La transplantation rénale en 2046 : avenir et perspectives

25 novembre 2016

Auteurs : M.-O. Timsit, J. Branchereau, R. Thuret, F. Kleinclauss
Référence : Prog Urol, 2016, 15, 26, 1132-1142

Objectif

Rapporter les principales évolutions pouvant marquer l’évolution de la chirurgie de la transplantation.

Matériel et méthode

Une recherche bibliographique exhaustive à partir de Medline (www.ncbi.nlm.nih.gov/) et Embase (www.embase.com/) a été réalisée entre 1960 et 2016 en utilisant les mots clés suivants en combinaison : « bio-ingénierie ; immunomodulation ; médecine régénérative ; rein ; tolérance immunitaire ; xénotransplantation ». Les articles obtenus ont été sélectionnés sur leur méthodologie, leur langue de publication (anglais/français) et leur pertinence par rapport au sujet traité. Les articles pertinents cités dans les bibliographies des revues ont aussi été analysés. Ainsi, 5621 articles ont été identifiés dont 2264 pour la xénotransplantation, 1058 pour la médecine régénérative et pour 2299 pour l’immunomodulation. Après élimination des doublons et sélection des articles, 86 articles ont été revus et sélectionnés.

Résultats

La xénotransplantation vascularisée reste encore confrontée à des obstacles majeurs dus à la discordance d’espèce malgré les progrès de manipulation génétique. La difficulté d’acceptation psychologique d’un xénotransplant par les receveurs potentiels et le questionnement éthique lié à cette considération utilitaire de la vie animale sont des freins majeurs à son développement. La médecine régénérative et le développement de la bio-impression tridimensionnelle permettent désormais d’implanter avec succès des organes fonctionnels simples. La bio-ingénierie, qui repose sur la création d’une matrice acellulaire secondairement colonisée par des cellules pluripotentes, puis assemblée dans un bioréacteur, se heurte à la complexité de l’unité rénale mais les progrès considérables des dernières années laissent entrevoir son énorme potentiel. Les protocoles d’induction de la tolérance immunitaire, par déplétion lymphocytaire d’induction ou greffe de moelle concomitante haplo-identique, apportent des résultats convaincants.

Conclusion

Les axes actuels de recherche visant à augmenter le nombre de reins disponibles pour transplantation (xénotransplantation et reins bio-artificiels) et à allonger la durée de vie du transplant par induction d’une tolérance immunitaire, laissent entrevoir l’avenir enthousiasmant de la transplantation rénale qui améliorera certainement la survie et la qualité de vie des patients atteints de maladie rénale chronique terminale.

   
 
 

 

 

Introduction

Depuis les travaux de Jaboulay et Briau en 1896 [1

Cliquez ici pour aller à la section Références] et les transplantations réalisées par Kuss et al. [2

Cliquez ici pour aller à la section Références] il y a 60ans, force est de constater que les progrès chirurgicaux en transplantation rénale ont été limités. Alors que les 30 dernières années ont vu l'émergence de nouveaux immunosuppresseurs, et que la prise en charge médicale des comorbidités a permis d'étendre les indications de la transplantation, il reste toujours nécessaire : de prélever un organe humain, de le transplanter chirurgicalement chez un receveur et de mettre en place un traitement modulant la réaction immunitaire de l'hôte au prix d'effets secondaires plus ou moins marqués.

Pour autant, les nombreux travaux de recherche en transplantation, l'apparition de l'impression 3D [3

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Cliquez ici pour aller à la section Références], les progrès en thérapie cellulaire et en médecine régénérative [5

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Cliquez ici pour aller à la section Références] laissent espérer l'émergence de nouvelles stratégies dans les décennies à venir. Se placer dans une perspective de trois décennies est toujours risqué : les plus grands romanciers, comme les plus grands réalisateurs de films d'anticipation, de H.G. Wells [7

Cliquez ici pour aller à la section Références] à Stanley Kubrick [8

Cliquez ici pour aller à la section Références] et John Carpenter [9

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Cliquez ici pour aller à la section Références], ont échoué à décrire le futur proche, imaginant des progrès bien trop rapides et une science beaucoup plus avancée que la réalité que nous connaissons désormais.

Pourtant, il nous semble fondamental de clore ce rapport par une mise en perspective et une vision anticipative de la transplantation rénale. Ainsi, l'objectif de cet article est d'exposer les autres façons d'envisager la transplantation et de faire le point sur les 3 chimères de tout chercheur en transplantation : la xénotransplantation, l'ingénierie cellulaire (médecine régénérative) et l'induction de la tolérance immunitaire.

