L’immunothérapie dans le cancer du rein : un développement clinique en plein essor

25 mars 2018

Auteurs : N. Baize, P. Bigot
Référence : Prog Urol, 2018, 3, 28, 137-145
Contexte

En 2015, le nivolumab, un inhibiteur du point de contrôle immunitaire ciblant les récepteurs PD1 a été le premier traitement qui a amélioré la survie globale des patients atteints d’un cancer rénal métastatique après une première ligne. Depuis deux ans un grand nombre d’essais sur les traitements ciblant les lymphocytes T et l’intérêt des associations thérapeutiques est en cours d’évaluation.

Objectif

Dans cet article, nous nous proposons de résumer le développement clinique des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire pour évaluer les avancées de la recherche clinique dans ce domaine.

Sources documentaires

Une revue systématique de la littérature a été réalisée dans la base de données Meeting Library Asco et PubMed/Medline sur l’immunothérapie dans le cancer du rein. La recherche s’est limitée aux abstracts et articles publiés en langue anglaise ou française de 2014 à 2017.

Sélection des études

Nous avons identifié 349 publications et abstracts et avons retenu 17 références correspondant à des études prospectives.

Résultats

Les données récentes sur les inhibiteurs de points de contrôle ainsi que leur combinaison avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase ou avec les anti-angiogéniques ou avec l’indoléamine 2,3-dioxygénase 1 dans le cancer du rein et les dernières avancées par thérapie par vaccination ont été rapportées.

Conclusion

En 2017, l’immunothérapie associée avec d’autres traitements entraînera vraisemblablement un changement de paradigme dans la prise en charge clinique des patients. L’association du nivolumab et de l’ipililumab en première ligne va révolutionner le traitement du cancer du rein métastatique.




 




Introduction


Le cancer du rein à cellules claires (CRCC) est une tumeur immunogène. L'observation de rémissions spontanées chez des patients atteints d'un CRCC, corrélées avec un infiltrat important de la tumeur a suggéré un rôle du système immunitaire dans le contrôle de la prolifération tumorale et a été le rationnel pour les premières immunothérapies chez ces patients. Pendant longtemps, l'immunothérapie par cytokines, interféron alpha (IFN-α) et l'interleukine 2 (Il-2) a été le seul traitement du CRCC métastatique [1, 2]. Cependant, leur utilisation a été limitée par les nombreuses toxicités rencontrées tels qu'une hépatotoxicité ou un syndrome de fuite capillaire [1, 2].


Depuis 2005, l'IFN-α et l'IL-2 ont été remplacés par des traitements ciblant la voie du Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) et des inhibiteurs de la cible de la rapamycine chez les mammifères (mTOR). Ce changement a été basé sur des essais pivots de phase III démontrant une amélioration de la survie médiane des patients qui était de l'ordre de 12 mois avec les cytokines à 26 mois avec les thérapies ciblées [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9]. Les récents développements dans l'immunologie du cancer ont généré un regain d'intérêt pour l'immunothérapie dans le traitement du cancer. La voie de signalisation de l'antigène-4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) et, plus récemment, la voie de signalisation du récepteur de mort programmé 1 (PD-1)/PD ligand-1 (PD-L1/PD-L2) sont reconnues comme des points de contrôle critiques (« checkpoints ») de l'immunosuppression induite par la tumeur.


En 2015, le nivolumab (un anti-PD-1) a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) puis par l'European Medicines Agency (EMA) en 2016 en raison de l'amélioration de la survie globale par rapport à l'éverolimus chez les patients atteints d'un CRC métastatique pré-traités [10].


En parallèle, le cabozantinib, un inhibiteur des tyrosines kinases possédant une activité anti-tyrosine protéine kinase EMT (anti-MET), anti-VEGFR2, et anti-tyrosine kinase AXL (anti-AXL), a également montré un bénéfice en survie globale par rapport à l'éverolimus [11]. Le lenvatinib (LEN), un inhibiteur multikinase du récepteur VEGF, du fibroblast growth factor (FGF), du placenta growth factor (PGF), de RET, et de KIT a été approuvé en combinaison avec l'éverolimus après avoir montré un bénéfice en survie globale sur l'éverolimus chez des patients atteints d'un CRCC après une ligne de traitement par anti-angiogéniques [12].


