Les médicaments du cancer du rein

25 novembre 2013

Auteurs : L. Guy, J.-O. Bay, C. Bastide, H. Mahammedi, F. Bruyere, G. Karsenty
Référence : Prog Urol, 2013, 15, 23, 1225-1237

Objectif

Décrire les médicaments efficaces dans le cancer du rein.

Méthode

Recherche bibliographique (NLM outil Pubmed) centrée sur le mode d’action, l’efficacité et les effets indésirables des classes concernées, complétée par une recherche sur les sites de l’HAS et de l’ANSM.

Résultats

Depuis 2007, sont apparues au total 3 différentes classes thérapeutiques dans la prise en charge du cancer du rein métastatique. Ces 3 classes sont les inhibiteurs des tyrosines kinases avec le sunitinib et le sorafénib, les anticorps anti-VEGF (le bévacizumab qui est associé à l’interféron alpha dans le traitement du cancer du rein évolué) et les inhibiteurs de mTOR avec le temsirolimus et l’évérolimus. Ces thérapies, dites ciblées, constituent une avancée majeure dans la prise en charge des patients atteints de cancers du rein métastatique. Les effets secondaires rencontrés avec ces molécules sont nombreux mais les effets secondaires graves représentent moins de 5 % de l’ensemble des effets secondaires rapportés.

Conclusions

Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires a permis le développement de nouvelles thérapeutiques dans le traitement du carcinome rénal métastatique. Dans l’avenir, une approche personnalisée prenant en compte la biologie de chaque tumeur pourrait voir le jour pour proposer un traitement encore plus ciblé.

   
 
 

 

Jusqu'en 2007, le seul traitement qui pouvait être administré pour le cancer du rein métastatique était une immunothérapie avec deux types de molécule : l'interféron alpha (Roféron-A®, IntronA®) et l'interleukine 2 (Proleukin®). Une meilleure compréhension du processus tumoral et les recherches pharmacologiques ont permis la mise au point de molécules dont le but est de moduler l'environnement des cellules tumorales. Ces thérapies, dites ciblées, constituent une avancée majeure dans la prise en charge des patients atteints de cancers. Elles agissent spécifiquement au niveau des cibles cellulaires impliquées dans la croissance tumorale, ce qui limite en apparence les effets secondaires sur les cellules saines contrairement aux chimiothérapies conventionnelles qui agissent sur l'ensemble du processus cellulaire. Depuis 2007, sont apparues au total 3 différentes classes thérapeutiques dans la prise en charge du cancer du rein métastatique. Ces 3 classes sont les inhibiteurs des tyrosines kinases avec le sunitinib et le sorafénib, les anticorps anti-VEGF (le bévacizumab qui est associé à l'interféron alpha dans le traitement du cancer du rein évolué) et les inhibiteurs de mTOR avec le temsirolimus et l'évérolimus.

Il y a donc actuellement 7 médicaments approuvés aujourd'hui en France dans le cancer du rein :

Proleukin® (interleukine-2) ;
Roféron-A®, IntronA® (interféron) ;
Nexavar® (sorafénib) ;
Sutent® (sunitinib) ;
Avastin® (bévacizumab) ;
Afinitor® (évérolimus) ;
Torisel® (temsirolimus).

Une nouvelle molécule devrait être bientôt disponible : l'Inlyta® (axitinib). Ce produit a été comparé au sorafénib dans une étude internationale de phase III [1

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il a montré une amélioration de la survie sans progression de deux mois (6,7 mois versus 4,7 mois) avec une tolérance comparable. Il a obtenu son AMM européenne le 3 septembre 2012 dans le traitement de 2e ligne du cancer du rein métastatique, après échec d'un traitement par cytokines ou par Sutent®. Pour l'instant, et depuis le 24 octobre 2012, il peut être rétrocédé par les pharmacies hospitalières.

Le Votrient® (pazopanib), disponible dans certains pays européens, ne dispose que d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) conditionnelle en France depuis juin 2010 et n'est pas pris en charge par la Sécurité sociale (son service médical rendu [SMR] étant jugé insuffisant de par l'absence d'étude comparative avec les autres thérapies ciblées déjà sur le marché [2

Cliquez ici pour aller à la section Références]). Cependant, les résultats d'une étude de phase III (étude COMPARZ) le comparant au sunitinib ont été présentés à l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) et au congrès de l'ESMO (Société européenne d'oncologie médicale) en 2012 et démontrent sa non-infériorité dans le traitement de première ligne du cancer du rein métastatique et une meilleure tolérance pour les patients.

 

Modes d'action des thérapies ciblées

Les thérapies ciblées actuellement utilisées dans le cancer du rein métastatique ont une action soit sur l'angiogenèse, soit sur la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR. L'inhibition de l'angiogenèse se fait par l'utilisation d'un anticorps monoclonal anti-VEGF (bévacizumab) ou par une action d'inhibition des tyrosines kinases du récepteur du VEGF (sunitinib et sorafénib). Les inhibiteurs de la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR (temsirolimus et évérolimus) agissent sur la protéine mTOR qui joue un rôle clé dans la régulation du métabolisme, la croissance, la progression du cycle et la survie cellulaire. Un résumé du mode d'action des différentes thérapies ciblées est effectué sur la Figure 1.

 
Figure 1
Figure 1. 

Modes d'action des différentes thérapies ciblées.

 

Action sur l'angiogenèse

Sur le plan du mécanisme, la voie du VEGF est la principale voie de signalisation impliquée dans l'angiogenèse. Le VEGF, intervenant essentiel de cette voie, est majoritairement produit par les cellules tumorales dans des conditions d'hypoxie cellulaire. Il est fortement exprimé dans les tumeurs hypervascularisées telles que les tumeurs rénales [3

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les phénomènes d'hypoxie entraînent l'activation de la transcription du gène du VEGF par l'hypoxia inducible factor (HIF) [4

Cliquez ici pour aller à la section Références] (Figure 2). Dans la maladie de von Hippel Lindau qui est un modèle de cancer du rein familial, l'inactivation d'un gène suppresseur de tumeur (gène VHL ) conduit à l'accumulation du facteur HIF induisant l'activation de gènes comme celui du VEGF. Il existe par ailleurs une fréquence élevée d'altérations (40 à 60 %) du gène VHL dans les cancers du rein d'origine sporadique [3

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Sur le plan protéique, le terme VEGF regroupe en réalité une famille de 6 glycoprotéines dont le principal acteur de l'angiogenèse, le VEGF-A, est appelé plus couramment VEGF. Les autres glycoprotéines sont le VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E et le placenta growth factor (PIGF). Le VEGF-A existe sous plusieurs isoformes différents par leur nombre d'acides aminés. Les isoformes les plus fréquents sont le VEGF121, VEGF165, VEGF189, et le VEGF206 [5

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'isoforme 165 est le plus fréquemment exprimé dans les processus tumoraux [5

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 
Figure 2
Figure 2. 

