Instillations endovésicales dans les tumeurs de vessie n’infiltrant pas le muscle (TVNIM). Perspectives d’utilisation de la thermochimiothérapie

25 novembre 2016

Auteurs : J. Irani
Référence : Prog Urol, 2016, 14, 26, 860-864

Les tumeurs vésicales n’infiltrant pas le muscle (TVNIM) sont caractérisées par un taux élevé de récidives lorsque le traitement consiste en une résection transurétrale (RTUV) isolée. Les instillations endovésicales sont faites en postopératoire dans le but de diminuer ce taux de récidive. Les agents pharmacologiques utilisés de façon standard sont la mitomycine-C (MMC) ou le bacille de Calmette-Guérin (BCG). Afin d’améliorer l’efficacité de ces traitements adjuvants et/ou diminuer leurs effets secondaires potentiels, des traitements alternatifs sont en cours d’évaluation. La MMC endovésicale, associée à l’hyperthermie, pourrait être une alternative intéressante pour les tumeurs à risque intermédiaire, voire élevé. Deux méthodes en évaluation sont rapportées : augmentation de la température de la paroi vésicale à l’aide d’un générateur endovésical de micro-ondes (Synergo®) et l’hyperthermie de la MMC avant son instillation dans la vessie (Combat BRS®).

Niveau de preuve

5.




 




Introduction


La profondeur de l'infiltration de la paroi vésicale par une tumeur de vessie définit le stade T. Les tumeurs de vessie n'infiltrant pas le muscle (TVNIM) comprennent les tumeurs limitées à la muqueuse (Ta) et celles envahissant le chorion (T1). S'ajoutent aux TVNIM le carcinome in situ désigné par CIS (ou Tis dans la classification TNM). La notion d'absence d'infiltration du plan musculaire dans le terme TVNIM est importante : elle indique dans la majorité des cas la possibilité d'un traitement conservateur, contrairement aux tumeurs infiltrant le muscle (TVIM) dont le traitement standard en l'absence de métastases reste la cystectomie.


Près de 80 % des patients présentent au moment du diagnostic de tumeur vésical une TVNIM, alors que dans 20 % des cas, la tumeur infiltre déjà le muscle.


Histoire naturelle des TVNIM : récidive et progression


Les TVNIM regroupent des tumeurs d'évolution et de pronostic différents. Elles ont en commun un risque de récidive élevé après résection endoscopique - évalué à 70 %. La progression est une récidive caractérisée par un stade plus élevé que le stade initial.


Prise en charge des TVNIM


L'ablation endoscopique de la tumeur par résection transuréthrale de vessie (RTUV)


Elle a un double objectif : diagnostique et thérapeutique :

diagnostic : le diagnostic de tumeur vésicale ne peut être posé de façon définitive qu'après l'analyse anatomopathologique des copeaux de résection. Cette analyse permet de préciser la nature urothéliale ou plus rarement non urothéliale, le stade T et le grade (agressivité des cellules) ;
thérapeutique : la RTUV est la 1re étape thérapeutique. Dans les tumeurs à faible risque de récidive (typiquement une tumeur unique, de petite taille, de stade Ta et de bas-grade), la RTUV pourrait être le seul traitement actif associé à une surveillance endoscopique. Cependant, les tumeurs à risque plus élevé relèvent de façon standard d'instillations intravésicales d'agents pharmacologiques pour diminuer le risque de récidive.


Les instillations endovésicales adjuvantes


Les instillations endovésicales d'immunothérapie ou de chimiothérapie dans le cadre du traitement des TVNIM font partie de la pratique courante depuis plusieurs années. Elles ont démontré leur bénéfice sur la récidive dans des études randomisées.


Immunothérapie intravésicale : le bacille de Calmette-Guerin (BCG)


L'immunothérapie n'est pas directement cytotoxique pour la cellule tumorale contrairement à la chimiothérapie. Elle stimule l'immunité de l'hôte qui va à son tour détruire la cellule. Actuellement, l'agent d'immunothérapie utilisé de façon courante est le BCG. Le BCG est généralement réservé au traitement des TVNIM de haut grade. Son efficacité a été largement démontrée mais au prix d'effets indésirables fréquents, parfois graves. Par ailleurs, ces dernières années, de nombreuses périodes de pénurie du produit ont limité l'accès à cette thérapeutique surtout pour la phase dite d'entretien, qui consiste à faire des instillations supplémentaires régulières après un cycle initial de 6 instillations.


