Nouvelles stratégies hormonales dans le cancer de prostate métastatique résistant à la castration

25 avril 2016

Auteurs : B. Malavaud, A. de la Taille, F. Saad, M. Rouprêt, P. Mongiat-Artus, Rédigé par F. Audenet
Référence : Prog Urol, 2016, 1, 26, 13-20, suppl. 1HS



 


Introduction


Les nouvelles hormonothérapies dans le cancer de prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) ont récemment obtenu le remboursement chez les patients métastatiques dont le PSA progresse sous analogue de la LHRH. Elles concernent directement les urologues ayant la compétence en oncologie qui peuvent désormais prescrire ces molécules. Cependant, le choix des molécules, leur efficacité, la sélection des patients et la stratégie globale dans la séquence thérapeutique optimale posent de nombreuses questions. La connaissance des mécanismes moléculaires, l’analyse des données de la littérature et la gestion en pratique courante de ces molécules doivent permettre d’orienter les choix thérapeutiques du clinicien.



Résistance à la castration : quels mécanismes et comment y répondre ?


Cela fait maintenant 50 ans que les urologues s’intéressent à l’influence très particulière des hormones dans le cancer de prostate. Charles Huggins, lors de sa lecture pour le Prix Nobel de médecine en 1966, montrait ainsi que le cancer de la prostate n’avait pas une progression indépendante de son environnement et que des niveaux, même infra-physiologiques, de testostérone avaient un effet stimulant sur la progression tumorale. Cependant, la voie de signalisation androgénique est extrêmement complexe [1]. L’action classique du récepteur aux androgènes (RA) est de réguler, après translocation dans le noyau, la transcription de gènes impliqués dans la croissance cellulaire. Mais il existe également des mécanismes de transduction du signal non-génomiques, plus rapides, par modulation des protéines de régulation membranaire et cytoplasmique. Différents mécanismes d’adaptation permettent au RA de maintenir son action en cas de castration hormonale, à l’origine des mécanismes de résistance à la castration : modification de l’affinité du récepteur pour son ligand par polymorphisme génétique, activation par d’autres ligands par mutation, ou augmentation du nombre de récepteurs par amplification génétique [1]. Ces voies d’échappement au traitement hormonal classique sont la cible des nouvelles hormonothérapies car le RA reste au cœur des phénomènes de résistance à la castration.


Comprendre le mécanisme d’action de l’acétate d’abiratérone


De manière paradoxale, même lorsque la castration est efficace, avec des taux sériques de testostérone inférieurs à 50 voire 20 ng/dL, il persiste des taux tissulaires efficaces [2]. Cela vient du potentiel de la cellule à effectuer la stéroïdogénèse à partir du cholestérol pour synthétiser des androgènes [3], [4]. Une enzyme joue un rôle essentiel dans la stéroïdogénèse intracellulaire : la CYP17A1, une énolase qui intervient dans les différentes voies de synthèse des androgènes. L’acétate d’abiratérone est un inhibiteur de CYP17A1 dont l’efficacité clinique a été montrée dans le CPRCm [5].