 

Matériel et méthode

Une recherche bibliographique exhaustive à partir de Medline (www.ncbi.nlm.nih.gov/) et Embase (www.embase.com/) a été réalisée entre 1960 et 2016 en utilisant les mots clés suivants en combinaison : « bio-ingénierie ; immunomodulation ; médecine régénérative ; rein ; tolérance immunitaire ; xénotransplantation ». Les articles obtenus ont ensuite été sélectionnés sur leur méthodologie, leur langue de publication (anglais/français), leur pertinence par rapport au sujet traité (rein exclusivement) et leur date de publication. Les études prospectives et rétrospectives en anglais et en français, les articles de sciences fondamentales (nécessaires, compte tenu du sujet) et articles de revue ont été sélectionnées. Les articles pertinents cités dans les bibliographies des revues et non identifiés préalablement ont aussi été analysés. Ainsi, 5621 articles ont été identifiés dont 2264 pour la xénotransplantation, 1058 pour la médecine régénérative et 2299 pour l'immunomodulation. Après élimination des doublons et sélection des articles dont le texte intégral était disponible par les abonnements hospitaliers et universitaires, 86 articles ont été revus et ont été sélectionnés.

 

La xénotransplantation

 

Résultats rapportés

La xénotransplantation, ou transplantation d'organes entre individus d'espèces différentes, n'est pas un concept nouveau puisque les premières tentatives de transplantation d'organes vascularisés ont été rapportées par Alexis Carrel et son maître Mathieu Jaboulay en 1902 et 1906 [11

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les premières xénotransplantations chez l'homme débutèrent en 1964, par Reemtsma et al. qui tentèrent la transplantation de rein de chimpanzé avec une survie de 9 mois pour un patient qui décéda des complications de l'immunosuppression [13

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les premières expériences de xénotransplantation furent essentiellement centrées sur le primate du fait de sa proximité d'espèce avec l'homme (Tableau 1). Toutefois, les échecs initiaux successifs n'ont pas contribué au développement de cette technique. La discordance d'espèces était alors à l'origine de rejets massifs et quasi-immédiats des xénotransplants. Mais depuis une quinzaine d'années, les avancées médicales dans le domaine de l'immunologie, de la génétique, et du clonage, ainsi que l'avènement de nouveaux traitements immunosuppresseurs ont donné un nouvel essor à la xénotransplantion. Dans ce cadre, le porc est considéré comme un animal de choix en tant que donneur d'organe du fait de sa facilité d'élevage, d'une anatomie et d'une physiologie compatibles avec la transplantation chez l'homme. Les primates initialement envisagés comme donneurs ne le sont plus du fait du risque de transmission de rétrovirus [15

Cliquez ici pour aller à la section Références] et de considérations éthiques. En revanche, dans ce contexte d'études précliniques, les primates non humains, tels que macaques, babouins, constituent de bons candidats receveurs, pour l'expérimentation animale présentant une importante homologie génétique (93 %) et immunologique avec l'homme (Tableau 2).

Néanmoins, la barrière immunologique d'espèce est telle que les organes transplantés sont soumis à des rejets quasi-immédiats très puissants, avec un risque de transmission virale inter-espèce qui demeure.

 

La xénotransplantaion : un défi physiologique

Le rein de porc est, par rapport à l'ensemble des mammifères, celui qui présente une anatomie et une organisation histologique multipyramidale avec cortex indivisé les plus proches de celles de l'homme [16

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Du fait d'une taille et d'un poids comparables, l'hypothétique transplantation de rein de porc chez l'homme ne poserait aucun problème technique et pourrait être réalisée sur les vaisseaux iliaques externes dans l'espace extrapérironéal comme pour une allogreffe. Les taux sanguins d'urée et de créatinine sont identiques et comparables dans les deux espèces. La protéinurie physiologique du porc est de 0,4mg/mm avec une concentration maximale de 2,7g/L. Le porc a moins de pertes hydriques physiologiques et une moindre capacité de concentration urinaire, de ce fait, il présente une polyurie modérée (2 à 4 L/j) comparativement à l'homme. De plus, cette polyurie pourrait être majorée dans ce contexte de xénotransplantation du fait d'une plus faible sensibilité du rein porcin à l'hormone antidiurétique humaine [16

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les constantes vitales telles que pression artérielle et température corporelle sont plus élevées chez le porc. L'équilibre acidobasique de l'homme est de 7,42 tandis que celui du porc est un peu plus alcalin à 7,48. Ces variations pourraient entraîner une modification des cinétiques enzymatiques d'un xénotransplant de porc chez l'homme.

En revanche, les xénotransplantations de reins de porcs chez le primate n'entraînent que très peu de modifications de la physiologie rénale [17

Cliquez ici pour aller à la section Références], ce qui est favorable à la réalisation des modèles expérimentaux cités dans le Tableau 2 mais ce qui limite tout de même la transposition des résultats à l'homme.