Chimiothérapie intravésicale : la mitomycine C (MMC)


Plusieurs drogues ont fait la preuve de leur efficacité en chimiothérapie intravésicale mais c'est la MMC qui est utilisée en pratique courante en France. Elle est le plus souvent utilisée dans les tumeurs de bas-grade. Ses effets secondaires sont généralement moins marqués que ceux du BCG. Les contre-indications sont l'hypersensibilité/allergie et pour les femmes, la grossesse et l'allaitement. La MMC fait partie des agents dits « vésicants » qui entraînent une nécrose sévère en cas d'extravasation. Son instillation est contre-indiquée en cas de perforation vésicale. Elle peut entraîner rarement des lésions de cystite sévère.


La MMC peut être administrée selon différents schémas :

instillation postopératoire précoce (IPOP) faite dans les 24h qui suivent la RTUV. Cette IPOP ne restreint pas le choix thérapeutique à distance ;
instillations hebdomadaires itératives généralement effectuées pendant 8 semaines ;
un traitement d'entretien qui peut être fait à la suite des 8 instillations hebdomadaires. Son intérêt et ses modalités sont débattus.


L'instillation est menée de la même façon depuis des années :

40mg de produit dans 40mL de solvant (eau ppi ou solution de chlorure de sodium à 0,9 %.) ;
la vessie vide, patient en restriction hydrique ;
la durée de contact de 2h ;
un pH alcalin (> 6) pour optimiser l'efficacité de la MMC. Ceci peut nécessiter la prise d'alcalinisant (par exemple, eau de Vichy en raison de ses fortes concentrations en bicarbonates).


Cette instillation pourrait être qualifiée de « passive » : aucune action de la part du soignant sur l'agent pharmacologique ou sur la paroi vésicale pendant le temps de stagnation du produit dans la vessie. Tout au plus, certains ont proposé sur des bases théoriques de demander au patient d'adopter un décubitus ventral pendant un 1/4h pour mettre le produit au contact du dôme également.


Durant les 6 heures qui suivent l'instillation, avant chacune des mictions, il faut ajouter 200 mL d'eau de Javel dans les toilettes. Puis, il faut demander au patient d'uriner en position assise dans les toilettes du lieu d'administration de la MMC. La chasse d'eau doit être actionnée après avoir attendu environ 30 s. Le patient doit éviter tout contact des urines avec la peau et effectuer une toilette locale et un lavage soigneux des mains après chaque miction. On recommandera aux patients d'assurer une hyperhydratation pendant les 48 heures suivant chaque instillation, et plus particulièrement au décours de l'instillation de façon à assurer une diurèse précoce et abondante.


Les effets indésirables possibles sont :

signes du bas-appareil urinaire à type de pollakiurie, dysurie, hématurie, urétrite qui sont en règle générale transitoires et moins marqués qu'avec le BCG. La cystite calcifiante est rare et des cas de nécrose vésicale ont été exceptionnellement rapportés ;
réactions cutanées : érythèmes localisés palmoplantaires et génitaux, plus rarement rashs généralisés, eczémas.


La thermochimiothérapie endovésicale : une perspective d'amélioration de l'efficacité de la MMC


Les instillations « passives » de MMC réduisent de façon significative le risque de récidive par rapport au placebo mais se heurtent à des limites :

malgré les instillations, les probabilités de récidive ultérieure restent substantielles ;
la MMC est cantonnée le plus souvent au traitement adjuvant des tumeurs à risque faible ou intermédiaire de récidive et/ou de progression. Dans les risques élevés, c'est le BCG qui est recommandé.


Cependant le BCG comporte également ses limitations :

possible inefficacité d'emblée ou à court terme ;
intolérance au BCG : effets indésirables sévères chez certains patients qui vont croissants au fil des instillations malgré le traitement symptomatique ;
pénurie de BCG : situation de restriction d'utilisation, devenue chronique depuis quelques années, sans solution prévisible pérenne à moyen terme. Ceci limite le traitement d'entretien recommandé dans les TVNIM à haut risque de progression.


En conclusion, la nécessité de diversifier et d'améliorer les méthodes de réduction des risques de récidive et de progression des TVNIM après RTUV est impérative. Quelques pistes sont actuellement explorées, susceptibles de conduire à une modification des pratiques standard.


De nouveaux agents pour instillation


Cependant, aucun n'est actuellement prêt à remplacer le BCG ou la MMC.


Electromotive Drug Administration (EMDA)


On utilise un courant électrique pour améliorer la pénétration de l'agent instillé dans la paroi vésicale par iontophorèse. De bons résultats ont été obtenus par une équipe sans validation encore reconnue. Une étude clinique promue par NICE (équivalent de l'HAS au Royaume-Uni).


La thermochimiothérapie


L'augmentation de l'efficacité de la chimiothérapie locale lorsqu'elle est associée à une augmentation de la chaleur sur le site d'action est connue depuis des décennies. Les constatations passent progressivement du laboratoire à la pratique clinique. On peut citer l'exemple de la chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale : une fois que le chirurgien a enlevé tous les foyers cancéreux visibles à l'Å“il nu, l'agent de chimiothérapie est chauffé à 42°C et introduit dans la cavité péritonéale où il circule pendant quelques dizaines de minutes avant d'être aspiré par une pompe. Le fait de chauffer le liquide contenant la chimiothérapie a pour objectif d'augmenter l'effet destructeur de la chimiothérapie sur les tissus cancéreux.


