Nouveaux anticoagulants oraux (NACO) et biopsies prostatiques : quelles précautions d’utilisation ?

25 juillet 2015

Auteurs : M. Coscarella, L. Viart, P. Nguyen, F. Saint
Référence : Prog Urol, 2015, 9, 25, 510-515
Introduction

En 2013, plus de 30 000 biopsies de prostate ont été réalisées en France. Les complications hémorragiques de cette intervention ne sont pas rares et imposent une gestion périopératoire du traitement anticoagulant minutieuse et maîtrisée. Les nouveaux anticoagulants oraux (NACO) remplacent de plus en plus fréquemment les anti-vitaminiques K (AVK). Contrairement à ces derniers, la prise en charge périopératoire de ce type de traitement est assez mal connue du milieu urologique. En utilisant une revue analytique de la littérature couplée à l’analyse des recommandations éditées par différentes sociétés savantes, les auteurs ont précisé cette prise en charge.

Matériel et méthode

Revue analytique systématique de la littérature en utilisant la base de données Pubmed couplée à l’analyse des recommandations des sociétés savantes d’urologie, d’anesthésie-réanimation, de cardiologie et des recommandations de l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM).

Résultats

Il n’existait pas de recommandations éditées par les différentes sociétés savantes d’urologie. Les recommandations des Sociétés françaises d’anesthésie-réanimation et d’hémostase ont permis d’établir un protocole standardisé adapté à la biopsie prostatique. Ainsi, il était conseillé d’interrompre le traitement anticoagulant 5jours avant le geste. Un relais par héparine à dose curative devait être mis en place durant cette période permettant une gestion simple du risque hémorragique. Les anticoagulants devaient être stoppés 12 à 24heures avant le geste chirurgical (HNF ou HBPM). Contrairement aux AVK la reprise des NACO était effectuée, en absence de complication hémorragique, 6 à 8h après le geste chirurgical, sans maintien du traitement par l’héparine.

Conclusion

La gestion périopératoire des NACO est plus simple que celle des AVK. En urologie, la biopsie de prostate est le seul geste à risque hémorragique intermédiaire. Un protocole standardisé transposable à toute chirurgie de risque hémorragique intermédiaire peut être proposé.




 




Introduction


L'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) a rapporté que près de 14 % des sujets de plus de 65ans ont été traité au moins une fois, dans l'année 2013, par anticoagulants. Durant cette année 2013, il était observé une augmentation de la prescription des nouveaux anticoagulants oraux (NACO) en remplacement de la classique prescription des anti-vitaminiques K (AVK) [1]. La consommation journalière de NACO augmentait de 35 à 115 millions de doses entre 2012 et 2013. Les urologues, dans leur pratique quotidienne, sont donc régulièrement confrontés à la gestion des anticoagulants et de leurs complications potentielles, dans la phase pré-, per- et postopératoire. La commercialisation des nouveaux anticoagulants oraux (NACO) anti-IIa (Dabigatran-Pradaxa®) et anti-Xa (Rivaroxaban-Xarelto® et Apixaban-Eliquis®) et leur diffusion depuis l'étude RE-LY [2] sont associées à une substitution de plus en plus fréquente aux AVK (prévention de l'AVC, de l'embolie pulmonaire, traitement de la thrombose veineuse profonde et prévention de la récidive, et prévention des événements thrombo-emboliques veineux après prothèse totale de hanche ou de genou) [3]. La prise en charge de ces patients est compliquée par l'absence de recommandations consensuelles et d'antidote.


En France, 30 664 biopsies de la prostate par voie trans-rectale avec guidage échographique ont été réalisées en 2013 selon les données du PMSI (www.atih.sante.fr/), dont 20 051 (65 %) en consultation ou en chirurgie ambulatoire. En urologie, la biopsie de prostate est le seul geste à risque hémorragique intermédiaire [4]. Ses complications hémorragiques, le plus souvent bénignes, ne sont pas rares (rectorragies [1,3 %], hématuries supérieures à 3jours [22,6 %] et hémospermies [50,4 %]) [5]. La réalisation de biopsie prostatique chez un patient sous NACO pose le problème d'une prise en charge périopératoire qui doit minimiser le risque hémorragique sans majorer le risque thrombotique. Les auteurs ont effectué une revue analytique de la littérature couplée à l'analyse des recommandations éditées par plusieurs sociétés savantes afin de préciser cette prise en charge.


Matériel et méthode


Une revue systématique de la littérature a été réalisée en utilisant le moteur de recherche Pubmed sans limite de date. Nous avons utilisé les associations de mots clés suivants « new oral anticoagulants » [MESH] AND « surgery » [MESH], « new oral anticoagulants » [MESH] AND « perioperative management » [MESH], « new oral anticoagulants » [MESH] AND « urology » [MESH], « new oral anticoagulants » [MESH] AND « prostate biopsy » [MESH]. Seuls les articles publiés en anglais ou en français ont été analysés. Les articles étaient classés et évalués selon leur pertinence pour le sujet en utilisant l'algorithme PRISMA (Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

Algorithme PRISMA de sélection des articles inclus traitants des nouveaux anticoagulants oraux via la base de données PubMed et les sources annexes.