 

La problématique de la cascade de coagulation

En xénotransplantation, le rejet est marqué par une activation incontrôlable de la coagulation à l'origine de multiples thrombi-vasculaires et de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) allant jusqu'à l'infarcissement du rein [18

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Cette réaction explosive laisse supposer qu'il existe une réelle incompatibilité des mécanismes de régulation de l'hémostase primaire en raison d'une différence moléculaire inter-espèce [19

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces altérations de la coagulation touchent probablement les mécanismes de régulation de la fibrinolyse, la protéine C et le facteur tissulaire. Cependant, le débat demeure sur la cause du déclenchement de ces troubles de l'hémostase qui pour beaucoup sont des conséquences de l'engagement du rejet vasculaire. Les techniques de transgénèse ont permis l'introduction de molécules humaines régulant la coagulation telles hCD 39 au sein du génome des porcs donneurs [20

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces données laissent entrevoir le nécessaire assortiment entre xénotransplantation et médecine régénérative dont nous parlerons plus loin.

 

Quel risque infectieux en xénotransplantation ?

La xénotransplantation pose le problème de la transmission virale inter-espèce, avec le risque potentiel de transmission, voire de propagation de nouveaux xénovirus à l'homme. De ce fait, les primates ne peuvent être utilisés comme donneurs, car le risque de transmission de rétrovirus est majeur du fait de la proximité d'espèces. Le choix du porc comme donneur n'écarte pas tout risque infectieux. Les retrovirus endogène de porc (PERV) sont des séquences ADN provirales disséminées dans le génome, pouvant s'intégrer au génome de leur hôte sous forme d'ADN proviral et donc se transmettre sur un mode mendélien [21

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces séquences pourraient alors se recombiner avec des séquences rétrovirales. Le trop grand nombre de PERV empêche pour l'instant de les exclure tous par des techniques de transgénèse ou de KO [22

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il faut néanmoins souligner que si les PERV peuvent s'intégrer in vitro au génome humain [21

Cliquez ici pour aller à la section Références], ils ne semblent pas faire de même in vivo [23

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il n'y a jamais eu de transmission de PERV à l'homme lors de l'utilisation de cellules porcines au cours de protocoles cliniques [25

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Cliquez ici pour aller à la section Références] et même en cas de transmission de PERV, celle-ci ne s'avérait pas pathologique [27

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Les limites éthiques et psychologiques à la xénotransplantation

La recherche en xénotransplantation ne peut se justifier que si les patients acceptent ce concept. Une équipe espagnole [28

Cliquez ici pour aller à la section Références] avait proposé un sondage auprès de 2618 personnels hospitaliers en Espagne, à Cuba et au Mexique et rapportait 61 % d'opinion favorable ; alors que 9 % des personnes interrogées étaient opposées à la xénotransplantation, 30 % des sondés n'étaient pas capables de se prononcer, avançant un manque de connaissances sur le sujet ne leur permettant pas de juger des risques réels et des conditions de réalisation. Les médecins, en particulier à Cuba, étaient plus favorables à la xénotransplantation que les autres agents hospitaliers, ce qui suggère que les patients pourraient être encore moins convaincus. C'est d'ailleurs une des conclusions d'une grande enquête nationale menée au Canada [29

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L'obstacle religieux pourrait aussi poser problème ; toutefois, le Talmud et les principes de protection de la vie humaine conduisent à l'acceptation de la xénotransplantation dans le judaïsme [30

Cliquez ici pour aller à la section Références] dans la perspective de sauver une vie humaine ou de traiter une maladie [31

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les mêmes considérations semblent prévaloir dans l'islam [32

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Reste l'obstacle éthique à nos yeux le plus insurmontable : quelle justification pour l'utilisation de la vie animale ? Pour les mêmes raisons que le sacrifice d'animaux en recherche expérimentale [34

Cliquez ici pour aller à la section Références], la xénotransplantation implique des souffrances infligées aux animaux (soins médicaux, chirurgie) mais rajoute le problème éthique de leur élevage à des fins d'utilisation d'organe. De plus, la problématique de la xénotransplantation, parce qu'elle nécessite des gros animaux, soulève la question débattue de la considération hiérarchique des êtres vivants (le sacrifice d'une souris apparaît pour la plupart, de façon très discutable, moins problématique que celui d'un chien ou d'un babouin). Bien sur, la vigilance des institutions et le haut standard mondial sur la recherche garantissent désormais des conditions de réalisation idéales de la chirurgie animale, avec une attention particulière sur le confort des animaux et la gestion du stress et de la douleur [35

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Mais dans l'état actuel des connaissances, les résultats médiocres de la xénotransplantation ne permettent pas de justifier la plupart des procédures animales.

 

Le défi immunologique de la xénotransplantation

Les porcs, comme la majorité des mammifères autres que primates de l'ancien monde et humains, expriment de façon constitutive sur leur surface endothéliale l'antigène (Ag) alpha1.3galactose (Gal) synthétisé grâce à l'enzyme alpha-galactosyl transférase (αGT). Chez l'homme et les primates de l'ancien monde, cette enzyme est non fonctionnelle ; il en résulte que ces derniers n'expriment pas l'Ag Gal, mais développent en retour des xéno-anticorps naturels anti-Gal. Ainsi, distingue-t-on deux types de xénotransplantation, une dite « concordante » où il n'existe pas d'anticorps préformés : donneur et receveur expriment le Gal (hamster sur rat) ; et une dite « discordante » où le receveur présente des anticorps préformés, comme dans notre modèle de porc sur babouin.