Comprendre le mécanisme d’action de l’enzalutamide


Le RA est une molécule complexe et extrêmement plastique. C’est une grosse protéine constituée de plus de 900 acides aminés avec plusieurs domaines : une partie qui va reconnaître le ligand, une partie qui va se lier à l’ADN et une partie qui intervient dans la régulation. La liaison de l’androgène à son récepteur va modifier la conformation de la molécule, libérant ainsi des protéines de choc thermique, et entraîner sa migration vers le noyau avec le recrutement de coactivateurs [6]. C’est la connaissance de ce récepteur qui a permis de concevoir les premiers anti-androgènes non stéroïdiens comme le bicalutamide [7]. Cependant, le bicalutamide a une affinité 30 fois inférieure à la dihydrotestostérone (DHT) pour le RA. Les études ont montré que le bicalutamide modifiait la structure 3D du RA [8] mais celui-ci peut toujours subir des mutations activatrices ou être activé par recrutement de coactivateurs [9]. La compréhension de ces mécanismes a permis le développement de l’Hormonothérapie de nouvelle génération à partir du dérivé thiohydantoïne du RU59063. C’est ainsi que l’enzalutamide (anciennement MDV3100) a été sélectionnée pour son affinité par rapport à la DHT réduite de seulement un tiers, soit 10 fois plus que le bicalutamide [10]. Cette molécule est un inhibiteur puissant avec une action aux trois niveaux de la voie génomique (Fig. 1) : en bloquant la liaison des androgènes au RA, en prévenant la translocation nucléaire du RA et en altérant la liaison RA-ADN, bloquant ainsi la machinerie transcriptionnelle [11]. La théorie a été confirmée par les données cliniques, avec une amélioration par l’enzalutamide de la survie globale du CPRCm, en post-chimiothérapie [12] et en pré-chimiothérapie [13].


Mécanismes d’échappement aux Hormonothérapies de nouvelle génération


Certains mécanismes de résistance sont spécifiques. Pour l’acétate d’abiratérone, des travaux ont montré que la cellule cancéreuse restait capable de s’adapter au traitement en doublant le nombre de CYP17A1 présents dans le cytoplasme [14]. Il existe par ailleurs des mécanismes induits par le traitement de surexpression et de mutation du RA. Plus de 200 mutations du RA ont été recensées, principalement au niveau du site de fixation du ligand [15]. Par conséquent, même en situation d’échappement au traitement, le RA reste au cœur de la problématique. C’est cette affinité compétitive pour le RA entre les anti-androgènes et la DHT qui justifie de poursuivre l’agoniste de LH-RH au stade de résistance à la castration, afin de diminuer au maximum la présence de DHT au contact du récepteur. Le RA n’est pourtant pas le seul récepteur impliqué en situation d’échappement, car les androgènes régulent négativement le récepteur aux glucocorticoïdes. Environ la moitié des gènes dépendants des androgènes sont aussi transduits par les glucocorticoïdes, si bien que l’augmentation des récepteurs aux glucocorticoïdes est aussi un facteur de mauvais pronostic [16].


D’autres mécanismes sont communs aux nouvelles hormonothérapies. La présence du variant d’épissage ARV7 est associée à des mécanismes de résistance primaire à l’acétate d’abiratérone et à l’enzalutamide [17]. Des voies de résistance pourraient être retrouvées avec les taxanes, car le variant ARV7 ne se lie pas aux microtubules pour sa translocation dans le noyau. Par conséquent, son accumulation dans le noyau et son activité transcriptionnelle sont peu affectées par la chimiothérapie à base de taxane qui inhibe l’action des microtubules [18]. Il existe donc des mécanismes de résistance communs entre les Hormonothérapies de nouvelle génération et la chimiothérapie à base de taxane. Même s’il n’est actuellement pas possible, en pratique courante, de détecter la résistance primaire aux nouvelles molécules, des tests moléculaires permettront à l’avenir de choisir les traitements de manière adaptée à la réalité du patient.