Depuis, de nombreuses immunothérapies sont en cours de développement clinique dans le CRCC. Cet article discutera des inhibiteurs des points de contrôle anti-PD1, anti-PDL1, des anti-CTLA4, de l'association de ces immunothérapies, ainsi que de leur combinaison avec des inhibiteurs TKI, du VEGF et de l'indoléamine 2,3-dioxygénase 1 dans le CRCC et des dernières avancées des traitements par vaccination.


Méthodologie


Une revue de la littérature a été réalisée, en utilisant la base de données sur Meeting Library Asco et en employant les termes immunothérapie et cancer du rein puis les publications en texte intégral se référant à ces abstracts ont été recherchées sur PubMed/Medline. Une seconde recherche sur PubMed a été faite en utilisant comme mots clés le nom de chacun des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire en se limitant aux études cliniques publiées dans le CRC depuis 3 ans en langue anglaise ou française. Les données ont été réactualisées avec les résultats des études présentées à l'ESMO 2017. Trois cents trente-neuf abstracts sur Meeting Library Asco ont été retrouvés. Nous avons exclu 300 abstracts portant sur d'autres cancers, les anticorps monoclonaux CD27, CD23, les interleukines, les revues de la littérature et une phase une ne comportant que 2 patients atteints d'un CRC sarcomatoïde pour ne garder que les études prospectives. Deux études supplémentaires présentées à l'ESMO ont été retenues. Sur PubMed 8 articles ont été publiés. Nous avons exclu d'emblée 2 articles publiés en allemand et une publication car les résultats pour la cohorte des patients présentant un CRC n'ont pas été rapportés. La seconde recherche sur PubMed n'a pas apporté de nouvelles études sur l'immunothérapie, seule une étude sur la qualité de vie CheckMate 25 a été sélectionnée. Nous avons lu 5 articles, 39 abstracts et retenu 17 références bibliographiques (Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

Diagramme Prisma de sélection des articles et abstracts.





Résultats


Les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire


Une meilleure compréhension de l'échappement immunitaire des cellules cancéreuses a conduit au développement d'une nouvelle classe de traitements : les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires qui ont modifié le pronostic d'un grand nombre de cancers.


Les inhibiteurs PD1


Le récepteur PD-1 est un régulateur négatif de l'activité des cellules T, impliqué dans le contrôle de la réponse immunitaire des cellules T. La liaison du PD-1 avec les ligands PD-L1 et PD-L2, qui sont exprimés sur les cellules présentatrices d'antigène et peuvent être exprimés par les cellules tumorales ou par d'autres cellules du microenvironnement tumoral, entraîne une inhibition de la prolifération des cellules T et de la sécrétion de cytokines (Figure 2) [13].


Figure 2
Figure 2. 

Inhibiteurs des points de contrôle immunitaire CTLA-4 et PD-1/L1 [13].




Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G4, qui se lie au récepteur PD-1 et bloque son interaction avec PD-L1 et PD-L2.