 

Conclusion

La xénotransplantation vascularisée reste encore confrontée à des obstacles majeurs dus à la discordance d'espèce aucunement résolue pour l'instant par les manipulations génétiques des donneurs, voire même aggravée par cette modification. Manifestement, la modification du vivant s'avère beaucoup plus compliquée que la simple adjonction ou suppression de gènes qui probablement peuvent générer des déséquilibres inattendus. La xénotransplantation vascularisée demeure uniquement un sujet de recherche mais il n'en est pas de même pour les xénogreffes cellulaires comme le démontrent les nombreux essais en cours chez l'Homme de greffe d'îlots porcins [36

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ainsi, la combinaison entre les produits dérivés d'animaux (cellules, matrices extracellulaires) avec les technologies de médecine régénérative et d'ingénierie tissulaire pourrait représenter la seule voie d'avenir de la xénotransplantation.

 

Bio-ingénierie et médecine régénérative

Antony Atala, le pape de la médecine régénérative, initialement installé au Children's hospital de Boston et désormais à la tête du plus grand laboratoire mondial dans ce domaine au sein de la Wake Forest university (Winston-Salem, NC, États-Unis), déclara récemment, dans une interview publiée dans Transplantation [37

Cliquez ici pour aller à la section Références], que les 3 applications principales potentielles de la bio-ingénierie dans le domaine de la transplantation étaient :

l'utilisation de « body-chips », c'est-à-dire d'organismes humanoïdes miniatures, permettant de tester l'efficacité ou la toxicité de drogues sur l'ensemble du corps humain modélisé (et spécifique de chaque patient) ;
la fabrication d'organes entiers combinant l'ingénierie cellulaire et l'utilisation de matrices d'organes à partir d'animaux, d'impression 3D, ou de cellules souches de l'hôte. C'est la bio-impression d'organes (bioprinting ) ou encore l'utilisation de « gaufrettes organiques » (organ wafers ) pouvant suppléer un organe ou stimuler son fonctionnement ;
l'utilisation de cellules souches humaines ou animales génétiquement modifiées par la technique de clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR). Cette technique représente une amélioration des techniques de thérapie cellulaire qui ont déjà montré leur efficacité dans le traitement des maladies rénales, comme l'utilisation de cellules souches issues de la moelle osseuse pour la régénération podocytaire [38].

La deuxième stratégie citée par Atala, parce qu'elle vise à reconstituer le rein comme organe entier [5

Cliquez ici pour aller à la section Références], est celle qui nous concerne le plus dans le cadre de la transplantation rénale. Elle fait face à de nombreux obstacles : la quantité impressionnante de cellules nécessaires (plusieurs millions), la combinaison de différents types cellulaires pour assurer la viabilité de l'organe, la longévité limitée de l'ensemble et la nécessité de devoir préserver et oxygéner l'organe artificiel ainsi créé en vue de son utilisation ultérieure dans un organisme vivant [37

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ainsi, l'élaboration d'un rein bio-artificiel pourrait être schématisée en 3 étapes :

la création d'une matrice ou échafaud (« scaffold ») ;
la colonisation de cette matrice par des cellules issues du receveur, mésangiales, endothéliales, podocytaires et épithéliales ;
la maturation et préservation de l'organe artificiel dans un bioréacteur permettant son développement et sa préservation avant l'implantation [6].

On pressent déjà, à l'énoncé simplificateur de ces étapes, la difficulté de recréer un organe aussi complet que le rein, doté de fonctions régulatrices et endocriniennes complexes.

 

Création de la matrice, ou « scaffold »

La première étape dans ce domaine a été le développement de reins artificiels externes, non implantables, combinant la technologie de filtration classique de la dialyse avec des cultures de cellules du tube contourné visant à améliorer le traitement de suppléance. Un essai de phase II avait validé le modèle [39

Cliquez ici pour aller à la section Références] et l'amélioration des filtres synthétiques et des cellules utilisées pourrait permettre l'obtention de résultats plus probants.

Une avancée marquante dans la création d'organes bio-artificiels a été établie par l'équipe chirurgicale cardiologique du MGH (Massachussetts General Hospital, Boston, MA, États-Unis) [40

Cliquez ici pour aller à la section Références] lors de la mise au point de la technique de décellularisation par perfusion. Ainsi, la perfusion intracoronaire de produits « détergents » permit l'obtention d'une matrice cardiaque utilisable, acellulaire, perfusable, avec une géométrie préservée et un appareil valvulaire fonctionnel. De façon analogue, l'utilisation de cette stratégie conduit à l'obtention de matrices rénales [41

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Cliquez ici pour aller à la section Références] qu'il est ensuite possible de repeupler par des cellules souches et des cellules différenciées, tout en intégrant des facteurs de croissance et des molécules d'adhésion.