L'accumulation du hypoxia inducible factor (HIF) induit l'activation de gènes comme celui du VEGF .

Le VEGF formé se fixe au niveau de ses récepteurs, eux-mêmes surexprimés en condition d'hypoxie. Ces derniers sont présents en faible nombre au niveau des cellules tumorales et en grand nombre au niveau des cellules endothéliales. Cette liaison entraîne la modification conformationnelle du VEGFR ainsi que sa dimérisation. Le passage à une conformation active permet le démasquage du site de fixation de l'ATP, ce qui conduit à l'autophosphorylation du récepteur et à la potentialisation des activités tyrosine-kinases intracellulaires ; les inhibiteurs des tyrosines kinases (ITK) agissent à ce niveau. Les effets résultants du VEGF sont nombreux [4

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Cliquez ici pour aller à la section Références] :

action endocrine au niveau des cellules endothéliales. Le VEGF permet l'augmentation de la perméabilité vasculaire et de la vasodilatation et favorise la prolifération, la migration, l'invasion et la survie des cellules endothéliales ;
action paracrine au niveau des cellules de la moelle osseuse. Le VEGF favorise le recrutement de cellules progénitrices endothéliales circulantes ;
action autocrine au niveau des cellules tumorales. Le VEGF permet la survie, la migration et l'invasion des cellules tumorales.

Le sunitinib est un ITK de type I [6

Cliquez ici pour aller à la section Références] : il agit sur la conformation active du VEGFR, par compétition directe avec l'ATP. Sa fixation au site de l'ATP est rendue possible par son noyau oxindole qui prend la place de l'adénine. Elle permet aux chaînes latérales d'occuper les poches hydrophobes voisines et d'établir des liaisons hydrogènes avec le VEGFR.

Le sorafénib est un ITK de type II [6

Cliquez ici pour aller à la section Références] : il agit sur la conformation inactive du VEGFR, c'est-à-dire sur sa forme non phosphorylée. Il s'insère dans la poche hydrophobe adjacente à l'ATP et établit des liaisons hydrogènes avec sa cible grâce à sa fonction urée. Le cycle pyridyle lui, occupe la partie adénine du site de l'ATP.

 

Action sur la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR

Les inhibiteurs de mTOR dérivent d'un antibiotique, la rapamycine, également appelée sirolimus. Cette molécule de la famille des macrolides, découverte en 1975, est produite par la bactérie Streptomyces hygroscopicus [7

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Elle a d'abord été utilisée pour ses propriétés antifongiques puis immunosuppressives et antiprolifératives. La famille des inhibiteurs de mTOR est composée de trois molécules connues sous le nom de rapalogues : le ridaforolimus, l'évérolimus et le temsirolimus. L'inhibition de la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR a plusieurs conséquences [8

Cliquez ici pour aller à la section Références] :

inhibition de la croissance et de la prolifération cellulaires. L'inhibition de mTOR empêche la traduction de cycline D1, ce qui se traduit par un blocage de la croissance tumorale (celle-ci contribuant normalement au passage de la cellule de la phase G1 à S) ;
diminution de la glycolyse des cellules tumorales ;
effet antiangiogénique indirect. Les inhibiteurs de mTOR diminuent l'expression d'HIF et la sécrétion des facteurs de croissance VEGF et PDGF. L'approvisionnement des cellules cancéreuses en facteurs de croissance se trouvant diminué, l'angiogenèse tumorale est alors freinée.

 

Marché et recommandations

Le marché français des patients relevant d'une thérapie ciblée pour un cancer du rein est d'environ 5440 patients. En effet, en France, le cancer du rein représente plus de 8000 nouveaux cas par an [9

Cliquez ici pour aller à la section Références] dont 85 % de carcinomes rénal à cellules à cellules claires [10

Cliquez ici pour aller à la section Références], soit 6800 cas par an. Environ 50 % des patients sont diagnostiqués à un stade avancé ou métastatique d'emblée et un tiers des patients vont évoluer vers un stade avancé ou métastatique.

Les recommandations actuelles pour la prise en charge du cancer du rein métastatique sont celles de l'European Association of Urology (EAU) [11

Cliquez ici pour aller à la section Références] et du Comité de cancérologie de l'Association française d'Urologie (CCAFU) [12

Cliquez ici pour aller à la section Références] de 2010, qui ont été revues cette année. Ces recommandations sont établies en fonction du stade de la maladie et du groupe pronostique auquel appartient le patient (favorable, intermédiaire ou défavorable). Ce dernier est défini en fonction de la classification de Motzer ou classification du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) [13

Cliquez ici pour aller à la section Références] de 2002 qui tient compte de 5 facteurs pronostiques :

délai entre le diagnostic et l'instauration d'un traitement<1 an ;
état général mauvais (indice de Karnofsky<80 %) ;
hémoglobinémie<normale ;
calcémie corrigée>normale ;
DH>1,5 fois la normale.

Les tumeurs métastatiques sont classées en bon pronostic lorsque aucun de ces facteurs n'est présent, en pronostic intermédiaire en présence d'un ou deux de ces facteurs et en mauvais pronostic en présence de trois facteurs ou plus.

Cette classification, mise au point avant l'avènement des thérapies ciblées, sera probablement modifiée dans les années à venir.

En fonction de ces groupes à risque et en fonction du type de tumeur (carcinome à cellules claires et carcinome papillaire pour les deux plus fréquentes), les différents traitements sont recommandés (Tableau 1).