Nouvelle donne dans les manipulations hormonales


La résistance à la castration fait partie de l’histoire naturelle du cancer de la prostate métastatique traité par suppression hormonale. Lorsque ce tournant de la maladie survient, l’une des questions discutées en réunion de concertation multidisciplinaire est le timing d’administration de la chimiothérapie par docétaxel. Classiquement, ce traitement était proposé chez des patients symptomatiques ou asymptomatiques avec des métastases étendues [19]. L’efficacité du docétaxel dans le CPRCm est bien démontrée avec un gain de survie globale de 3 mois [20]. Une meilleure compréhension des mécanismes d’activation du RA, même en l’absence de testostérone d’origine testiculaire, a permis le développement de nouveaux médicaments après docétaxel, avec une réduction significative du risque de décès (Tableau 1). Des essais randomisés ont par la suite montré l’efficacité en survie globale de l’acétate d’abiratérone et de l’enzalutamide à un stade plus précoce, en pré-docétaxel, chez des patients pas ou peu symptomatiques (Tableau 2). Ces deux molécules ont ainsi profondément modifié le schéma de prise en charge précoce du CPRCm. L’étude PREVAIL a également montré que l’enzalutamide chez les patients métastatiques résistants progressant sous analogue de la LHRH, permettait une augmentation de la survie globale (35,3 mois) et de la survie sans progression radiologique (diminution du risque de progression radiologique de 81 %), ainsi qu’un allongement du délai de survenue du premier événement osseux, de progression du PSA, d’instauration d’une chimiothérapie ou de dégradation de la qualité de vie.


Manipulations hormonales historiques : encore un rôle à jouer ?


Les manipulations hormonales traditionnelles de seconde ligne sont connues de longue date avec une efficacité de courte durée chez un tiers des patients (Tableau 3). Les dernières recommandations de l’EAU sont en faveur de leur utilisation chez les patients métastatiques résistant à la castration et ayant un score de performance (PS) de 2 (Tableau 4). Les corticoïdes en monothérapie ont également été proposés dans le CPRCm avec des réponses sur le PSA dans 15 à 60 % des cas, mais avec encore une fois un effet de courte durée et sans bénéfice sur la survie [40], [41]. Lors d’une conférence de consensus sur le cancer de la prostate en 2015, seuls 16 % des experts considéraient que les manipulations hormonales historiques avaient une place dans le CPRCm asymptomatique et peu symptomatique en cas de progression biologique sous suppression androgénique [42].


L’étude TERRAIN a pour but de positionner l’enzalutamide par rapport à un blocage androgénique complet par l’adjonction du bicalutamide à l’agoniste de la LHRH chez des patients avec un CPRCm pas ou peu symptomatiques [43]. Au total, 375 patients ont été randomisés dans cette étude de phase 2, avec, lors de l’inclusion, un âge moyen de 71 ans, un PSA médian à 20 ng/mL, 55 % de Gleason ≥ 8, 45 % des patients avec des métastases osseuses uniquement, et 35 % avec des lésions osseuses et dans les tissus mous. Les résultats sur le critère de jugement principal montrent une réduction de 56 % du risque de progression clinique (HR = 0,44 ; IC 95 % : 0,34-0,57 ; p < 0,0001), radiologique ou de décès sous enzalutamide, avec une médiane de survie de progression biologique de 15,7 mois. La médiane de survie sous bicalutamide est de 5,8 mois (comparable au bras placebo de l’étude PREVAIL qui avait inclus des patients similaires), et la réponse du PSA à la 13ème semaine est de 21 %, soit moins que sous prednisone. L’analyse en sous-groupe montre que le bénéfice est homogène dans tous les sous-groupes de patients, avec un profil de tolérance comparable entre les deux traitements.


Par conséquent, les données de la littérature montrent que l’Hormonothérapie de nouvelle génération permet de traiter les patients dont la maladie progresse au stade métastatique malgré une castration effective. Une séquence débutant par l’Hormonothérapie de nouvelle génération retarde l’apparition de symptômes et allonge la survie globale. Le docétaxel en première ligne peut aussi être discuté pour des patients peu symptomatiques mais ayant une progression rapide et/ou une maladie initiale agressive (Tableau 4). Dans ce cas, les nouvelles hormonothérapies gardent une place en post-chimiothérapie avec une efficacité prouvée dans la littérature.



Hormonothérapie de nouvelle génération en pratique


Définition du CPRCm


D’après les recommandations de l’EAU, la résistance à la castration est définie par une testostéronémie < 50 ng/dL associée à une progression biochimique (trois élévations consécutives du PSA avec PSA > 2 ng/mL) ou à une progression radiologique (≥ 2 nouvelles lésions osseuses au scanner ou progression dans les tissus mous selon les critères RECIST).


