Impact métabolique de la suppression androgénique dans le cancer de la prostate

25 septembre 2012

Auteurs : E. Andrès, P. Eschwege, H. Lang, J.-L. Moreau, D. Peiffert, A. Thiery-Vuillemin, F. Kleinclauss
Référence : Prog Urol, 2012, 22, S39, suppl. S2




 




Introduction


Le surpoids, l’obésité et les troubles métaboliques associés constituent une pandémie dans les pays développés. À cette prévalence élevée des troubles métaboliques dans la population générale s’ajoute, chez les hommes traités pour un cancer de la prostate, le rôle de la suppression androgénique (SA). En effet, ce traitement, fréquent pour le traitement des cancers de la prostate en récidive biologique ou (et) métastatique, est de plus en plus utilisé comme adjuvant pour les tumeurs localement avancées chez les patients asymptomatiques [1,2]. Or l’hypogonadisme induit par l’hormonothérapie s’accompagne de complications métaboliques : hyperglycémie à jeun, intolérance au glucose voire diabète, dyslipidémie, résistance à l’insuline, complications réunies dans le syndrome métabolique [3,4]. Néanmoins, des stratégies de dépistage et de prise en charge, voire de prévention de ces complications n’ont pas encore été mises en place.


Données épidémiologiques : prévalence, facteurs de risque


Une mise au point sur les recommandations de la Food and Drugs Administration (FDA) concernant l’utilisation des agonistes de la GnRH dans le cancer de la prostate a identifié et analysé sept études comparant les risques métaboliques et cardiovasculaires de patients atteints de cancer de la prostate avec ou sans SA [5]. Six études sur sept mettaient en évidence un impact métabolique de la SA : prise de poids et obésité dès le troisième mois dans 10 % des cas, augmentation des triglycérides et du cholestérol LDL dès le troisième mois, diminution de la sensibilité à l’insuline mais augmentation du cholestérol HDL. Trois études sur de larges effectifs ont rapporté une augmentation du risque de diabète de type 2. Concernant les maladies cardiovasculaires, s’il y avait une augmentation de la mortalité sous SA, elle était modeste. Par contre, l’effet était plus marqué sur le risque d’infarctus du myocarde avec une augmentation de 20 % en moyenne observée dans ces sept études, en notant néanmoins que les effectifs analysés étaient de petits effectifs. Dans une méta-analyse de 683 articles publiés entre 1966–2008 (n =80 000 patients), étudiant les complications osseuses et cardiovasculaires de la suppression androgénique (SA) [6], le risque relatif de décès cardiovasculaire après 1 an de SA était très faible (1,17 ; [IC95 % : 1,07–1,29]). Une méta-analyse récente, s’appuyant sur les données de huit études randomisées incluant 4 141 patients ne rapportait d’ailleurs pas de sur-risque de mortalité cardiovasculaire sous suppression androgénique versus surveillance (incluant des essais avec une médiane de suivi d’au moins 1 an), avec une mortalité cardiovasculaire de 11 % dans le groupe SA versus 11,2 % dans le groupe contrôle (p =0,41) [7]. Dans une étude observationnelle incluant 37 000 patients, dont 14 597 sous SA, Keating et al. rapportaient une augmentation statistiquement significative du risque de diabète incident de 1,28, d’atteinte coronarienne de 1,19, d’infarctus du myocarde de 1,28 et d’accident vasculaire cérébral de 1,22 sous agonistes de la GnRH [8]. Dans cette même étude, l’utilisation d’une SA par blocage androgénique complet était associée à un sur-risque de 1,27 pour l’atteinte coronarienne, et l’orchidectomie à un sur-risque de 1,40 [8].


À côté de ses effets favorables sur l’évolution et le pronostic du cancer de la prostate, la suppression androgénique s’accompagne également d’une augmentation des risques métaboliques (résistance à l’insuline, diabète de type 2, syndrome métabolique, dyslipidémies, modifications de la composition corporelle…) et, dans une moindre mesure, des risques cardiovasculaires (atteinte coronarienne, risque d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral).



Résistance à l’insuline


En particulier, plusieurs études prospectives ont ainsi rapporté que les agonistes de la GnRH augmentent l’insulinorésistance [9, 10, 11], dont la prévalence dans la population générale est déjà élevée (environ 25 %) [12]. Il est à souligner que cette complication métabolique apparaît précocement sous traitement. Ainsi dans une étude prospective de 12 semaines de suppression androgénique dans le cancer de la prostate chez 25 patients non diabétiques, la résistance à l’insuline (diminution de l’index de sensibilité à l’insuline de 12,9±7,6 %, p =0,02) et le pourcentage de masse grasse (+4,3±1,3 %, p =0,002) avaient augmenté significativement même après cette courte période de traitement [9].


Diabète


Comme l’a rapporté l’étude de Framingham sur la cohorte des descendants, la prévalence du diabète non insulino-dépendant dans la population générale a doublé durant les 30 dernières années [13] et le taux de prévalence du diabète traité a progressé de 2,6 à 4,4 % entre 2000 et 2009 [14], le diabète étant de plus parfois sous-diagnostiqué [15]. Selon deux larges études observationnelles, le traitement par suppression androgénique semble majorer le risque de diabète de type 2. La première a examiné plus de 73 000 vétérans américains âgés de 66 ans et plus, dont 36 % recevaient des agonistes de la GnRH et 7 % avaient subi une castration chirugicale pour un cancer de la prostate localisé [16]. Après un suivi médian de 4,55 ans, le risque relatif de recevoir un diagnostic de diabète était augmenté chez les patients traités par un agoniste de la GnRH (RR=1,44 ; p <0,001) et chez ceux qui avaient été traités par orchidectomie (RR=1,34 ; p <0,001). La deuxième étude, portant sur une base de données canadienne de 19 079 hommes de plus de 66 ans ayant reçu un traitement continu par SA ou traités par une orchidectomie bilatérale versus non traités, observés durant 6,47 ans, rapportait entre les deux groupes appariés une augmentation statistiquement significative du risque de diabète associé à la SA (RR=1,16 ; IC 95 % : 1,11–1,21) [17].