Dans une étude de phase III, CheckMate 25, 821 patients atteints d'un CRCC et progressant après une ou deux thérapies anti-angiogéniques ont été randomisés entre le nivolumab 3mg/kg en IV toutes les 2 semaines et l'éverolimus 10mg/jour par voie orale. L'essai a atteint son critère de jugement principal en améliorant significativement la médiane de survie, celle-ci passant de 19,6 mois (IC 95 % : 17,6 à 23,1) dans le groupe éverolimus à 25 mois dans le groupe nivolumab (IC 95 % : 21,8 à SG non atteinte) (HR 0,73, IC 98,5 % : 0,57 à 0,93, p =0,002) (Figure 3). L'avantage en médiane de survie a été observé indépendamment du groupe MSKCC et du nombre de traitements anti-angiogéniques antérieurs. Le taux de réponse objective (RO) était également significativement plus important avec le nivolumab qu'avec l'éverolimus (25 % vs. 5 % ; OR 5,98 ; IC 95 % : 3,68 à 9,72 ; p <0,001). Il n'existait pas de différence en survie sans progression (SSP) : 4,6 mois (IC 95 % : 3,7 à 5,4) avec le nivolumab et 4,4 mois (IC 95 % : 3,7 à 5,5) avec l'éverolimus (HR 0,88 ; IC 95 % : 0,75 à 1,03 ; p =0,11). Le bénéfice observé avec le nivolumab était retrouvé aussi bien chez les patients présentant une tumeur exprimant PD-L1 que chez ceux PD-L1 négatifs. Ce biomarqueur semble jouer un rôle plus pronostique que prédictif. Il y a eu moins d'évènements indésirables de grade 3/4 avec le nivolumab comparé à l'éverolimus (19 % et 37 % respectivement). Les évènements indésirables (EI) les plus fréquents avec le nivolumab étaient la fatigue (33 %), les nausées (14 %) et le prurit (14 %) [10]. Les données de qualité de vie mesurée par le FKSI-DRS, un questionnaire d'évaluation de l'impact du traitement sur les symptômes liés au cancer du rein, ont été recueillies chez 88 % des patients traités par nivolumab et 84 % des patients traités par éverolimus. La qualité de vie a été significativement améliorée avec le nivolumab par rapport à l'éverolimus (p <0,001). La durée médiane de l'amélioration de la qualité de vie était plus courte chez les patients traités par nivolumab que chez ceux traités par éverolimus. Une corrélation positive entre la survie globale et la qualité de vie FKSI-DRS (HR=0,27 ; p ≤0,001) a été observée [14].


Figure 3
Figure 3. 

Étude CheckMate 25 : courbe de survie médiane du nivolumab versus sunitinib dans le cancer du rein avancé [10].




En novembre 2015 et en février 2016, le nivolumab a été approuvé par la FDA et l'EMA, respectivement, dans le traitement des patients atteints d'un CRC avancé pré-traités [10].


Malgré les excellents résultats observés dans l'étude pivot de la phase III du nivolumab, une proportion significative de patients ne bénéficiera pas du traitement et la plupart des patients développeront finalement une maladie progressive. Pour qu'une destruction des cellules cancéreuses soit efficace, une série d'événements sont nécessaires pour entraîner une réponse immunitaire anticancéreuse ce qui correspond au cycle cancer immunité décrit par Chen et Mellman [15] (Figure 4). L'association d'agents ciblant différentes parties du cycle peut entraîner des effets synergiques et améliorer les résultats des patients [15]. Plusieurs essais utilisant différentes combinaisons sont actuellement à l'étude.


Figure 4
Figure 4. 

Le cycle cancer-immunité [15].




Les inhibiteurs PD-L1


L'atézolizumab, un anticorps monoclonal anti-PD-L1, a été étudié dans un essai de phase I, qui comprenait 70 patients atteints de CRCC métastatique, 57 % des patients avaient reçu deux lignes ou plus de traitements antérieurs. La durée médiane du traitement était de 8 mois (intervalle de 1,0 à 35 mois). La SSP médiane était de 5,6 mois (IC 95 % 3,9 à 8,2 mois), et la survie médiane était de 28,9 mois (95 % IC 20,0 mois à non atteint). Le taux de RO était de 15 % (95 % IC 7 % à 26 %) dans l'ensemble du groupe avec une durée médiane de réponse de 17,4 mois. Chez les patients qui exprimaient PD L1, la RO était de 18 % contre 9 % chez les patients PD-L1 négatifs. Il est intéressant de noter que le taux de RO pour les cancers du rein sarcomatoïde ou de grade 4 de Fuhrman était de 22 % (95 % IC 6 % à 48 %) [16].


Les Inhibiteurs de CTLA-4


L'antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA 4) est un régulateur majeur de l'activité des cellules T. Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire CTLA-4 bloquent les signaux inhibiteurs des cellules T induits par la voie du CTLA-4, en augmentant le nombre de cellules T-effectrices réactives qui se mobilisent pour augmenter la réponse immunologique des cellules T contre les cellules tumorales. Le blocage du CTLA-4 peut également réduire la fonction des cellules T régulatrices, ce qui peut contribuer à une réponse immunitaire antitumorale (Figure 2).


