau de preuve élevé ne peut actuellement autoriser la prescription d'Estradiol ou d'Estrone sous forme locale chez les patientes ayant un antécédent de carcinome mammaire [44, 45]. Chez ces dernières, l'utilisation des traitements locaux hormonaux, y compris à faible dose, constitue une contre indication relative et devra être discutés en concertation pluridisciplinaire.


Endomètre


L'étude multicentrique menée en 2010 par Ulrich et al. [46] sur 336 patientes ménopausées n'a pas montré d'augmentation du risque d'hyperplasie ou d'adénocarcinome de l'endomètre après plus de 1 an de traitement par 10μg d'estrogène vaginal sous forme de d'ovule d'Å“stradiol. De même Simon et al. n'ont pas rapporté d'augmentation du risque dans leur comparaison versus placebo de 10μg d'Å“stradiol, après 52semaines de traitement [47].


L'ajout d'un progestatif pour éviter un éventuel effet des OL sur la muqueuse utérine ne fut pas démontré par la revue de la Cochrane Database de 2006 [33], par l'étude de Santen [39] et n'est donc pas indiqué selon les recommandations de 2013 de la North American Menopause Society [38]. De plus, aucune donnée n'indique actuellement de recommander une surveillance endométriale particulière chez les patientes asymptomatique sous OL faible dose [38].


Cependant, dans les situations particulières des patientes à risque accru de cancer de l'endomètre (obésité, diabète, syndrome de Lynch/HNPCC, traitement par Tamoxifène), sous dose élevée d'EL ou ayant des saignements post-ménopausiques, ces dernières doivent avoir une surveillance annuelle par échographie, voire un ajout de progestatif à discuter.


OL et risque thrombotique


Une revue de la Cochrane Database incluant 19 études évaluant les effets de l'OL à faible dose n'a pas permis de mettre en évidence une augmentation du risque thromboembolique, même s'il n'y avait pas été étudié les effets chez les femmes à haut risque de thrombose [33]. Une seule étude monocentrique sur 14 patientes de Sitruk-Ware et al. avait montré que l'administration de 15μg d'éthinyl-estradiol par voie vaginale et orale était associée à une diminution de l'activité des protéines inhibitrices de la coagulation (résistance acquise à la protéine C activée, antithrombine et protéine S) avec cependant aucune évaluation clinique de la survenue d'évènement thrombotique [48]. De plus l'éthinyl-estradiol utilisé pour cette étude était un Å“strogène de synthèse, différent du 17β Å“stradiol qui est l'Å“strogène vaginal classiquement prescrit chez la femme ménopausée.


Synthèse sur les effets indésirables et les cancers hormono-dépendants


Aucune étude randomisée, contrôlée n'a évalué le risque de survenue de cancer mammaire ou d'évènement thrombotique sous OL. Même s'il n'existe pas de preuve d'augmentation du risque thromboembolique ou de cancer mammaire à l'heure actuelle, la prescription d'OL doit se faire après information du patient et une évaluation précise de la balance bénéfice-risque. L'OL faible dose devra dans tous les cas être privilégiée. Une durée de traitement de 1 à 3mois maximum est le plus souvent efficace et aucune donnée évaluant les effets sur des durées de traitement supérieures à 1an n'est pour le moment disponible. Pour les cas particuliers des patientes avec un antécédent de cancer mammaire et souffrant d'AVV la prescription d'OL devra être évitée, en raison d'un manque de données de sécurité, ou du moins discutée en fonction de la balance bénéfice-risque.


Conclusion


Les troubles urogénitaux post-ménopausiques sont liés à une carence Å“strogénique locale. L'apport de l'OL dans ces indications est certain concernant la diminution des infections urinaires, des urgenturies, ainsi que les symptômes vaginaux comprenant les dyspareunies notamment. Les effets indésirables sont rares et elles peuvent être utilisées sans accroître le risque de cancer Å“strogéno-dépendant et sans surveillance supplémentaire ou co-prescription de progestatif chez les femmes sans facteur de risque. L'OL à faible dose (10μg) doit être privilégiée dans tous les cas. L'utilisation de l'OL chez la patiente avec un antécédent de cancer mammaire ou à haut risque de thrombose devrait cependant être évitée ou se faire après concertation pluridisciplinaire (oncologues, angiologues) du fait d'une absence d'étude contrôlée ayant évalué sa sécurité dans ces indications.


Déclaration d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.




Tableau 1 - Études contrôlées évaluant les Å“strogènes locaux dans la prévention des infections urinaires.
Auteurs  Niveau de preuve de l'étude (nombre de sujets)  Type d'Å“strogène  Critère d'évaluation  Résultats 
Raz et al., 1993 [11 1 (n =93)  Estriol 0,5mg crème vs placebo, 1/jour pendant 2 semaines puis 2/semaine pendant 8mois  Infection urinaire, pH vaginal, lactobacilles  RR=0,25 (IC95 % : 0,13-0,50)
pH après 8mois de traitement : 3,6±1,0 groupe OL, contre 6,1±2,0 dans le groupe placebo (p <0,001)
Groupe sous OL présentant significativement plus de lactobacilles : RR : 38,82 (IC95 % : 2,42-621,6) 
 
Eriksen, 1999 [14 1 (n =108)  Anneau vaginal (2mg d'Å“stradiol) toutes les 12semaines vs absence de traitement  Infection urinaire symptomatique  RR=0,65 (IC95 % : 0,47-0,86) 
 
Perotta et al., 2008 [15 1 (n =201)  Méta-analyse  Infection urinaire symptomatique  RR global non calculé du fait du manque d'homogénéité entre les 2 types d'OL utilisés 
 
Beerepoot et al., 2013 [16 1 (n =201)  Méta-analyse  Infection urinaire symptomatique  RR=0,42 (IC95 % 0,16-1,10) 





Tableau 2 - Principales études contrôlées évaluant les Å“strogènes locaux dans les symptômes d'atrophie vulvovaginale.
Auteurs  Niveau de preuve de l'étude (nombre de sujets)  Type d'estrogène  Critère d'évaluation  Résultats 
Casper et Petri, 1999 [35 1 (n =219)  Anneau (0,5mg d'estriol) vs placebo  Régression des dyspareunies  90 % dans le groupe OL vs 45 % dans le groupe placebo (p =0,028) 
 
Simon et al., 2008 [34 1 (n =309)  Ovule (10μg de 17β Å“stradiol) vs placebo  Score composite (dyspareunie, sécheresse, irritations et brûlures vaginales)  Score moyen abaissé de façon significative à 12semaines par rapport au placebo : respectivement, −1,23 et −0,87 (p =0,003) 
 
Long et al., 2006 [36 2 (n =57)  Crème d'Å“strogène équin conjugué (0,625mg pour 1g de crème, 1 fois par jour)  Dyspareunie et sécheresse vaginale  Baisse significative des 2 symptômes après 3mois de traitement :
Dyspareunie : 66,7 à 20 % (p <0,05)
Sécheresse vaginale de 80 % à 43,3 % (p <0,05) 
 
Bygdeman et Swahn, 1996 [37 1 (n =39)  Dienoestrol crème (0,01 %) vs crème Replens, 3mois  Index de sécheresse vaginale et dyspareunie  À 3mois :
Score moyen de 21,78±2,76 dans le groupe OL vs 17,32±2,50 dans le groupe control (p =0,0001)
Pas de différence significative concernant l'amélioration des dyspareunies seules 




Références



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