Cette évaluation systématique de la littérature était complétée par l'analyse des recommandations publiées par les sociétés savantes françaises et internationales d'urologie (AFU, EAU, AUA), d'anesthésie-réanimation (SFAR), de cardiologie (SFC, EHRA), et d'hémostase (GIHP et GEHT), et par les recommandations de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).


Résultats


L'utilisation des mots clés « new oral anticoagulant » [MESH] AND « surgery » [MESH], de « new oral anticoagulant » [MESH] AND « perioperative management » [MESH], de « new oral anticoagulant » [MESH] AND « urology » [MESH], et de « new oral anticoagulant » [MESH] AND « prostate biopsy » [MESH] permettait d'identifier respectivement : 838, 69, 22 et 1 articles. Après lecture et analyse suivant l'algorithme PRISMA, nous avons finalement inclus 16 articles relatifs aux NACO à nos références pour réaliser ce travail.


Parmi les sociétés savantes d'urologie (AFU, EAU, AUA) aucune ne donnait de conduite à tenir quant à la gestion du risque hémorragique des patients traités par NACO lors de la réalisation de biopsies prostatiques. Seules les sociétés françaises d'anesthésie (SFAR), d'hémostase (GIHP et GEHT) et les sociétés française (SFC) et européenne de cardiologie (EHRA) ont édité des recommandations de bonnes pratiques pour les patients sous NACO et devant bénéficier d'interventions chirurgicales.


Discussion


Le mécanisme d'action des NACO est une inhibition de la transformation du fibrinogène en fibrine soit par inhibition du facteur IIa ou de la thrombine (Dabigatran®), soit indirectement par inhibition du facteur Xa (Rivaroxaban®, Apixaban®) (Figure 2). Trois indications thérapeutiques justifiant l'AMM ont été validées par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et ont favorisé progressivement leur utilisation : la prévention de l'AVC et de l'embolie systémique chez les patients adultes avec fibrillation auriculaire non valvulaire, la prévention des événements thrombo-emboliques veineux post-chirurgies programmées pour prothèse totale de hanche ou de genou, le traitement de la thrombose veineuse profonde et la prévention des récidives sous forme de thrombose veineuse profonde et d'embolie pulmonaire [5, 6].


Figure 2
Figure 2. 

Mode d'action des nouveaux anticoagulants oraux sur la cascade de la coagulation. Le Rivaroxaban® et l'Apixaban® inhibent la transformation du facteur X en facteur Xa. Le Dabigatran® inhibe la transformation du facteur II en IIa. Tous inhibent la transformation du fibrinogène en fibrine et donc la formation du thrombus.




Les contre-indications à l'utilisation des NACO sont classiquement celles associées aux anticoagulants (les saignements actifs, les troubles de l'hémostase et/ou les lésions organiques susceptibles de saigner, les atteintes hépatiques associées à une coagulopathie et/ou un risque hémorragique). On recommande une vigilance particulière en cas d'association aux anti-inflammatoires non-stéroïdiens, aux antifongiques (kétoconazole par voie systémique, itraconazole), à la ciclosporine, au tacrolimus, et à l'insuffisance hépatique ou rénale (plus spécifiquement pour le Dabigatran® et l'insuffisance rénale sévère [clairance<30mL/min]) [5]. Ces traitements ou situations clinique étant susceptibles de fortement modifier la demi-vie des NACO (12heures en moyenne) [1].


Comparés aux AVK, qui restaient en 2013 la première cause d'hospitalisation iatrogène en France [7], les NACO présentent plusieurs avantages à l'origine de l'augmentation de la fréquence de leur prescription (posologie fixe, pas d'adaptation de dose du médicament, pas de surveillance biologique de l'INR, moins d'interactions médicamenteuses et alimentaires qu'avec les AVK) [5], avec semble-t-il une sécurité d'utilisation identique à celle des AVK [8]. Dans sa pratique quotidienne, l'urologue devra donc mettre en balance le risque thrombotique lié à l'arrêt d'un traitement par NACO et le risque hémorragique de son acte chirurgical, ce d'autant que les antidotes spécifiques ne sont pas commercialisés [9], et qu'il n'existe pas de moyen de déterminer avec précision la persistance d'un effet anticoagulant efficace [10].