Les associations des inhibiteurs de CTLA-4 avec des inhibiteurs de PD-1 ou de PD-L1


Suite à la phase I de l'étude CheckMate-016 montrant un taux de survie globale à 2 ans de 67,3 % dans le bras du nivolumab 3mg/kg plus ipilimumab 1mg/kg (N3+I1), et de 69,6 % dans le bras nivolumab 1mg/kg plus ipilimumab 3mg/kg chez les patients atteints d'un CRC en première (53 % des patients) ou deuxième ligne (47 % des patients) [17], un essai de phase III CheckMate 214 comparant le nivolumab plus ipilimumab versus le sunitinib a été réalisé en première ligne. L'étude a inclus 1096 patients naïfs pour un CRC métastatique. Cinq cents cinquante patients ont reçu du nivolumab IV : 3mg/kg IV plus ipilimumab : 1mg/kg IV toutes les 3 semaines pour 4 doses suivi du nivolumab IV : 3mg/kg IV toutes les 2 semaines et 546 patients ont reçu du sunitinib à la dose de 50mg pendant 4 semaines suivi de deux semaines de repos jusqu'à progression. L'objectif principal de cette étude était une association de 3 critères : le taux de réponse objectif, la survie sans progression et la survie globale dans le groupe de patients de mauvais pronostic et de pronostic intermédiaire. Après environ 17,5 mois de suivi, l'association d'immunothérapie a permis d'obtenir un taux de réponse objective de 41,6 % versus 26,5 % pour le sunitinib statistiquement significatif (p <0,0001) dans le groupe de patients de mauvais pronostic et de pronostic intermédiaire avec 9,4 % de réponses complètes dans le bras avec la combinaison d'immunothérapie comparé à 1,2 % avec le sunitinib. La médiane de durée de réponse n'est pas encore atteinte dans le bras immunothérapie versus 18,2 mois dans le bras sunitinib (95 % CI : 14,82, non atteinte). La survie sans progression est augmentée de 3 mois dans le groupe avec l'association (médiane de SSP de 11,6 mois avec l'association versus 8,4 mois avec le sunitinib (HR 0,82 ; p =0,03). Il y a un bénéfice significatif en survie globale pour le groupe de mauvais pronostic et de pronostic intermédiaire puisque la médiane de survie globale n'est toujours pas atteinte dans le groupe avec la combinaison d'immunothérapie versus 26 mois dans le groupe avec le sunitinib (HR=0,63 [0,44-0,89], p <0,0001) (Figure 5). Les résultats en termes de réponse et de SSP sont meilleurs chez les patients avec une expression tumorale de PD-L1 ≥1 %. Inversement, les patients de bon pronostic avaient de meilleures réponses objectives et une SSP prolongée en faveur du traitement par sunitinib par rapport à l'immunothérapie (RO=52 % versus 29 % ; p =0,0002 et médiane de SSP=25,1 versus 15,3 mois p <0,0001). Quand l'analyse est faite sur l'ensemble de la population incluant également les patients de bon pronostic, les résultats en termes de taux de réponse et de SSP ne montrent pas de différence significative en faveur de l'un ou l'autre bras. Les EI de grade 3/4 se sont produits chez 54 % des patients recevant la combinaison et 63 % des patients recevant le sunitinib ont eu des EI de grade 3 à 5. L'interruption du traitement a été reportée chez 22 % des patients recevant la combinaison et 12 % des patients sous sunitinib [18].


Figure 5
Figure 5. 

Étude CheckMate 214 : courbe de survie globale du nivolumab+ipilimumab versus sunitinib dans le cancer du rein avancé [16].




La combinaison nivolumab plus ipilimumab s'impose donc comme un nouveau standard en première ligne pour les cancers du rein métastatique de mauvais pronostic et de pronostic intermédiaire.


D'autres associations anti-PD1 et CTLA4 sont en cours d'essais, Une étude de phase I évalue l'associant un anti-PD1, le durvulumab, et le tremulizumab, un anti-CTLA4 (NCT01975831) [19].