 

L'immunothérapie

Les cytokines, interleukine 2 ou IL-2 (Proleukin®) et interféron alpha 2a ou INFα-2a (Roféron-A®), étaient jusqu'en 2007 les seuls traitements disponibles dans le cancer du rein. Leur taux de réponse assez faible et la mise au point des thérapies ciblées orales font qu'ils sont de moins en moins utilisés, en particulier l'IL-2. Les indications des cytokines en monothérapie sont maintenant très restreintes et correspondent à des patients avec un carcinome à cellules claires qui présentent des facteurs de bons pronostics. L'INFα-2a qui semble potentialiser l'effet du bévacizumab est utilisé en association avec celui-ci dans le traitement de première ligne du cancer du rein avancé et/ou métastatique. L'immunothérapie offre cependant de nouvelles perspectives dans le traitement du cancer du rein. Un nouvel anticorps ciblant la voie PD-1, impliquée dans le blocage du système immunitaire, devrait faire l'objet d'études de phase III prochainement [14

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Les inhibiteurs des tyrosines kinases

 

Le sorafénib

 
Mode d'action

Le sorafénib a été le premier des inhibiteurs des tyrosines kinases mis à disposition en France. Sa date d'AMM est le 19 juillet 2006. Le sorafénib est un inhibiteur de protéines-kinases présentant un double mécanisme d'action : un effet antitumoral direct bloquant la prolifération cellulaire et un effet antitumoral associé à une action antiangiogenèse.

 
Efficacité

L'indication précisée dans l'avis de la commission de transparence du 6 septembre 2006 est : « Nexavar® est indiqué dans le traitement du carcinome rénal avancé après échec d'un traitement à base d'interféron alpha ou d'interleukine 2 ou chez des patients pour lesquels ces traitements sont considérés comme inadaptés » [15

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'avis de cette commission était que le service médical rendu (SMR) est important et que Nexavar® apportait une amélioration du service médical rendu importante (ASMR), de niveau II dans la prise en charge du carcinome rénal avancé. Pour rappel, les classifications des SMR et des ASMR donnés par la Commission de l'HAS sont résumées dans le Tableau 2. Cet avis était motivé par une étude de phase III réalisée uniquement chez des patients atteints d'un carcinome rénal avancé de bon pronostic ou de pronostic intermédiaire, après échec d'une 1re ligne de traitement par interféron alpha ou interleukine 2, dans laquelle Nexavar® avait augmenté le taux de survie sans progression d'environ 3 mois en comparaison au placebo (5,6 mois versus 2,8 mois dans le groupe placebo, p <10−6) [16

Cliquez ici pour aller à la section Références].

La dose de Nexavar® recommandée chez l'adulte est de 400mg (2 comprimés à 200mg) deux fois par jour (soit une dose totale journalière de 800mg). Il est recommandé d'administrer le sorafénib en dehors des repas ou avec un repas pauvre ou modérément riche en graisses. Si le patient a l'intention de prendre un repas riche en graisses, les comprimés de sorafénib doivent être pris au moins 1 heure avant ou 2heures après le repas. Les comprimés doivent être avalés avec de l'eau. Une interruption temporaire ou une diminution de la posologie de Nexavar® peut s'avérer nécessaire en cas de suspicion d'effets indésirables liés au médicament. Si une diminution de la dose s'avère nécessaire, la posologie de Nexavar® sera ramenée à 2 comprimés à 200mg une fois par jour. La seule contre-indication à l'utilisation de ce médicament est une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. Cependant, tout comme le sunitinib, certaines pathologies préexistantes telle une insuffisance cardiaque doivent faire discuter (et parfois contre-indiquer) la prise de sorafénib. Le coût d'un traitement par Nexavar® à une posologie quotidienne de 800mg est de 3535,50€ pour 28jours de traitement, soit un coût journalier de 126€.

 

Le sunitinib

 
Mode d'action

Le sunitinib commercialisé sous le nom de Sutent® a été le deuxième des inhibiteurs des tyrosines kinase ayant obtenu une AMM en France.

 
Efficacité

Depuis l'avis de la Commission de transparence du 23 mai 2007 [17

Cliquez ici pour aller à la section Références], le nouveau libellé d'indication dans le cancer du rein métastatique est le suivant : Sutent® est indiqué dans le traitement des cancers du rein avancés et/ou métastatiques. En juillet 2006, l'avis donné par la même Commission avait été : « Sutent® est indiqué dans le traitement des cancers du rein avancés et/ou métastatiques après échec d'un traitement à base d'interféron alpha ou d'interleukine 2 ». L'avis de cette Commission était que le SMR était important et que le sunitinib apportait une amélioration du service médical rendu importante (ASMR II) par rapport à l'interféron en terme d'efficacité, dans le traitement des cancers du rein avancés et/ou métastatiques.

La posologie du sunitinib est de 50mg, en une prise par jour indépendamment du repas mais elle peut être adaptée à la tolérance du traitement. Le traitement s'effectue en une prise quotidienne pendant 4 semaines consécutives, suivie d'une fenêtre thérapeutique de 2 semaines (schéma posologique 4/2), correspondant à un cycle complet de 6 semaines. Des ajustements de doses par paliers de 12,5mg peuvent être effectués en fonction de la tolérance individuelle au traitement. Le Sutent® existe sous la forme de gélules dosées à 12,5mg, 25mg et 50mg. Son coût pour le dosage à 50mg est de 5351,56€ pour 28jours de traitement, soit un coût journalier de 191€.

La seule contre-indication figurant dans le RCP du sunitinib est l'hypersensibilité à la molécule ou à un de ses excipients. Néanmoins, certains cas de figures peuvent également faire exclure l'utilisation du sunitinib chez certains patients, par exemple une HTA non contrôlée ou une cardiopathie préexistante.

 

Tolérance

Les effets secondaires rencontrés avec ces deux molécules sont nombreux mais les effets secondaires graves représentent moins de 5 % de l'ensemble des effets secondaires rapportés. En dehors de l'asthénie et de l'anorexie, globalement, les effets indésirables les plus fréquents sont d'ordre dermatologique (éruption/desquamation, syndrome main-pied), cardiovasculaire (hypertension) et gastro-intestinal. Ces différents effets secondaires sont classés selon la classification du National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) dont une traduction pour les principaux effets rapportés avec les thérapies ciblées du cancer du rein est proposée dans le Tableau 3.