Au stade de CPRCm, le PSA perd de sa valeur pronostique et il est important de prendre en considération d’autres marqueurs pronostiques. Halabi et al. ont ainsi construit un nomogramme estimant la survie globale des patients atteints de CPRCm. Dans ce modèle, le taux de LDH, de PAL ou l’état général sont de meilleurs facteurs pronostiques que la valeur du PSA [44]. Il faut donc prendre en compte l’ensemble de ces éléments et ne pas attendre que le patient devienne symptomatique pour lui proposer un traitement efficace.


Avons-nous fait des progrès dans le CPRCm ?


De nombreuses options thérapeutiques sont désormais disponibles tout au long du continuum du cancer de la prostate, notamment au stade CPRCm. Le docétaxel reste central dans le traitement du CPRCm, mais ne sera potentiellement reçu que pour la moitié des patients seulement. Il est donc important d’avoir à disposition d’autres options thérapeutiques pour les patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas recevoir le docétaxel. Il faut également disposer de traitements de recours en post-docétaxel. Mais les progrès des nouveaux traitements sont-ils à la hauteur de leur coût ?


En 2004, un patient avec un CPRCm traité par docétaxel avait une survie globale de 18,9 mois. Désormais, avec l’enzalutamide dans sa nouvelle indication remboursée, chez ces mêmes patients la survie globale a quasiment doublé et avoisine les 3 ans (35,3 mois) (Fig. 2). Ces derniers ont des profils comparables dans les différentes études, car la moitié des patients inclus dans l’étude TAX 327 étaient asymptomatiques, avec un nombre moyen de métastases osseuses aux alentours de 10.


L’étude PREVAIL et l’étude COU-AA-302 sont des études de phase 3 comparant respectivement l’enzalutamide et l’acétate d’abiratérone au placebo chez des patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie. Ces molécules permettent une excellente chute du PSA : 69 % des patients traités par l’acétate d’abiratérone ont eu une diminution de plus de 50 %, 78 % sous enzalutamide ont eu une diminution de plus de 50 % et près de la moitié des patients sous enzalutamide ont eu une diminution du PSA de plus de 90 %. Ces médicaments retardent également la progression radiologique définie par l’apparition de quatre nouvelles métastases sur deux examens successifs. L’amélioration est significative : 48 % vs prednisone pour l’acétate d’abiratérone et 81 % vs placebo pour l’enzalutamide. Il faut souligner que dans le groupe placebo le CPRCm non traité progresse dans un délai de 4 mois [13], [45] donc les résultats sont importants au regard de la progression rapide de la maladie. Concernant la survie globale, l’analyse finale, pour les deux études, a confirmé une amélioration significative : 35,3 mois vs placebo sous enzalutamide dans PREVAIL et 34,7 mois vs placebo sous acétate d’abiratérone dans COU-AA-302. Il est important de constater que dans le bras placebo les patients ont eu accès à des traitements actifs en cas de progression : 60 % des patients avaient reçu du docétaxel dans les deux études (alors qu’au Canada, seulement 40 % des patients en vie réelle sont traités par docétaxel, 50 % avaient eu de l’acétate d’abiratérone dans PREVAIL) [13], [46]. Le bénéfice en survie globale est retrouvé dans tous les sous-groupes. Les données suggèrent l’intérêt d’un traitement précoce avec l’Hormonothérapie de nouvelle génération, car les patients non symptomatiques, avec un PSA initial inférieur à la médiane ou un taux de PAL inférieur à la médiane semblent bénéficier le plus des nouvelles hormonothérapies [46].


Le traitement ciblant l’os pourrait également jouer un rôle dans le CPRCm. Dans l’étude COU-AA-302 évaluant l’abiratérone en pré-chimiothérapie, les thérapies ciblant l’os étaient associées à une meilleure survie globale, l’apparition de douleurs nécessitant des opiacés était retardée et la préservation de la qualité de vie semblait être prolongée [47]. Des travaux similaires sont en cours pour l’enzalutamide qui devraient confirmer cette conclusion.