Les combinaisons de thérapies ciblées avec l'immunothérapie


Il existe un fort rationnel pour combiner les immunothérapies avec les thérapies ciblées. Dans le CRCC, il a été décrit que le traitement par sunitinib (inhibiteur de la voie VEGF) a des effets immunomodulateurs, il augmente l'infiltration des lymphocytes T CD4 et CD8 dans la tumeur, il diminue les cellules myéloïdes suppressives et il diminue l'infiltration des cellules T régulatrices [20].


Un essai de phase I a rapporté des résultats pour la combinaison du nivolumab avec le sunitinib ou le pazopanib. Les patients recevaient du sunitinib (50mg, 4 semaines, suivi de 2 semaines de repos) ou le pazopanib (800mg/jour) combiné au nivolumab (dose initiale de 2mg/kg avec une escalade de dose à 5mg/kg toutes les 3 semaines). Quatorze patients ont été traités dans le bras sunitinib+nivolumab 2 ou 5mg/kg, aucune toxicité limitant la dose (DLT) n'a été observée et la dose médiane toxique (MTD) n'a pas été atteinte, 19 patients supplémentaires ont été traités. Vingt patients ont été inclus dans le bras de pazopanib avec du nivolumab de 2mg/kg. Les EI de grade 3/4 ont été observés chez 73 % des patients dans le bras sunitinib et 60 % dans le bras pazopanib. Les plus fréquents étaient HTA, hyponatrémie et élévation des ALT. Le taux de RO était respectivement de 52 % et 45 % dans les bras sunitinib et pazopanib. La SSP à 24 semaines était de 78 % dans le bras sunitinib. Bien que la combinaison de nivolumab et du sunitinib soit bien tolérée, le bras de pazopanib a été fermé en raison de toxicités liée à la dose principalement dues à une hépatotoxicité importante [21].


Un essai de phase I/II ayant inclus 20 patients atteints d'un CRCC, combinant l'inhibiteur de PD-1 pembrolizumab et pazopanib a également montré la survenue d'une hépatotoxicité avec élévation des ALT et des AST de grade III chez 65 % des patients. En raison de la toxicité hépatique, une autre cohorte a été ouverte incluant 15 patients qui ont reçu du PAZ pendant 9 semaines suivi de PAZ+PEM. Trois DLT se sont produites dans la cohorte ; 80 % des patients avaient des EI de grade 3/4, il n' y a pas eu d'élévation ALT/AST de grade 3/4 dans cette cohorte mais une augmentation de la lipasémie de grade 4, une perforation intestinale et une pneumonie de grade 3 [22].


Ces résultats préliminaires mettent en évidence le fait que bien que la combinaison de nivolumab ou de pembrolizumab avec un inhibiteur de VEGFR puisse conduire à une activité antitumorale encourageante et à des réponses durables, elle peut également exacerber la toxicité liée au TKI comme on le voit avec une hépatotoxicité liée au pazopanib.


Un meilleur profil de tolérance a été décrit dans des études combinant les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire utilisant le bevacizumab ou l'axitinib.


Les résultats préliminaires de l'association pembrolizumab avec le bevacizumab dans un essai de phase Ib incluant 12 patients atteints de CRC métastatique pré-traités ont été rapportés. Il n'y avait aucune DLT ni EI de grade 3/4 [23]. Une étude de phase II est en cours (NCT02348008).