L'asthénie est régulièrement rapportée par les patients. Son intensité est particulièrement importante lors de la quatrième semaine du cycle pour les patients traités par sunitinib, alors qu'elle est souvent modérée sous sorafénib. Cette asthénie est d'ailleurs à l'origine du rythme d'administration du sunitinib (pause thérapeutique de deux semaines) [18

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Celle-ci ne doit pas être négligée car elle peut avoir un retentissement sur le psychisme du patient et sur sa qualité de vie. Le patient doit essayer d'adapter ses activités en fonction de sa fatigue et du rythme d'administration du médicament. En cas d'asthénie de grade 3, le traitement doit être interrompu. Une anorexie peut également s'installer, en particulier avec le sunitinib. Il convient de s'assurer que les stomatites, les troubles gastro-intestinaux et la perte de goût n'ont pas de répercussion sur les prises alimentaires. Une consultation avec un diététicien pourra être proposée. Dans un contexte d'asthénie et/ou anorexie, il conviendra de s'assurer que ces troubles ne seront pas potentialisés par une anémie et/ou une hypothyroïdie, particulièrement fréquente avec le sunitinib.

Pour la toxicité cutanée, le syndrome main-pied ou érythrodysesthésie palmoplantaire est la toxicité la plus caractéristique des inhibiteurs des tyrosines kinases (Figure 3). Elle survient chez 30 à 60 % des patients sous sorafénib et 15 à 20 % des patients sous sunitinib [19

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Elle peut apparaître dans les 2 à 4 premières semaines de traitement [19

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Cliquez ici pour aller à la section Références], généralement un peu plus tardivement chez les patients sous sunitinib en raison du rythme d'administration de la molécule (effet dose-dépendant) [20

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Elle se caractérise par des lésions érythémateuses devenant hyperkératosiques et jaunâtres et par des Å“dèmes au niveau des zones de pression et de frottement palmaires et plantaires. Dans la majorité des cas, les lésions sont symétriques, localisées, de grade 1 ou 2. Aux grades 2 et 3, les lésions s'accompagnent de douleurs intenses, à type de paresthésies ou de dysesthésies et générant des difficultés à la marche au grade 3. Plus rarement, ces lésions s'aggravent et entraînent un décollement bulleux, de grade 3. Bien que rarement grave et le plus souvent s'atténuant au cours du temps, le syndrome main-pied altère la qualité de vie des patients et nécessite parfois l'arrêt du traitement. Sa prise en charge doit donc être la plus précoce possible, même si la régression des symptômes se fait parfois spontanément. C'est pourquoi, il est remis au patient, à l'initiation du traitement, une ordonnance de prévention de la sécheresse cutanée et de traitement de l'hyperkératose. Les lésions modérées (grade 1 ou 2) sont traitées par l'application de topiques émollients (Dexeryl®, Cold Cream®...) et/ou kératolytiques (Xérial 50®...) et par des soins de pédicure. Des chaussures confortables, voire des semelles orthopédiques, pourront être conseillées pour limiter les zones de frottement ainsi que d'autres mesures de prévention devront être expliquées au patient. La diminution des posologies de moitié en présence de lésions de grade 2 ou 3, voire l'arrêt transitoire du traitement pendant 1 à 2 semaine(s) peut parfois s'avérer indispensable, de même que l'application de dermocorticoïdes en cas de lésions inflammatoires. D'autres effets secondaires cutanés comme la xérose, le rash ou les hémorragies sous-unguéales en flammèches peuvent se manifester sous inhibiteurs des tyrosines kinases mais dans une moindre mesure [19

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Certains effets sont spécifiques à l'une des deux molécules. Pour les patients sous sunitinib, des modifications de la couleur de la peau (teint jaunâtre) peuvent être observées, en raison de la couleur jaune du composé, ainsi qu'une décoloration des cheveux et de la barbe. Cette dernière se traduit par des bandes alternées, du fait du rythme d'administration de la molécule. Ces effets cutanés, bénins, sont réversibles à l'arrêt du traitement en 2 à 3 semaines et ne nécessitent pas d'adaptation posologique. Pour les patients sous sorafénib, une alopécie transitoire, rarement totale et réversible à l'arrêt, du traitement peut survenir. Elle peut être précédée d'une hypersensibilité du cuir chevelu due à la sécheresse de celui-ci et être suivie d'une modification de la texture des cheveux lors de la repousse.

 
Figure 3
Figure 3. 

Syndromes main-pied.

La toxicité cardiovasculaire se manifeste essentiellement par une HTA mais également par l'apparition d'une insuffisance cardiaque notamment sous sunitinib ou encore, plus rarement, par des accidents thrombo-emboliques. L'apparition ou l'aggravation d'une HTA préexistante (HTA>140/90mmHg) peut se produire aussi bien chez les patients sous sorafénib que sous sunitinib (environ 15 % des patients) [22

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Elle survient au cours des premières semaines de traitement et est le plus souvent d'intensité légère à modérée. Cette HTA est attribuée au mécanisme d'action des antiangiogéniques : raréfaction vasculaire et inhibition de la production du monoxyde d'azote (NO), le plus puissant vasodilatateur de l'organisme. Sa prise en charge dépend de son grade. Dès le grade 2, elle requiert l'utilisation d'un traitement antihypertenseur ou une augmentation des posologies en cas de traitement préexistant. Il n'existe pas de recommandations clairement établies concernant le choix de l'antihypertenseur. Cependant, le traitement préféré sera le plus souvent un inhibiteur de l'enzyme de conversion ou un antagoniste des récepteurs à l'angiotensine [23

Cliquez ici pour aller à la section Références]. En cas d'HTA persistante malgré l'utilisation d'antihypertenseurs, l'arrêt temporaire de l'anti-VEGFR doit être envisagé. La reprise du traitement ne sera alors possible qu'une fois le contrôle de la tension obtenu, d'abord à demi-dose, puis à pleine dose en l'absence d'HTA. Dans le cas du sunitinib dont l'administration est discontinue, le traitement antihypertenseur peut être diminué lors des semaines de pause thérapeutique [22

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Un contrôle de la pression artérielle doit être effectué avant l'instauration d'un traitement antiangiogénique. En cas de chiffres tensionnels≥140/90mmHg, un traitement sera mis en place. Au cours du traitement, le suivi tensionnel se fait au minimum une fois par semaine pendant le premier mois de traitement, puis de façon mensuelle pour le sorafénib et au cours de la première et de la quatrième semaine du cycle pour le sunitinib [24