Cette stratégie séduisante nécessite cependant le rein d'un donneur, humain ou animal, contrairement à l'impression tridimensionnelle permettant de synthétiser entièrement, à bas coût, une structure fibrocellulaire. Ainsi, l'utilisation de la technologie de « bioprinting » [3

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Cliquez ici pour aller à la section Références] permet : de concevoir intégralement l'organe, de dessiner son architecture et de mettre en place des structures cellulaires et matricielles dans une configuration tridimensionnelle. L'équipe d'Atala a déjà réussi à combiner différents types cellulaires (cellules souches basales, cellules musculaires, cellules endothéliales) placés chacun dans une cartouche d'encre pour obtenir des structures multicellulaires tridimensionnelles viables et vascularisées in vivo avec succès [44

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Ensemencement cellulaire

Alors que la technique de bio-ingénierie permit à l'équipe d'Atala de mettre au point une vessie artificielle contractile [45

Cliquez ici pour aller à la section Références] ou des segments urétraux viables [46

Cliquez ici pour aller à la section Références], la complexité rénale pose, elle, de nombreuses difficultés pour l'ensemencement tissulaire de la matrice préalablement obtenue. Alors que chaque unité rénale contient plus d'un million de néphrons, ces derniers sont constitués de nombreux types cellulaires hautement différenciés ; non seulement le néphron combine des types cellulaires différents (cellules épithéliales, mésangiales, endothéliales, podocytes, etc.) mais en plus la diversité fonctionnelle au sein des types cellulaires est considérable : les propriétés membranaires ou le contenu mitochondrial d'une cellule épithéliale du tubule proximal ou d'une cellule de l'anse de Henlé sont, par exemple, très différents. Si l'utilisation de cellules souches embryonnaires permet, en partie, de circonvenir à la variabilité des types cellulaires [47

Cliquez ici pour aller à la section Références], subsistent deux problèmes de taille : guider la différentiation de ces cellules pluripotentes dans une conformation tridimensionnelle spécifique permettant leur interaction physiologique et obtenir des quantités considérables permettant d'espérer obtenir une structure fonctionnellement efficace pouvant suppléer la fonction de millions de néphrons [6

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Assemblage de l'organe bio-artificiel

Assembler en trois dimensions des couches de cellules tubulaires et de l'endothélium est un exploit... mais qui reste encore loin de la création d'une unité rénale capable de filtrer plusieurs dizaines de millilitres de sang par minute, de s'adapter au débit de l'artère afférente, de réguler la tension artérielle par sécrétion endocrine, de compenser des désordres hydroélectrolytiques, etc. Jusqu'à présent, les implantations d'organes bio-artificiels (trachée, vessie, vaisseaux sanguins) restaient techniquement sommaires dans le sens où bien qu'associant plusieurs types cellulaires, la vascularisation se faisait par diffusion [45

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Cliquez ici pour aller à la section Références] ; il s'agissait de greffes et non de transplantations.

Dans une publication très aboutie, l'équipe du MGH rapporta en 2013, dans Nature Medicine [51

Cliquez ici pour aller à la section Références], le premier succès de régénération de reins de rat décellularisés par perfusion ; en effet, les matrices rénales acellulaires obtenues ont été incubées avec un perfusat de cellules endothéliales humaines embryonnaires (HUVEC) et une suspension intra-urétérale de cellules tubulaires de rat. L'utilisation d'un incubateur en dépression créant un gradient de pression permettait de faire diffuser ces cellules tubulaires à l'ensemble de la structure. In vitro, les reins ainsi « repeuplés » présentaient une architecture fonctionnelle, avec une fonction excrétoire mais aussi une fonction de réabsorption (par exemple, le taux de réabsorption du glucose était de 43 % environ par rapport aux reins contrôles). Transplantés de façon orthotopique in vivo, ces reins bio-artificiels ont été correctement vascularisés et ont excrété de l'urine avec une fonction de concentration relative (c'est-à-dire avec une différence significative par rapport aux matrices acellulaires implantées dans le groupe sham).

 

Les perspectives

Les défis qui restent à relever pour la synthèse d'un rein bio-artificiel sont nombreux. Tout d'abord, les procédés de décellularisation par perfusion [6

Cliquez ici pour aller à la section Références] restent délicats et non standardisés. Ensuite, ces derniers présupposent l'obtention d'un organe d'un donneur avec une architecture préservée. Dans le contexte où la médecine régénérative vise à pallier la pénurie d'organes, il convient de trouver d'autres sources de « scaffold », soit par bioprinting, soit en utilisant des reins animaux pour combiner les stratégies de xénotransplantation avec celles de bio-ingénierie.