Modalités de prise en charge et de suivi


La prise en charge en pratique des patients sous Hormonothérapie de nouvelle génération est simple. La posologie de l’enzalutamide est de 160 mg (4 × 40 mg) par jour, à prendre avec ou sans nourriture. Aucun examen spécifique n’est requis avant le début du traitement. Dans PREVAIL, l’enzalutamide n’apportait pas de toxicité additionnelle vs placebo, y compris sur les effets indésirables de grade 3 et plus. La fréquence des arrêts de traitement pour évènements indésirables a été similaire dans les deux groupes (5,6 % vs 6,0 %). Certains patients peuvent développer une fatigue qui est bien tolérée dans la majorité des cas. Il faut vérifier l’absence d’une autre cause de fatigue et, si elle persiste et devient gênante, on peut réduire la dose à 80-120 mg/j.


Pour l’abiratérone, la posologie est de 1 000 mg (4 × 250 mg) une fois par jour, à prendre à distance des repas. Il faut ajouter 10 mg par jour (2 × 5 mg) de prednisone, associés à un traitement de prévention des ulcères. Pendant les 3 premiers mois, il faut contrôler toutes les 2 semaines le potassium, la fonction hépatique et la rétention hydrique, puis ensuite une fois par mois.


Le profil d’effets indésirables des Hormonothérapies de nouvelle génération est sans commune mesure avec la chimiothérapie et facilement gérable en pratique courante. Lors de leur introduction, il peut y avoir une élévation initiale du PSA, mais il faut attendre 3 mois avant d’avoir un effet sur celui-ci, sauf en cas de progression clinique. Si le PSA diminue puis augmente et que le patient est asymptomatique, il faut alors refaire une imagerie à la recherche de nouvelles métastases ou de la progression des métastases existantes. En l’absence de nouvelles métastases, il faut poursuivre le traitement et refaire une imagerie 3 mois plus tard. En l’absence de réponse ou en cas de progression rapide du PSA, des symptômes ou des métastases, il faut débuter la chimiothérapie le plus rapidement possible et éviter d’attendre trop longtemps pour éviter la fenêtre d’opportunité.



Conclusion


Pour la majorité des patients, l’Hormonothérapie de nouvelle génération est appropriée en première ligne dans le CPRCm et le plus tôt semble le mieux pour leur survie globale. Le bicalutamide a une faible activité, proche du placebo, il faut donc privilégier les nouvelles hormonothérapies. Pour certains patients à haut volume métastatique avec PSA faible, très symptomatique ou avec métastases viscérales, il faut envisager une chimiothérapie d’emblée. Le traitement ciblant l’os reste important. L’identification précoce d’une résistance au traitement est essentielle pour prévoir la ligne de traitement suivante et ainsi continuer à améliorer la survie.



Liens d’intérêts


F. Audenet : au cours des 5 dernières années, l’auteur a perçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès, participation à des groupes d’experts et rédaction de documents, de la part des Laboratoires Astellas, Janssen, Ipsen.


B. Malavaud : l’orateur n’a pas transmis ses liens d’intérêts.


A. de la Taille : au cours des 5 dernières années, l’orateur a perçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès, actions de formation et participation à des groupes d’experts, de la part des Laboratoires Takeda, Ipsen, Ferring, PFM, Astra Zeneca. Il a également été investigateur principal d’études cliniques promues par le Laboratoire Astellas.


F. Saad : au cours des 5 dernières années, l’orateur a siégé sur des comités aviseurs et a participé à des projets de recherche pour les Laboratoires Amgen, Astellas, Janssen, Bayer et Sanofi.


M. Rouprêt : l’orateur n’a pas transmis ses liens d’intérêts.


P. Mongiat-Artus : l’orateur n’a pas transmis ses liens d’intérêts.


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