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il est conseillé aux patients de s'équiper d'un appareil d'auto-mesure tensionnelle. Une toxicité cardiaque est possible, plus particulièrement chez les patients sous sunitinib. Elle est souvent asymptomatique, mal connue et peut se manifester de plusieurs façons : insuffisance cardiaque, diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) chez 10 à 15 % des patients sous sunitinib [23

Cliquez ici pour aller à la section Références, 24

Cliquez ici pour aller à la section Références] et allongement de l'espace QT notamment. Lorsque la diminution de la FEVG est supérieure à 50 %, une interruption du traitement est nécessaire. Il conviendra donc de vérifier la FEVG des patients par échographie cardiaque avant l'instauration de ce traitement. En pratique, les patients devront avoir une évaluation auprès d'un cardiologue avant le début du traitement et régulièrement ensuite. Quelques évènements thromboemboliques ont également été rapportés. L'évaluation du risque thromboembolique avant instauration du traitement est nécessaire. Un antécédent d'évènement thromboembolique inférieur à 6 mois est une contre-indication à l'utilisation de cette classe thérapeutique.

Les troubles gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements...) sont fréquents avec les inhibiteurs des tyrosines kinases. La diarrhée est l'effet secondaire le plus courant de cette classe. Elle a été rapportée chez 43 % des patients sous sorafénib et 58 % des patients sous sunitinib [22

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Sa prise en charge repose essentiellement sur des mesures hygiéno-diététiques : consommer des aliments pauvres en fibres (féculents, carottes cuites, bananes...), éviter ceux qui sont riches en fibres (fruits et légumes crus...), boire suffisamment au cours de la journée pour éviter le risque de déshydratation. L'utilisation d'un anti-diarrhéique type lopéramide (Imodium®) peut compléter les règles hygiéno-diététiques. En cas de diarrhée de grade 3, une interruption temporairement du traitement doit être faite. Dans ce cas-là, la reprise du traitement se fera d'abord à demi-dose. Des nausées et vomissements sont également possibles (respectivement 44 % et 24 % chez les patients sous sunitinib [25

Cliquez ici pour aller à la section Références] et 23 % et 16 % chez les patients sous sorafénib [18

Cliquez ici pour aller à la section Références]). Leur prise en charge repose sur certaines mesures hygiéno-diététiques (fragmenter les repas, privilégier les aliments froids...) et sur l'utilisation de médicaments antiémétiques (par exemple, la métopimazine [Vogaléne®]) pour prévenir les vomissements aigus. D'autres troubles digestifs peuvent se manifester (ballonnements, crampes abdominales, constipation, reflux gastro-Å“sophagien [RGO]...) et seront pris en charge par des traitements symptomatiques adaptés. Il est important de rappeler aux patients que la prise de pansements gastriques (par exemple, l'association alginate de sodium/bicarbonate de sodium [Gaviscon®]) ou d'inhibiteurs de la pompe à proton (IPP) visant à soulager les brûlures gastriques ou le RGO doit se faire à distance de la prise de l'antiangiogénique (à 2heures d'intervalle minimum) afin de ne pas interagir avec celui-ci.

Des mucites sont fréquentes sous inhibiteurs des tyrosines kinases, principalement sous sunitinib (25 % des patients) [22

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Elles sont le plus souvent retrouvées au niveau de la muqueuse buccale (stomatite) mais peuvent également être localisées au niveau de la muqueuse gastrique, nasale ou génitale. Le traitement symptomatique des stomatites, parfois très invalidantes pour les patients, repose sur l'utilisation de bains de bouche au bicarbonate de sodium à 1,4 %, plusieurs fois par jour. En cas de douleurs, des topiques anesthésiants peuvent être prescrits en complément.

 

Le bévacizumab (Avastin®) en association avec l'interféron alpha-2a

L'avis de la Commission de transparence concernant l'Avastin® date du 3 septembre 2008 [26

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le libellé en était : l'Avastin®, en association à l'interféron alpha-2a, est indiqué en traitement de première ligne, chez les patients atteints de cancer du rein avancé et/ou métastatique. Le SMR est considéré comme important et l'ASMR est de niveau IV c'est-à-dire mineure. En effet, au regard des résultats disponibles et compte tenu des limites méthodologiques de l'étude pivot, la Commission de la transparence estime que l'association Avastin®+interféron alpha présente une amélioration du service médical rendu mineure par rapport à l'interféron alpha seul en termes d'efficacité.

Avastin® est recommandé à la posologie de 10mg/kg de poids corporel, administré une fois toutes les 2 semaines, en perfusion intraveineuse. Il se présente sous forme de solution à diluer pour perfusion à 25mg/mL. Son coût hors taxe est de 295,88€ pour un flacon de 4mL et de 1088,79€ pour un flacon de 16mL. Il est associé à l'interféron administré pendant 52 semaines ou jusqu'à progression de la maladie à une posologie initiale recommandée de 9MUI trois fois par semaine, avec une réduction de la dose à 3 MUI trois fois par semaine autorisée en deux paliers.

Les contre-indications au bévacizumab sont l'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients et l'hypersensibilité aux produits des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés.

Le profil de tolérance d'Avastin® est basé sur des données recueillies, au cours d'études cliniques, menées chez plus de 3500 patients atteints de différents types de tumeurs malignes qui ont été traités, pour la plupart, par Avastin® associé à une chimiothérapie. Cette association n'est pas le cas pour le cancer du rein. Dans l'ensemble des études cliniques, les effets indésirables le plus fréquemment observés chez les patients recevant Avastin® étaient : hypertension artérielle, fatigue ou asthénie, diarrhée, et douleur abdominale. La survenue d'une hypertension artérielle paraît être dose-dépendante.