Par ailleurs, il convient de trouver des cellules idéales pour repeupler ces reins fantômes. La réponse viendra peut-être des cellules souches pluripotentes induites par la stimulation des cellules embryonnaires humaines [52

Cliquez ici pour aller à la section Références] (indépendamment du débat éthique entourant l'utilisation de ces dernières) ; toutefois, il serait nécessaire de pouvoir assurer une reprogrammation génique de ces cellules afin d'inhiber leurs propriétés oncogéniques [6

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Une autre option serait de pouvoir repeupler les matrices in vivo par les cellules de l'hôte [54

Cliquez ici pour aller à la section Références] ; si cela est envisageable pour une structure cartilagineuse ou vasculaire, on peut imaginer les difficultés à régénérer un rein bio-artificiel chez un patient atteint de maladie rénale chronique et d'une pathologie causale délétère (diabète, hypertension, etc.). Pourtant, l'utilisation de cellules issues du receveur garantirait la tolérance immunitaire.

Une autre problématique réside dans la vascularisation du rein ; les modèles d'implantation d'organes bio-artificiels perfusés se sont soldés à court terme par des thromboses vasculaires [6

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Cliquez ici pour aller à la section Références] car l'obtention d'une micro- et macrovascularisation perméable, dotée de propriétés contractiles et élastiques est obligatoire. Le modèle récemment publié [56

Cliquez ici pour aller à la section Références] d'essaimage endothélial de matrices vasculaires décellularisées est, à cet égard, prometteur : en utilisant un moule de polycaprolactone, les auteurs étaient capables de figer l'architecture microvasculaire rénale, de l'utiliser pour concevoir une matrice « template » secondairement ensemencée de cellules endothéliales et assemblée dans des matrices d'hydrogel. Les auteurs concluent en affirmant qu'il s'agit d'une technique finalement simple et économique pour copier la microvascularisation rénale et l'intégrer dans les modèles d'organes bio-artificiels, afin de lutter contre cette inévitable thrombose précoce.

Enfin, la possibilité de créer un rein bio-artificiel doit s'accompagner de la possibilité de le conserver, ce qui est loin d'être simple puisque globalement, les modalités de préservation du transplant en 2016 (liquide de conservation et machines de perfusion) sont très imparfaites et ne diffèrent que très peu de celles établies par Belzer et Kountz en 1968 [57

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Immunomodulation et tolérance

Si la transplantation rénale est le traitement de choix des défaillances rénales terminales, elle se heurte toujours au phénomène de néphropathie chronique d'allogreffe (NCA), entraînant la perte du transplant avec parfois des conséquences gravissimes pour le patient. En effet, l'organe est reconnu comme étranger par l'organisme receveur qui met en Å“uvre un processus complexe, composé de mécanismes et d'acteurs multiples qui aboutissant à la destruction du greffon (cf. article « Aspects immunologiques et immunosuppression en transplantation rénale, transplantations rénales ABO- et HLA-incompatibles »). L'utilisation d'immunosuppresseurs non spécifiques lors de la transplantation d'organe a significativement réduit l'incidence du rejet aigu. Cependant, les bénéfices de tels traitements en termes de NCA ou de survie à long terme des greffons sont incertains. De plus, la création d'un état d'immunosuppression « excessif » permanent, est associé à une toxicité et une morbidité non négligeables, avec une incidence accrue de cancers cutanés, de gammapathies monoclonales, d'infections opportunistes et de pathologies cardiovasculaires.

 

Induire la tolérance

Le « Saint Graal » de la recherche en transplantation est donc l'induction d'un état de tolérance, c'est-à-dire un état d'acceptation à long terme du greffon par le système immunitaire du receveur. Ainsi, les fonctions anti-infectieuses, antivirales et antitumorales du système immunitaire seraient conservées, limitant les effets secondaires observés lors d'une immunosuppression plus globale. La définition immunologique de la tolérance comprend la survie et fonction prolongée de l'organe ou du tissu greffé en l'absence d'immunosuppression (sans consensus sur la durée de fonction), l'absence confirmée de la réponse allogénique biologique contre le donneur et absence d'altération histologique de l'organe [58

Cliquez ici pour aller à la section Références]. D'un point de vue pratique, en clinique, seules la survie et la fonction prolongées de l'organe transplanté ont une importance et définissent la tolérance dite opérationnelle [59

Cliquez ici pour aller à la section Références, 60

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Les bases immunologiques de la tolérance ont été décrites par Billingham et al. [58

Cliquez ici pour aller à la section Références], Hasek et Hraba [61

Cliquez ici pour aller à la section Références] et Owen [62

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ils ont ainsi mis en évidence, dans différents modèles expérimentaux d'injection d'antigène in utero, l'existence d'une tolérance acquise et transférable par injection. Ainsi, le contact d'un système immunitaire immature avec des antigènes étrangers a permis le développement d'une tolérance acquise vis-à-vis de ces antigènes.