Un essai de phase II randomisé a comparé l'atézolizumab en monothérapie ou en association avec le bevacizumab par rapport au sunitinib en première ligne chez 305 patients atteints d'un CRC métastatique ou localement avancé inopérable. Les patients étaient randomisés soit dans le bras atézolizumab (1200mg IV toutes les 3 semaines) associé à du bevacizumab 15mg/kg IV toutes les 3 semaines soit dans les bras atézolizumab ou sunitinib 50mg PO en monothérapie pendant 4 semaines suivi de 2 semaines de repos. Le taux de RO était similaire dans les trois bras de traitement pour l'ensemble de la population étudiée : 32 % de RO dans le bras atézolizumab bevacizumab, 25 % dans le bras atézolizumab et 29 % de RO dans le bras de sunitinib. Le taux de RO dans le sous-groupe positif PD-L1 était plus élevé avec la combinaison de traitement (46 %) que dans les bras de monothérapie (atézolizumab 28 %, sunitinib 27 %). La médiane de SSP était plus longue avec l'atézolizumab-bevacizumab qu'avec le sunitinib seul (11,7 vs. 8,4 mois, respectivement), mais la différence n'était pas statistiquement significative (HR 1,00 ; IC 95 % 0,69 à 1,45 ; p =0,982). Dans le sous-groupe positif PD-L1, la différence de la SSP était plus marquée (14,7 pour le bras combiné vs. 7,8 mois pour le sunitinib), mais demeurait statiquement non significative (HR 0,64 ; IC 95 % 0,38 à 1,08, p =0,095). L'association atézolizumab-bevacizumab a été mieux tolérée que le sunitinib : les EI de grade 3/4 liés au traitement ont été observés chez 40 % ; 16 % et 57 % des patients dans les bras combinés bras, atézolizumab et sunitinib en monothérapie, respectivement. Les EI de grade 5 se sont produits respectivement chez 3 %, 2 % et 2 % des patients. Les auteurs ont conclu que, malgré les résultats négatifs en termes de SSP, la combinaison atézolizumab-bevacizumab a entraîné une activité antitumorale dans le sous-groupe positif PD-L1 [24]. Un essai randomisé de phase III d'atézolizumab seul ou combiné avec du bevacizumab versus le sunitinib chez des patients naïfs est actuellement en cours(NCT02420821).


L'axitinib a été associé à l'avelumab dans une étude de phase Ib, Javalin Renal 100, qui a inclus 55 patients naïfs atteints d'un CRC métastatique. Les patients ont reçu 5mg axitinib deux fois par jour en continu, associé à de l'avelumab, 10mg/kg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines. Sur les 55 patients de l'étude, 54 ont reçu l'association axitinib/avelumab et 32 patients ont montré une réponse partielle (RO 54,5 % ; IC 95 % : 40,6-68,0) dont 2 ont eu une réponse complète et 28 une réponse partielle. Des EI de tous grades ont été rapportés chez 92,7 %, les plus fréquents étaient la diarrhée, l'asthénie, l'hypertension artérielle, la dysphonie. Un patient est décédé suite au traitement d'une myocardite [25]. Une étude de phase III Javelin Renal 101 comparant l'axitinib associé à avelumab au sunitinib en première ligne est en cours (NCT02684006).


Une étude de phase Ib/2 rapporte les résultats de l'association du lenvatinib 20mg/jour au pembrolizumab 200mg IV toutes les 3 semaines (NCT02501096). Trente patients ont été inclus dont 8 dans la phase Ib et 22 patients dans la phase II. La majorité des patients (63 %) avaient au moins eu une thérapie antérieure. Dix-huit patients avaient des EI de grade 3/4. Il n'y a pas eu de décès. Le critère d'évaluation principal était le taux de RO à 24 semaines. Le taux de RO était de 63,3 % (IC 95 % : 43,9 %-80,1 %). Le taux de contrôle de la maladie, combinant réponse complète, réponse partielle et maladie stable, était de 96 %. La médiane de SSP et la durée médiane de la réponse n'ont pas été atteintes. Le taux de RO était de 83 % pour les patients ayant une maladie non pré-traitée, avec un taux de contrôle de la maladie de 100 %. Chez les patients atteints d'une maladie pré-traitée, le taux de RO était de 50 % avec un taux de contrôle de la maladie de 94 % [26]. L'essai CLEAR, un essai de phase III évaluant la combinaison de ce TKI et anti-PD-1 par rapport au sunitinib chez des patients naïfs de traitement avec CRC avancé, est en cours (NCT02811861).


Combinaison du pembrolizumab et d'un inhibiteur d'IDO-1


L'épadocodostat est un inhibiteur de l'indoléamine 2,3-dioxygénase 1, une enzyme induisant une tolérance immunitaire par diminution de la réponse des cellules T consécutive à une déplétion en tryptophane. Cette enzyme est exprimée dans les cellules immunitaires et tumorales.