Les effets indésirables rapportés les plus graves étaient :

des perforations gastro-intestinales. Selon les études, la fréquence de cet effet secondaire a été comprise entre 0,5 et 2 %. Dans environ un tiers des cas de perforations gastro-intestinales graves, l'évolution a été fatale, ce qui représente entre 0,2 et 1 % de l'ensemble des patients traités par Avastin®. Le tableau clinique de ces effets variait en nature et en sévérité, allant de la présence d'air libre observée à la radiographie abdominale sans préparation (ASP), avec résolution spontanée sans traitement, à la perforation intestinale avec abcès abdominal et décès ;
des hémorragies. Les effets hémorragiques observés au cours des essais cliniques étaient essentiellement des hémorragies associées à la tumeur, parfois graves (tumeur primitive et métastases) et des saignements cutanéo-muqueux mineurs. Dans tous les essais cliniques, une hémorragie cutanéo-muqueuse a été observée chez plus de 50 % des patients traités par Avastin®. Il s'agissait la plupart du temps d'épistaxis de grade 1 selon les critères du NCI-CTCAE d'une durée de moins de 5minutes, disparaissant sans traitement et qui ne justifiaient pas de modifications du traitement par Avastin®. Les données cliniques de pharmacovigilance suggèrent que l'incidence des hémorragies cutanéo-muqueuses (ex. : épistaxis) serait dose-dépendante. Des effets moins fréquents à type de saignements mineurs cutanéo-muqueux ont également été rapportés dans d'autres localisations telles que des saignements gingivaux ou vaginaux ;
des thrombo-embolies artérielles. Une augmentation de l'incidence des effets thromboemboliques artériels a été observée chez les patients traités par Avastin®, toutes indications confondues, incluant les accidents vasculaires cérébraux, les infarctus du myocarde, les accidents ischémiques transitoires et les autres effets thromboemboliques artériels.

 

Les inhibiteurs de mTOR

 

Le temsirolimus

Le temsirolimus (Torisel®) a été le premier des inhibiteurs de mTOR mis sur le marché pour le cancer du rein métastatique. Torisel® est indiqué en traitement de première intention du carcinome rénal avancé chez les patients présentant au moins 3 des 6 facteurs de risque pronostique selon la classification de Motzer [13

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il est donc réservé aux cancers du rein de mauvais pronostic. L'avis de la Commission de transparence rendu le 6 février était que le SMR était important et que l'ASMR était également importante (de grade II) par rapport à l'interféron alpha (Roféron-A®) chez les patients atteints d'un carcinome rénal avancé et présentant au moins 3 des 6 facteurs de risque pronostique [27

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Comme déjà évoqué précédemment, le cancer du rein représente environ 6800 cas par an en France et 50 % des patients sont diagnostiqués à un stade avancé ou métastatique d'emblée. Un tiers des patients, initialement diagnostiqués à un stade localisé, vont évoluer vers un stade avancé ou métastatique. Au total, les stades avancés et métastatiques représentent une population de 5440 patients. Parmi celle-ci, environ 20 % des patients atteints d'un carcinome rénal avancé et métastatique présentent au moins 3 facteurs de risque pronostique [28

Cliquez ici pour aller à la section Références], donc la population cible de Torisel® est estimée à environ1000 cas par an.

Les contre-indications sont représentées par une hypersensibilité au temsirolimus, à ses métabolites (notamment le sirolimus), au polysorbate 80 ou à l'un des excipients de Torisel®.

La posologie recommandée de temsirolimus dans le cancer du rein est de 25mg, administrés en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 à 60minutes une fois par semaine. Une prémédication avec 25 à 50mg de diphénhydramine en intraveineuse (ou un antihistaminique comparable) doit être instaurée environ 30minutes avant le début de chaque perfusion de Torisel®.

Le traitement par Torisel® doit être poursuivi tant que le patient en retire un bénéfice clinique ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Aucun ajustement posologique n'est recommandé.

Il s'agit d'un produit réservé à l'usage hospitalier, inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

La prise en charge d'effets indésirables suspectés peut nécessiter une interruption temporaire du traitement avec le temsirolimus et/ou une réduction de la dose administrée. Si un effet indésirable suspecté ne peut être résolu par un espacement des perfusions, la dose de temsirolimus pourra alors être réduite par paliers de 5mg/semaine.

 

L'évérolimus

L'évérolimus (Afinitor®) a obtenu son AMM le 3 août 2009 dans l'indication suivante : « traitement du cancer du rein avancé chez les patients ayant progressé sous ou après une thérapie ciblée anti-VEGF ». Cette AMM fait suite à la publication de l'étude RECORD-1 [29

Cliquez ici pour aller à la section Références], de phase III, multicentrique, randomisée, en double insu qui a été réalisée chez 416 patients atteints d'un carcinome rénal métastatique ayant progressé sous anti-VEGF. Celle-ci avait pour objectif d'évaluer l'efficacité et la tolérance de l'évérolimus, administré à la dose de 10mg par jour, versus placebo. Cette étude a montré une amélioration de la médiane de survie sans progression de la maladie (principal critère de jugement) de 3 mois avec l'évérolimus (4,9 mois versus 1,9 mois avec le placebo). Son SMR a été jugé important tandis que son ASMR a été jugée mineure (ASMR IV) [30

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La population cible d'Afinitor® dans l'indication AMM peut être estimée à environ 2760 patients par an. En effet, environ 2000 patients par an sont éligibles à un traitement de deuxième ligne après échec de sunitinib ou bévacizumab et 760 patients traités en deuxième ligne recevront un traitement de troisième ligne [30

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Les contre-indications sont une hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l'un des excipients du produit.

La posologie recommandée est de 10mg d'évérolimus une fois par jour par voie orale. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Son prix est 2909,11€ par mois pour le dosage à 5mg (30 comprimés à 5mg) et de 4138,56€ pour le dosage à 10mg (30 comprimés à 10mg) qui est le dosage habituellement utilisé.

 

Les effets secondaires des inhibiteurs de mTOR

Les stomatites qui surviennent chez environ 40 à 50 % des patients sous évérolimus et temsirolimus [29

Cliquez ici pour aller à la section Références, 31

Cliquez ici pour aller à la section Références], sont le principal effet indésirable des inhibiteurs de mTOR. Elles apparaissent le plus souvent sous forme d'ulcérations douloureuses de type aphtoïdes. Contrairement aux mucites provoquées par les chimiothérapies conventionnelles, les lésions sont discrètes, ovoïdes, bien délimitées avec une zone centrale blanche et une marge rouge inflammatoire [31

Cliquez ici pour aller à la section Références, 32

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cet effet indésirable, dose-dépendant, apparaît généralement au cours des deux premiers mois de traitement [33

Cliquez ici pour aller à la section Références] avec un pic de sévérité dans les cinq premiers jours [34

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il est rarement grave (3 % de grade 3 dans l'étude RECORD-1) mais altère la qualité de vie des patients et peut entraîner une mauvaise observance.