Différentes stratégies précliniques, mimant les mécanismes de tolérance connus (centraux et périphériques), ont été élaborées en recherche en transplantation. C'est le cas notamment de l'injection intrathymique de cellules, de fragments cellulaires, voire de peptides naturels ou synthétiques du CMH du donneur chez le receveur. La présentation d'antigènes « donneur » aux lymphocytes T immatures au sein du thymus est ainsi responsable d'une délétion clonale de ces lymphocytes alloréactifs et aboutit à la tolérance vis-à-vis de ce nouvel antigène [63

Cliquez ici pour aller à la section Références]. D'autres procédés ont été testés dans des modèles expérimentaux de transplantation, comme le blocage du deuxième signal de costimulation par des anticorps monoclonaux (anti-CD40, anti-CD80 et anti-CD86) ou des protéines de fusion (CTLA 4-Ig), pouvant induire la tolérance vis-à-vis d'un transplant allogénique [64

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le mécanisme mis en jeu serait alors l'apparition d'un état d'anergie, c'est-à-dire un état de non-réponse spécifique des lymphocytes T du receveur vis-à-vis de la stimulation antigénique allogénique qui semble cependant être insuffisant pour induire une tolérance définitive chez les primates comme chez les humains [65

Cliquez ici pour aller à la section Références, 66

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'utilisation de cellules régulatrices comme les cellules dendritiques immatures ou les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+FoxP3, permettant l'obtention d'un état de tolérance dans les modèles expérimentaux [67

Cliquez ici pour aller à la section Références], s'est révélée décevante chez les gros animaux et chez l'homme [68

Cliquez ici pour aller à la section Références]. En revanche, la greffe combinée de cellules hématopoïétiques et d'organe suscite un réel espoir [69

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 

La tolérance spontanée

Cette tolérance spontanée est un événement rare, observée la plupart du temps lors de l'arrêt de l'immunosuppression. La transplantation hépatique semble le plus susceptible d'aboutir à une tolérance spontanée (jusqu'à 20 % des cas dans certaines études) bien que le mécanisme de cette tolérance soit encore inconnu. Ainsi, Orlando et al. ont relevé 100 cas de tolérance dans une cohorte de 461 transplantations hépatiques (soit 22 %) et environ 100 cas de tolérance après transplantation rénale ont été rapportés dans le monde [70

Cliquez ici pour aller à la section Références]. En transplantation hépatique pédiatrique, la fréquence des receveurs tolérants approche les 60 %, ce qui témoigne de l'importance du contact avec l'antigène durant la période d'immaturité du système immunitaire. Les facteurs associés à la tolérance dans cette population sont l'absence de rejet aigu, un « matching » HLA-A et la présence d'une population de lymphocytes T régulateurs dans le sang circulant à distance de la transplantation [71

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Seuls quelques cas de tolérance après transplantation cardiaque ou pulmonaire ont été décrits et aucun après transplantation pancréatique ou intestinale [60

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces cas de tolérance « spontanée » se sont révélés suite à un défaut d'observance du patient qui arrête de lui même son traitement immunosuppresseur [72

Cliquez ici pour aller à la section Références], ou une intolérance, présence d'effets secondaires ou contre-indication au traitement immunosuppresseur ayant conduit à la diminution, voire à l'arrêt de celui-ci. Enfin, des essais cliniques, incluant généralement peu de patients et testant des stratégies de tolérance ont été menés et ont aboutit à l'obtention de quelques cas de tolérance [70

Cliquez ici pour aller à la section Références].

La tolérance spontanée en transplantation rénale est beaucoup plus rare avec seulement une centaine de cas décrits dans le monde soit par non-observance au traitement immunosuppresseur ou en cas de transplantation rénale après greffe de moelle osseuse ou de cellules souches hématopoïétiques (CH) [70

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les deux premiers cas de transplantation rénale à partir d'un donneur vivant précédées d'une greffe de moelle osseuse pour maladie hématologique (de même donneur que le rein) ont été décrits par Sayegh et al. [73

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Dans ces deux cas, aucun traitement immunosuppresseur n'a été nécessaire, la moelle osseuse du receveur étant devenue de phénotype donneur. Ainsi, cette chimère mixte a aboutit à la restauration d'un système immunitaire de type donneur, considérant le transplant rénal comme appartenant « au soi ».

 

Protocoles tolérogènes

Dès les années 1970, Monaco et al. avaient montré dans des modèles expérimentaux et chez l'homme que l'injection de moelle osseuse associée à une déplétion lymphocytaire permettait d'améliorer la survie des greffons [74

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Avec cette stratégie, plusieurs études ont démontré une diminution de rejet aigu ou chronique dans les transplantations rénales à donneur vivant [70

Cliquez ici pour aller à la section Références] même si le mécanisme immunologique reste incertain [75

Cliquez ici pour aller à la section Références, 76

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Le concept de chimère mixte et l'obtention de tolérance après greffe de moelle osseuse ont conduit différentes équipes à développer des essais cliniques associant greffe de cellules souches hématopoïétiques et transplantations rénales donneur vivant [76

Cliquez ici pour aller à la section Références, 77

Cliquez ici pour aller à la section Références, 78

Cliquez ici pour aller à la section Références, 79

Cliquez ici pour aller à la section Références] avec à l'heure actuelle une quarantaine de patients « tolérants » [69

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces stratégies doivent cependant être validées dans le cadre d'essais cliniques prospectifs à grande échelle. Le progrès de la biologie moléculaire et du séquençage génétique ont permis d'identifier chez des patients transplantés rénaux tolérants une signature génétique composée de 33 gènes dont la présence était corrélée à la tolérance au long cours avec une spécificité de 99 % [80

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Un profil génétique, différent, a aussi été mis en évidence chez les patients transplantés hépatiques tolérants [81

Cliquez ici pour aller à la section Références] confirmant ainsi des mécanismes différents intervenant dans la tolérance envers un transplant rénal et un transplant hépatique.

