L'acétate de goséréline pourrait-il induire des hépatites d'allure auto-immune ?

25 septembre 2012

Auteurs : C. Duburque, J.-L. Bonnal, P. Gosset, D. Lucidarme
Référence : Prog Urol, 2012, 10, 22, 610-612




 




Introduction


L’acétate de goséréline (Zoladex®) est un analogue de l’hormone de libération de la lutéostimuline (analogue de la LH-RH), une des thérapies hormonales les plus couramment utilisées. Chez les patients ayant une néoplasie prostatique sous acétate de goséréline, aucune surveillance des paramètres biologiques hépatiques n’est recommandée, ce qui n’est pas le cas pour les traitements antiandrogéniques qui leur sont souvent associés. Nous rapportons le premier cas d’hépatite aiguë médicamenteuse mettant en cause directement l’acétate de goséréline alors qu’habituellement dans la littérature, la toxicité hépatique est reliée au bicalutamide (Casodex®), même en cas d’association avec l’acétate de goséréline [1, 2].


Cas clinique


Un homme de 59ans, sans surcharge pondérale (IMC à 24,2) était hospitalisé le 26 novembre pour ictère. Il n’avait pas d’antécédents hépatiques mais il existait une intoxication alcoolique chiffrée à 80g/j, sans majoration récente. Son traitement habituel associait Fludex® (1/j), Coversyl® (2/j), Loxen® 50mg (2/j) et Kardegic® 160mg (1/j) depuis 2005.


En juin, devant le diagnostic d’adénocarcinome de prostate classé T3aN0M0, une radio-hormonothérapie a été décidée selon le protocole de Bolla [3], pour lequel aucune hépatotoxicité n’est décrite [4]. La radiothérapie a été délivrée du 9 juillet au 5 septembre. Le traitement hormonal associait le bicalutamide 50mg (un comprimé par jour), pris du 11 juillet au 10 octobre, et l’acétate de goséréline 10,8mg (une injection par 12 semaines), débuté le 28 juillet et prévu pour une durée totale de trois ans.


Dix jours après la seconde injection d’acétate de goséréline, le 14 novembre, le patient a développé un ictère apyrétique. Le 26 novembre, l’activité sérique de l’ALAT était à 50 fois la limite supérieure de la normale (N), celle de l’ASAT à 54N, des phosphatases alcalines à 2N et de la GGT à 22N ; la bilirubinémie totale était augmentée à 213mg/L (N<6mg/L), à prédominance conjuguée (146mg/L). Il n’existait pas de signe immuno-allergologique, ni de maladie auto-immune ni d’insuffisance hépatocellulaire. Au niveau biologique, hormis les anomalies hépatiques, il était mis en évidence une macrocytose à 105μ3 (N<95μ3) et un TP à 67 %. Les plaquettes et le taux d’éosinophiles sanguins étaient normaux. L’échographie du foie et des voies biliaires était normale. La recherche d’une infection évolutive par les virus des hépatites A, B, C, E et par le cytomégalovirus était négative. Le bilan sérologique mettait en évidence une immunité ancienne vis-à-vis du virus Herpes simplex, du virus d’Epstein-Barr. Les anticorps antimuscle lisse, antimitochondries, anti-LKM1 étaient absents du sérum. Les anticorps antinucléaires étaient positifs (titre=640, pour un seuil à 80), mais se sont normalisés six mois après l’épisode ictérique. Les IgG étaient normales à 8,97g/L. Il n’existait pas de signe de surcharge en fer ou en cuivre, ni de déficit en ⍺1 antitrypsine.


Une biopsie hépatique transpariétale était pratiquée : la carotte parenchymateuse mesurait 1cm, sept espaces portes étaient visibles. L’étude anatomopathologique était en faveur d’une fibrose élargissant les espaces portes et réalisant des ponts parfois porto-sushépatiques, associée à un infiltrat inflammatoire marqué fait de cellules mononucléés, quelques polynucléaires neutrophiles et de rares éosinophiles. Il existait une nécrose périportale marquée et une nécrose intralobulaire avec ballonisation des hépatocytes parfois rétractés acidophiles. On ne notait pas de signe en faveur d’une cholestase intrahépatocytaire ou intracanaliculaire, ni de stéatose ou de cirrhose. Le prélèvement était classé A3 F3 selon la classification Métavir.