La prise en charge dépend du grade de la stomatite [34

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Au grade 1, peu symptomatique, la prise en charge repose sur l'utilisation de bains de bouche antiseptiques plusieurs fois par jour, sans alcool ni eau oxygénée, pour ne pas exacerber l'inflammation. Il n'y a pas de nécessité de modifier la dose de l'évérolimus. À partir du grade 2, l'ajout d'un antalgique, d'un dermocorticoïde voire d'un antifongique ou un antiviral selon les cas, est indispensable. La posologie de l'évérolimus sera diminuée si les symptômes sont trop gênants, jusqu'au retour à un grade 1. Au grade 3, la diminution de la dose est systématique et définitive. Au grade 4, le traitement doit être interrompu. Malgré ces recommandations, il semblerait que les bains de bouche au bicarbonate de sodium et le fluconazole par voie orale soient inefficaces tant en traitement curatif que préventif. Les topiques anti-inflammatoires apporteraient quant à eux un bénéfice, même si leur usage dans le traitement des stomatites n'est pas encore validé [32

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Néanmoins, les bains de bouche restent largement utilisés, notamment pour diminuer l'acidité, humidifier la cavité buccale et donc limiter les processus douloureux. Avant l'instauration d'un traitement par inhibiteur de mTOR, une consultation chez le dentiste doit être conseillée aux patients. En cas d'infection préexistante, celle-ci devra être prise en charge avant le début du traitement.

Une pneumopathie non infectieuse de grade 1 à 4 peut survenir dans les six premiers mois de traitement chez les patients sous inhibiteurs de mTOR. Il semblerait que cette incidence soit plus importante en pratique courante (30 % des patients traités par temsirolimus ou évérolimus) que dans les essais cliniques (14 % des patients sous évérolimus dans l'étude RECORD-1,<5 % des patients sous temsirolimus selon plusieurs études de phase II [29

Cliquez ici pour aller à la section Références, 35

Cliquez ici pour aller à la section Références, 36

Cliquez ici pour aller à la section Références]). Les manifestations cliniques sont peu spécifiques (toux, dyspnée, hypoxie, fièvre), voire asymptomatiques. Plus rarement, elles s'accompagnent d'un épanchement pleural. La radiographie montre une opacité en verre dépoli et parfois une opacité réticulaire, ou une zone de consolidation focale du parenchyme pulmonaire. Cette opacité bilatérale est principalement présente dans les lobes inférieurs. Différentes hypothèses ont été proposées pour expliquer la survenue de cet effet indésirable, mais le mécanisme impliqué n'est pas entièrement compris. Celui-ci pourrait être lié à une toxicité directe des inhibiteurs de mTOR sur les pneumocytes, à une réaction auto-immune ou à un phénomène d'hypersensibilité retardée [35

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La prise en charge varie suivant le grade de la pneumonie [33

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les patients asymptomatiques présentant seulement des modifications radiographiques et les patients ayant des symptômes mineurs (grade 1) ne nécessitent pas de prise en charge particulière ni de diminution de dose. En cas de signes cliniques et de difficultés respiratoires (grades 2 à 3), une diminution de la dose, voire un arrêt temporaire du traitement jusqu'à l'amélioration des symptômes peut être nécessaire. Une corticothérapie pourra également être instaurée. Les patients doivent être orientés vers un pneumologue afin d'exclure toute cause infectieuse. En cas d'interruption du traitement, sa reprise se fera à demi-dose. Enfin, un arrêt définitif du traitement est recommandé pour les pneumonies de grade 4.

Des anomalies métaboliques peuvent se voir sous inhibiteur de mTOR. Les plus fréquentes sont les hyperglycémies et les dyslipidémies (hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie). Il existait 76 % d'hypercholestérolémie, 71 % d'hypertriglycéridémie et 50 % d'hyperglycémie dans l'étude RECORD-1 avec l'évérolimus ; Pour l'étude d'enregistrement du temsirolimus, 27 % d'hyperlipidémie, 24 % d'hypercholestérolémie et 26 % d'hyperglycémie ont été rapportées [37

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces effets indésirables peuvent s'expliquer par le rôle de la protéine mTOR dans le métabolisme cellulaire. Leur prise en charge dépend du grade de l'anomalie, c'est-à-dire du taux de cholestérol, triglycérides ou glucose dans le sang [33

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les anomalies de grade 1 peuvent être gérées sans traitement en respectant certaines règles hygiéno-diététiques. À partir du grade 2, un traitement doit être associé aux règles hygiéno-diététiques. Une diminution de la posologie de l'inhibiteur de mTOR peut parfois s'avérer nécessaire jusqu'à normalisation des valeurs glycémiques et lipidiques. Dans de rares cas seulement, le traitement doit être interrompu. Ces effets indésirables qui dépassent rarement le grade 2, concernent surtout les patients présentant déjà des anomalies du métabolisme lipidique et glucidique avant traitement par inhibiteur de mTOR.

Les inhibiteurs de mTOR ont des propriétés immunosuppressives, ce qui rend les patients plus sensibles aux infections bactériennes, fongiques, virales et parasitaires. Des cas de réactivation d'infections ont été décrits, notamment d'hépatites B mortelles. Les patients doivent être informés du risque accru d'infections sous inhibiteurs de mTOR.

Comme avec la plupart des thérapies ciblées, une toxicité cutanée peut se manifester sous inhibiteurs de mTOR. Celle-ci peut se présenter sous différentes formes : xérose, eczéma, éruption acnéique ou maculo-papuleuse. Même si sa régression est parfois spontanée, sa prise en charge est importante car elle peut être responsable d'une interruption de traitement. La gestion de cette toxicité cutanée repose sur l'utilisation d'un pain surgras sans savon pour la toilette, d'une crème émolliente en cas de xérose et parfois de dermocorticoïdes en cas d'eczéma avec lésions suintantes.

D'autres toxicités communes à tous les traitements anticancéreux peuvent également se manifester sous inhibiteurs de mTOR :

toxicité hématologique (neutropénie, thrombopénie, anémie...) ;
toxicité générale (fatigue, asthénie, anorexie...) ;
toxicité gastro-intestinale (nausées, vomissements, diarrhée...).