L'étude de phase I/II ECHO 202/Keynote 037 évalue l'épacadostat (25, 50, 100 ou 300mg deux fois par jour) plus pembrolizumab (2mg/kg ou 200mg IV toutes les 3 semaines) dans les tumeurs solides. La DLT n'a pas été atteinte. Dans la phase II, 22 patients ont reçu un épacadostat, 100mg deux fois par jour plus 200mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines. Trente patients ont été évalués pour l'efficacité ; 19 (63 %) avaient de 0 à 1 ligne de thérapie antérieure, et 11 (37 %) avaient 2 ou plus de lignes de traitement antérieures. Le taux de RO chez les patients ayant reçu précédemment aucune ou une ligne de traitement était de 47 % (9/19), dont 1 réponse complète et 8 réponses partielles par contre il était de 0 % pour les patients ayant reçu précédemment plus de deux lignes de traitement. Les EI incluent la fatigue (36 %) et l'éruption cutanée (36 %), ainsi que l'arthralgie, la diarrhée, le prurit et la pyrexie (12 % chacun). Des EI de grade ≥3 se sont produits chez 15 % des patients. Deux patients ont arrêté le traitement en raison d'une hépatite auto-immune de grade 3 pour l'un et d'une méningite aseptique de grade 3 pour l'autre [27].


Vaccins antitumoraux


Des essais cliniques évaluant divers vaccins basés sur des peptides et des cellules dendritiques ont été menés dans le cancer du rein. Jusqu'à présent aucun n'a démontré une amélioration de la survie.


IMA901 est un vaccin construit à partir de 10 peptides tumoraux. Les résultats de l'étude de phase III, Imprint, a randomisé 339 patients atteints d'un CRC localement avancé ou métastatique ne montre pas d'avantage de la survie globale à l'ajout de l'IMA901 au sunitinib (n =204) versus le sunitinib seul (n =135) ; hazard ratio 1,34 [0,96-1,86] ; p =0,09) [28].


L'AGS-003 est un vaccin individualisé utilisant l'ARN tumoral extrait sur la tumeur rénale primitive du patient et les cellules dendritiques du patient. Une étude de phase II ouverte a été réalisée chez des patients atteints d'un CRC de pronostic faible ou intermédiaire. Au total, 21 patients ont reçu un cycle de sunitinib à la posologie 50mg/jour pendant 4 semaines suivi de 2 semaines de repos suivi de cinq doses AGS-003, une dose toutes les trois semaines. L'AGS-003 a été bien toléré avec seulement des réactions légères au site d'injection. 43 % des patients ont eu une réponse partielle. La SSP était de 11,2 mois et la survie médiane de 30,2 mois. La survie médiane était de 61,9 mois chez les patients du groupe de risque intermédiaire et était de 9,1 mois dans le groupe faible pronostic. Au total 33 % des patients étaient en vie à plus de 4,5 ans et 24 % étaient en vie à plus de 5 ans [29]. Ces résultats très encourageants sont en attente de confirmation dans un essai randomisé de phase III (essai ADAPT) [NCT01582672].


Conclusion


Le renouveau de l'immunothérapie, met au premier plan les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire dans le traitement du CRC. Cette approche thérapeutique permet d'obtenir des réponses durables et prolongées.


En 2017, l'association du nivolumab avec l'ipililumab en première ligne dans le cancer du rein métastatique va révolutionner la prise en charge thérapeutique des patients. Les résultats préliminaires des associations telles que l'avelumab+l'axitinib, le pembrolizumab+le lenvatinib et le vaccin AGS003, sont très prometteurs. Dans un arsenal thérapeutique en pleine expansion, les stratégies vont être bousculées, avec l'arrivée des immunothérapies en première ligne. Un des point-clés consistera alors à définir leur place en pratique clinique. Les combinaisons ne pourront pas s'adresser à tous les patients en raison de comorbidités ou d'un état de performance sous-optimal. La séquence des agents devra être établie. La découverte de biomarqueurs est nécessaire pour prédire une réponse au traitement et de conduire ainsi à une meilleure sélection des patients.


Déclaration de liens d'intérêts


Pierre Bigot est consultant pour Novartis et BMS. Nathalie Baize déclare ne pas avoir de liens d'intérêts.



Références



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