L’évolution était caractérisée par une amélioration clinique et biologique, avec une normalisation des tests hépatiques et du TP en quatre mois après l’arrêt de l’acétate de goséréline, sans récidive, avec un recul de deux ans.


Discussion


Selon les critères d’imputabilité, cette hépatite aiguë peut être attribuée à l’acétate de goséréline : la relation chronologique entre la prise d’acétate de goséréline et l’hépatite est compatible avec une origine médicamenteuse. La responsabilité des médicaments co-administrés, pris depuis trois ans, peut raisonnablement être écartée, d’autant plus que l’amélioration des tests hépatiques est intervenue malgré leur poursuite. La responsabilité du bicalutamide dans ce cas a été discutée, mais écartée étant donné le délai de 47jours entre l’arrêt et l’hépatite.


Les caractéristiques de l’atteinte hépatique sont proches d’une hépatite auto-immune (HAI) de type I. Le score modifié de l’IAIHG (1999) [5] était coté à –4, notre observation ne correspond donc pas à une HAI du fait d’atypies, telles le sexe masculin, la prise de médicaments, l’absence d’augmentation des IgG et l’évolution favorable spontanément. Les ANN étaient cependant positifs, mais ce sont les anti-tissus les moins spécifiques, présents dans de nombreuses situations dont les hépatites médicamenteuses, déjà décrites dans la littérature pour l’halothane, l’acide tiénilique, la dihydralazine et les fibrates [6, 7, 8]. Le diagnostic d’HAI idiopathique a donc été écarté, mais les similitudes nous ont fait évoquer une réaction AI induite par l’acétate de goséréline.


Conclusion


Cette observation suggère que l’acétate de goséréline pourrait déterminer des hépatites aiguës, dont les caractéristiques sont proches des HAI de type I. Habituellement, l’hépatotoxicité au cours des traitements associant antiandrogène et analogue de la LH-RH était jugée peu sévère (grade 1 ou 2) [9] et mise sur le compte des antiandrogènes. Peut-être faut-il suggérer une surveillance hépatique accrue même après la poursuite en monothérapie de l’acétate de goséréline.


Déclaration d’intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.



 Déclaration LL08 00 010 au centre de pharmacovigilance de Lille (service du Dr Caron, faculté de médecine, place de Verdun, 59045 Lille cedex).




Références



Satoh T., Egawa S., Katsuta M., Iwamura M., Uchida T., Koshiba K. A case of fulminant hepatitis caused by antiandrogen, flutamide in a patient with prostate cancer Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 1997 ;  88 (7) : 694-696
Møller S., Iversen P. Severe toxic hepatitis during flutamide (Eulexin) treatment Ugeskr Laeger 1989 ;  151 (3) : 173-174
Bolla M., Collette L., Blank L., Warde P., Dubois J.B., Mirimanoff R.O., et al. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial Lancet 2002 ;  360 (9327) : 103-106 [cross-ref]
Salomon L., Azria D., Bastide C., Beuzeboc P., Cormier L., Cornud F., et al. Recommendations Onco-Urology 2010: prostate cancer Prog Urol 2010 ;  20 (4) : S217-S251 [inter-ref]
Alvarez F., Berg P.A., Bianchi F.B., Bianchi L., Burroughs A.K., Cancado E.L., et al. International Autoimmune hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis J Hepatol 1999 ;  31 : 929-938 [cross-ref]
Homberg J.C., Abuaf N., Helmy-Khalil S., Biour M., Poupon R., Islam S., et al. Drug-induced hepatitis associated with anticytoplasmic organelle autoantibodies Hepatology 1985 ;  5 : 722-727 [cross-ref]
Van Pelt F., Straub P., Manns M.P. Molecular basis of drug-induced immunological liver injury Semin Liver Dis 1995 ;  15 : 283-300 [cross-ref]
Ganne-Carrié N., de Leusse A., Guettier C., Castera L., Levecq H., Bertrand H.J., et al. Autoimmune hepatitis induced by fibrates Gastroenterol Clin Biol 1998 ;  22 (5) : 525-529
Levine D., Park K., Juretzka M., Esch J., Hensley M., Aghajanian C., et al. A phase II evaluation of goserelin and bicalutamide in patients with ovarian cancer in second or higher complete clinical disease remission Cancer 2007 ;  110 (11) : 2448-2456






© 2012 
Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.