La tolérance complète étant difficile à obtenir, le concept de la « Prope Tolerance » ou « Presque tolérance » a été proposé par Sir R Calne [82

Cliquez ici pour aller à la section Références, 83

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Il s'agit d'induire une déplétion importante des lymphocytes T alloreactifs à la phase d'induction, permettant de diminuer secondairement les doses d'immunosuppresseurs à des niveaux très faibles sans altérer la fonction et la survie du transplant mais en évitant les effets secondaires des traitements et en retardant la survenue de la néphropathie chronique d'allogreffe. Cette déplétion aurait pour effet d'instaurer un état de tolérance du système immunitaire, favorable à la diminution des immunosuppresseurs [84

Cliquez ici pour aller à la section Références]. De petites séries ont été publiées confirmant l'intérêt de cette stratégie chez l'homme en utilisant soit un anticorps monoclonal anti-CD152 (Campath-1) [82

Cliquez ici pour aller à la section Références, 85

Cliquez ici pour aller à la section Références], soit une irradiation des organes lymhoïdes [85

Cliquez ici pour aller à la section Références].

 

Conclusion

La survie limitée du transplant rénal, comme la pénurie d'organes disponibles, sont les deux moteurs de la recherche en transplantation. Ainsi, cette dernière est actuellement orientée vers, d'une part, les stratégies visant à augmenter le « pool » de transplants disponibles (xénotransplantation ou rein bio-artificiel) et, d'autre part, celles cherchant à prolonger la survie des transplants par l'obtention d'une tolérance immunitaire. Les progrès constants tant dans la connaissance de l'immunologie que dans les techniques (biologie moléculaire, séquençage, clonage, bio-ingénierie, impression 3D) mais aussi le dynamisme et la motivation des équipes de recherche ont permis des progrès considérables qui restent (malheureusement pour nos patients) pour l'heure du domaine de l'expérimentation. Il est, par contre, certain que les jeunes urologues transplanteurs verront lors de leur carrière l'arrivée de nouvelles stratégies permettant d'optimiser, de prolonger, voire « de remplacer » les transplants pour améliorer sans cesse les résultats de la transplantation d'organe comme la qualité de vie des patients transplantés.

 

Déclaration de liens d'intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.

   
☆  Cet article fait partie intégrante du rapport « Les urologues et la transplantation rénale » du 110e congrès de l'Association française d'urologie rédigé sous la direction de François Kleinclauss.

 



Tableau 1 - Xénotransplantation d'organes vascularisés chez l'homme.
Année  Auteurs  Animal donneur  Organe greffé  Survie obtenue 
1964  Reemsta et al. [14 Chimpanzé  Rein  9mois 
1964  Hitchcock et al. [86 Babouin  Rein  4jours 
1964  Starzl et al. [87 Babouin  Rein  2mois 
1964  Hardy et al. [88 Chimpanzé  CÅ“ur  2heures 
1969  Giles et al. [89 Chimpanzé  Foie  14jours 
1977  Barnard et al. [90 Chimpanzé  CÅ“ur  4jours 
1985  Bailey et al. [91 Babouin  CÅ“ur  4semaines 
1993  Starzl et al. [92 Babouin  Foie  14jours 

 

Tableau 2 - Transplantations porcines chez le primate.
Année  Auteurs  Receveur  Greffon porcin  Survie 
1993  Leventhal et al. [93 Babouin  Coeur  2h 
1994  O'Hair et al. [94 Babouin  Coeur  24h 
1994  Kawauchi et al. [95 Macaque  Coeur  30min 
1995  Kaplon et al. [96 Babouin  CÅ“ur  <82h 
1995  Kaplon et al. [97 Cynomolgus  Poumon  7-9h 
1995  Magee et al. [98 Cynomolgus  Coeur  2h-7jours 
1996  Kobayashi et al. [99 Babouin  Coeur  15-40min 
1996  Luo et al. [100 Babouin  Foie  2h 
1997  Shah et al. [101 Babouin  Poumon  <4h 
1997  Artrip et al. [102 Babouin  Coeur  6jours 
1998  Minanov et al. [103 Babouin  Coeur  6jours 
1998  Yeatman et al. [104 Babouin  Poumon  <30min 
1998  Daggett et al. [105 Babouin  Poumon  <30min 

 

 
 

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