C'est ce principe de synergie entre l'hyperthermie et la chimiothérapie en application locale qui est appliqué dans la thermochimiothérapie de vessie. Deux concepts sont actuellement évalués pour atteindre cet objectif.


Radiofrequency-Induced Thermochemotherapy Effect (RITE)


Le principe consiste à augmenter la température de la paroi vésicale à l'aide d'une sonde intravésicale comportant un émetteur de radiofréquence à son extrémité. Cette même sonde sert également à instiller la MMC (à température de salle) qui va circuler grâce à une pompe entre la vessie et la poche en vase clos, permettant de baigner toute la paroi vésicale. Une console permet de contrôler et régler les différents paramètres. L'appareil qui permet ce type de traitement porte le nom commercial de Synergo® (Figure 1). Des recherches cliniques ont conclu à une efficacité supérieure de la technique RITE comparée à celle de la MMC passive et même une équivalence avec le BCG. Il s'agit de la première technique de chimiothérapie mise en application et le recul commence à être convaincant, les 1res études randomisées étant déjà publiées [1].


Figure 1
Figure 1. 

Synergo®, l'appareil qui permet la technologie Radiofrequency-induced thermochemotherapy effect (RITE). La console permet au clinicien de contrôler et surveiller les paramètres tels que la chaleur appliquée à la paroi vésicale, la température atteinte par la paroi vésicale, le débit de MMC. Un cathéter est positionné en transurétral sans la vessie. Il comprend un appareil qui permet d'augmenter la température vésicale par radiofréquence. Il est connecté à une unité de circulation de la MMC.




Hyperthermic Intra-Vesical Chemotherapy (HIVEC)


Le principe consiste à augmenter la température de la MMC à 42°C environ à l'extérieur de l'organisme et instiller l'agent à cette température dans la vessie. La MMC va circuler grâce à une pompe entre la vessie et la poche de MMC, permettant de baigner toute la paroi vésicale et d'empêcher le refroidissement de la MMC en repassant en circuit fermé de la vessie vers une plaque chauffante. Une console permet de contrôler et régler les différents paramètres. L'appareil qui permet ce type de traitement porte le nom commercial de Combat BRS system® (Figure 2). Peu de recherches cliniques sont actuellement disponibles pour cette technique plus récente que le RITE mais plusieurs essais sont en cours [3, 2].


Figure 2
Figure 2. 

Combat BRS System®, l'appareil qui permet la technologie Hyperthermic intra-vesical chemotherapy (HIVEC). La console permet au clinicien de contrôler et surveiller les paramètres tels que la température de la MMC et le bon fonctionnement du circuit vessie-poche de MMC.




Manipulation de la MMC et consignes à donner au patient dans le cas de la thermochimiothérapie


Elles ne diffèrent pas de celles adoptées lors de l'instillation passive (voir paragraphe correspondant ci-dessus).


État des lieux en France de la thermochimiothérapie


La France a pris un retard considérable sur ce terrain. Alors que RITE et même la plus récente technique HIVEC sont utilisés de façon régulière dans des centres d'excellence des pays européens avoisinants, - en particulier la Grande-Bretagne, l'Allemagne, l'Espagne et les Pays-Bas-, la France en est encore à quelques expériences épisodiques. Elle ne participe pas à ce jour aux études multicentriques européennes. Un effort de la part des urologues mais surtout de la part des autorités de tutelles (autorisation, financement, aménagement de la logistique appropriée) est nécessaire pour rattraper ce retard et offrir à nos patients la prise en charge optimale dans le cadre des TVNIM.


Déclaration de liens d'intérêts


Le laboratoire Combat a remis gracieusement l'appareil et les consommables au service d'urologie du CHU de Bicêtre.



Références



Arends T.J., Nativ O., Maffezzini M., de Cobelli O., Canepa G., Verweij F., et al. Results of a randomised controlled trial comparing intravesical chemohyperthermia with mitomycin C versus bacillus Calmette-Guérin for adjuvant treatment of patients with intermediate- and high-risk non-muscle-invasive bladder cancer Eur Urol 2016 ;  69 (6) : 1046-1052 [cross-ref]
Sousa A., Piñeiro I., Rodríguez S., Aparici V., Monserrat V., Neira P., et al. Recirculant hyperthermic intravesical chemotherapy (HIVEC) in intermediate-high-risk non-muscle-invasive bladder cancer Int J Hyperthermia 2016 ;  32 (4) : 374-380 [cross-ref]






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