Plusieurs recommandations de bonnes pratiques liées à la biopsie de prostate ont été publiées par l'AFU et la SFAR [11, 12, 13]. Aucune ne donnait de conduite à tenir quant à la gestion du risque hémorragique des patients traités par NACO lors de cette procédure. Les sociétés savantes européennes et américaines d'urologie (EAU, AUA) n'ont pas mieux précisé cette situation [14, 15]. Pourtant le risque hémorragique associé à la biopsie endorectale de prostate est bien connu et est habituellement classé intermédiaire [4, 16]. Les hémorragies graves nécessitants une ré-hospitalisation ont rarement été rapportées (0,5 %) alors que les hémospermies, les hématuries et les rectorragies sont beaucoup plus fréquentes (respectivement 50,3, 22,6, et 1,3 %) [5]. Contrairement au AVK, à ce jour, aucune étude spécifiquement construite pour évaluer le risque hémorragique des patients sous NACO et ayant bénéficié d'une série de biopsies prostatiques n'a été publiée [17]. Cependant, selon l'analyse secondaire des données de l'étude RE-LY les NACO ne seraient pas associés à une augmentation significative des complications hémorragiques lors de la réalisation d'actes chirurgicaux programmés ou urgent [18].


En fait la gestion périopératoire d'un traitement par NACO doit prendre en compte plusieurs paramètres : le type de NACO (1/2 vie, métabolisme rénal ou hépatique), le risque thrombotique (CHA2DS2-VASc ) et le risque hémorragique [19].


Des recommandations, adaptées au risque hémorragique, mais non adaptées spécifiquement aux biopsies de prostate, ont été publiée par la SFAR, la Société française de cardiologie et l'European Heart Rhythm Association (EHRA) [20, 21, 22]. Ces recommandations ont été très fortement influencées par les réflexions des médecins spécialistes de l'hémostase du groupe d'intérêt en hémostase périopératoire (GIHP) et du groupe d'études sur l'hémostase et la thrombose (GEHT) (Figure 3) [20]. Ainsi, il était recommandé lors d'une série de biopsies de prostate, de stopper l'anticoagulation orale par NACO cinq jours avant le geste (dernière prise à 20h du j−5) (avec un délai minimum de trois demi-vies soit environ 2jours). La fenêtre thérapeutique de 5jours permettrait d'atteindre un seuil de sécurité en tenant compte des variations de pharmacocinétique interindividuelles (fonction rénale, taille, âge).


Figure 3
Figure 3. 

Schéma comparant la gestion périopératoire des nouveaux anticoagulants oraux [14] et des anti-vitaminiques K [9] lors des biopsies prostatiques.




L'utilisation d'un relais héparine pendant la période d'arrêt des NACO peut être discutée. La SFAR s'oriente vers un relais pour tous les patients, là où les sociétés de cardiologie préconisent, au cas par cas, un arrêt du traitement sans relais en fonction du médicament et de la fonction rénale [22, 23]. Pour les GIHP et GEHT un relais par héparine à dose curative doit être réalisé 12h après la dernière prise de NACO ou 48h en cas d'insuffisance rénale, de faible indice de masse corporelle, et de risque d'interaction médicamenteuse (vérapamil, amiodarone, ketoconazone, quinidine, rifampicine) [20]. Il était conseillé de réaliser la dernière injection d'héparine 24heures (HBPM) ou 12heures (HNF) avant les biopsies [19]. Ce relais par héparine uniformise la prise en charge préopératoire permettant une gestion simple et optimale du risque hémorragique sans augmenté le risque thrombo-embolique. L'utilisation d'héparine permet de limiter à 24heures l'absence d'anticoagulation curative nécessaire à la réalisation du geste.


Le traitement par NACO pouvait être repris 6 à 8heures après avoir réalisé les biopsies prostatiques (mais après s'être assuré que le risque hémorragique était contrôlé) [22]. Si la série de biopsie était associée à une hémorragie importante, il était conseillé de poursuivre l'héparine, la première dose de NACO étant administrée 12heures après la dernière administration sous-cutanée d'héparine (si HBPM) [20, 24]. En effet dans l'étude PROSPECT le relais immédiat par NACO n'était pas associé à un sur-risque hémorragique pour les patients opérés [25]. La différence essentielle dans la gestion des AVK et des NACO étant l'absence de chevauchement par une héparine dès la reprise du traitement par NACO (Figure 3). Une anticoagulation efficace étant très rapidement obtenue (2 à 4heures).


Enfin, il n'existe pas de consensus quant à la nécessité d'un contrôle de l'hémostase avant les biopsies. Pour les GIHP et GEHT les tests de coagulation étaient optionnels [20]. Pour d'autres auteurs la mesure du temps de thrombine TT (si le NACO était le Dabigatran®) ou de l'activité anti-Xa (si le NACO était le Rivaroxaban® ou l'Apixaban®) pourrait permettre de s'assurer partiellement de l'absence d'effet anticoagulant [27, 22, 26].


Conclusion


L'extension de l'AMM des NACO contribue à une plus large prescription en remplacement des AVK. L'urologue au quotidien doit pouvoir proposer une gestion appropriée du traitement anticoagulant en permettant la réalisation des biopsies prostatique sans augmentation du risque hémorragique ni thrombotique. Même si les sociétés savantes urologiques françaises, européennes et américaines n'ont pas proposé de recommandation dans cette situation, un protocole simple et standardisé incluant un relais par héparine utilisable pour toute chirurgie à risque hémorragique intermédiaire peut être proposé.


Déclaration d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.



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