Pour les différentes thérapies ciblées utilisées dans le cancer du rein métastatique, les effets secondaires sont donc variables. Une comparaison de ces effets indésirables en fonction de la molécule est rapportée dans le Tableau 4.

 

Conclusion

Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la progression du cancer du rein a permis le développement des nouvelles thérapeutiques ciblées qui sont devenues la référence pour le traitement du carcinome rénal métastatique. Dans les années qui viennent, d'autres thérapies du même type devraient continuer d'apparaître mais également, une approche plus personnalisée pourrait voir le jour pour proposer un traitement encore plus ciblé en fonction de la biologie de chaque tumeur.

 

Déclaration d'intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.

   

 



Tableau 1 - Recommandations thérapeutiques dans le cancer du rein métastatique.
Situation  Type de tumeur  Situation clinique  Traitement de choix  Alternatives 
Première ligne  Cellules claires
Papillaire 
Bon pronostic et pronostic intermédiaire  Sunitinib
Bévacizumab+Interféron 
Interleukine 2±interféron 
  Mauvais pronostic  Temsirolimus  Sunitinib 
  Tous risques  Temsirolimus, Sunitinib, Sorafénib   
 
Seconde ligne  Cellules claires  Après échec de l'immunothérapie  Sorafénib  Bévacizumab
Sunitinib 
  Après échec des antiangiogéniques  Évérolimus   
  Après échec des inhibiteurs de mTOR  Essais cliniques   
  Papillaire  Après échec  Essais cliniques   

 

Tableau 2 - Les différents niveaux de service médical rendu (SMR) et d'amélioration du service médical rendu (ASRM) délivrés par la commission de transparence de l'HAS.
4 niveaux de SMR   5 niveaux d'ASMR (appréciation du progrès par rapport aux traitements ou à la prise en charge existants)  
3 « suffisants » : avis favorable à l'inscription sur la lite des médicaments remboursables  I : majeur
II : important
III : modéré
IV : mineur
V : absence de progrès 
SMR important : remboursement à 65 % 
SMR modéré : remboursement à 30 % 
SMR faible : remboursement à 15 % 
Ou « insuffisant » : avis défavorable à l'inscription sur la liste de médicaments remboursables 

 

Tableau 3 - Les différents effets secondaires des thérapies ciblées classés selon la classification du National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE).
  Caractéristiques 
Grades de sévérité de l'asthénie  
Grade 1  Asthénie légère, peu importante 
Grade 2  Asthénie modérée ou rendant difficile la réalisation de certaines activités de la vie quotidienne 
Grade 3  Asthénie sévère affectant les activités de la vie quotidienne 
Grade 4  Asthénie invalidante 
 
Grades de sévérité de l'anorexie  
Grade 1  Perte d'appétit sans modification des habitudes alimentaires 
Grade 2  Alimentation orale réduite sans perte de poids importante ni malnutrition 
Grade 3  Associée à une importante perte de poids ou une malnutrition 
Grade 4  Conséquences mettant en jeu le pronostic vital 
 
Grades de sévérité des lésions cutanées  
Grade 1  Modifications cutanées minimes 
Grade 2  Modifications cutanées (exfoliation, vésicules, saignement, Å“dème) ou douleurs, n'affectant pas la fonction 
Grade 3  Dermatose ulcérative ou modifications cutanées douloureuses affectant la fonction 
 
Grades de sévérité de l'hypertension artérielle  
Grade 1  HTA légère : augmentation asymptomatique et transitoire (< 24h) de la tension artérielle de plus de 20mm Hg (en diastole) ou supérieure à 150/100 si auparavant dans la plage normale 
Grade 2  HTA modérée : augmentation récurrente ou persistante (>24h) ou symptomatique de plus de 20mm Hg (en diastole) ou supérieure à 150/100 si auparavant dans la plage normale 
Grade 3  HTA sévère : nécessitant plus d'un médicament ou un traitement plus intensif que précédemment 
Grade 4  HTA très sévère : mettant en jeu le pronostic vital 
 
Grades de sévérité des stomatites  
Grade 1  Peu symptomatique
Régime alimentaire normal 
Grade 2  Symptomatique
Régime alimentaire modifié 
Grade 3  Symptomatique
Impossibilité de s'alimenter et de s'hydrater oralement
de manière adéquate 
Grade 4  Symptômes associés à des conséquences mettant en jeu le pronostic vital 
 
Grades de sévérité des diarrhées  
Grade 1  Augmentation du nombre de selles mais inférieure à 4 par jour 
Grade 2  Augmentation de 4 à 6 selles par jour 
Grade 3  Augmentation supérieure ou égale à 7 selles par jour 
Grade 4  Conséquences mettant en jeu le pronostic vital 
 
Grades de sévérité des pneumonies non infectieuses  
Grade 1  Asymptomatique, modifications radiologiques 
Grade 2  Symptômes mineurs sans répercussion sur la vie quotidienne 
Grade 3  Symptômes majeurs avec répercussion sur la vie quotidienne
Aide par oxygène requise 
 
Grades de sévérité des anomalies métaboliques  
Grade 4  Pronostic vital engagé, assistance ventilatoire requise 
  Hperglycémie  Hypercholestérolémie  Hypertriglycéridémie 
Grade 1  >LSN (160mg/dL)  >LSN (300mg/dL)  >LSN - 2,5×LSN 
Grade 2  >160-250mg/dL  >300-400mg/dL  >2,5-5×LSN 
Grade 3  >250-500mg/dL  >400-500mg/dL  >5-10×LSN 
Grade 4  >500mg/dL  >500mg/dL  >10×LSN 

 

Légende :
LSN : limite supérieure de la normale.
 

Tableau 4 - Comparaison des effets indésirables en fonction des molécules.
Effet indésirable  Sunitinib  Sorafénib  Bévacizumab+interféron  Temsirolimus et évérolimus 
Asthénie  +++  ++  ++  +++ 
Nausées  ++  ++ 
Diarrhées  +++  ++  ++  ++ 
Hypertension 
Troubles dermatologiques  ++ 
Hémorragies  ++ 
Dyspnée et pneumopathies  ++ 
Thrombopénie  +++ 

 

 
 

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