Syndrome métabolique


Le syndrome métabolique ou syndrome X [3] toucherait un quart de la population adulte en Europe [18]. Il résulte d’une résistance à l’insuline associée à une anomalie de dépôt et de fonctionnement des tissus adipeux. Il est défini par une combinaison de facteurs de risque augmentant la probabilité de développer une maladie cardiovasculaire et du diabète : obésité abdominale, triglycérides élevés et cholestérol HDL bas, hypertension artérielle, glycémie à jeun élevée [19]. Chez les hommes atteints de cancer de la prostate, les agonistes de la GnRH augmentent la masse grasse et modifient sa répartition corporelle, diminuent la sensibilité à l’insuline et augmentent les triglycérides, des paramètres partagés avec le syndrome métabolique. Sur un plan sémantique, il est à noter qu’on ne peut pas parler de syndrome métabolique « classique » comme l’ont soulignés Smith MR et al. [20]. Néanmoins, ces auteurs ont rapporté qu’après 12 mois de suppression androgénique (leuproréline) chez 26 patients atteints de cancer de la prostate en récidive ou localement avancé, à la différence du syndrome métabolique, la graisse sous-cutanée, le cholestérol HDL et l’adiponectine avaient augmenté, et le rapport taille/hanches (obésité androïde), la tension artérielle et les taux de protéine C réactive (CRP) n’étaient pas modifiés [20].


Dyslipidémie


Comme l’ont rapporté plusieurs études dont un essai randomisé, le traitement par SA provoquait plusieurs changements du profil des lipides sériques : les triglycérides augmentaient d’environ 26 %, le cholestérol total d’environ 10 % et le cholestérol-HDL de 8 % à 11 % [21, 22, 23].


Changements de composition corporelle


Plusieurs études prospectives ont mis en évidence une augmentation du poids d’environ 2 % et de la masse grasse de 10 %, avec diminution de la masse corporelle sèche (principalement la masse musculaire) de 3 % sous hormonothérapie [21,24,25]. Ainsi, l’obésité et la sarcopénie étaient fréquentes et se produisaient souvent précocement, durant la première année de traitement par SA [26].


Évaluation du patient


Bilan


Quel bilan effectuer avant de prescrire une hormonothérapie ? Quel suivi proposer aux patients présentant un risque important ? Étant donné la prévalence de plus de 50 % du syndrome métabolique chez les hommes sous SA à long terme, qui les prédispose à un risque cardiovasculaire supérieur, l’Association Européenne d’Urologie (EAU) suggère d’effectuer une consultation de cardiologie chez les hommes ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire et ceux âgés de plus de 65 ans avant l’initiation de l’hormonothérapie [26]. Elle recommande un dépistage du diabète pour tous les patients en vérifiant le taux de glucose à jeun voire deux heures après charge orale de 75g de glucose (épreuve de tolérance au glucose) et l’HbA1c avant le début du traitement puis tous les 3 mois. Chez les hommes avec une tolérance au glucose altérée et/ou du diabète, une consultation avec un endocrinologue doit être proposée. Les patients sous SA doivent bénéficier de conseils pour modifier leur hygiène de vie (régime, exercice, arrêt du tabac, etc.) et être traités pour un éventuel diabète, une hyperlipidémie, et/ou hypertension.


En conclusion, le suivi du taux de glucose à jeun, du profil lipidique et de la pression sanguine est recommandé chez tous les patients sous SA à long terme. Le rapport bénéfice/risque de la SA doit être évalué chez les patients à plus haut risque de complications cardiovasculaires, notamment s’il est possible de retarder l’initiation du traitement de SA.



Nouvel outil d’évaluation : le questionnaire ENDOS


Un nouveau questionnaire a été spécifiquement développé et adapté aux patients traités par SA pour un cancer de la prostate avec pour objectif le dépistage des troubles métaboliques et des risques osseux (Tableau 1). Ce questionnaire ENDOS comporte une première partie destinée à rassembler des données générales (âge, poids, taille…), les antécédents familiaux connus (cancer, fracture non traumatique chez des parents du premier degré, …), les antécédents personnels déterminants (cancer, événements cardiovasculaires, diabète…) et la liste des traitements actuels du patient. La seconde partie s’attache à évaluer le profil du cancer de la prostate, à savoir le statut de la maladie (date de la biopsie, séquences thérapeutiques : « historique », scores : Gleason, PSA) et son évolution entre le stade initial et le jour du questionnaire. Enfin la troisième partie a pour objectif de répertorier les mesures biologiques importantes en particulier les paramètres métaboliques d’intérêt datant de moins de 6 mois. Elle comporte aussi bien les valeurs liées à la maladie dyslipidémique, au diabète, que des valeurs ostéodensitométriques propres à l’évaluation rhumatologique du patient.


Le questionnaire doit faire l’objet de tests au niveau national auprès d’un panel pluridisciplinaire (rhumatologie, endocrinologie, cardiologie, sexologie, résistance à la castration, gériatrie et psychiatrie) réuni autour de 53 urologues, radiothérapeutes et oncologues spécialistes du cancer de la prostate : les groupes de travail DUO « Dialogues en Uro-Oncologie ».


Ce nouvel outil permettra d’identifier les patients traités par suppression androgénique pour un cancer de la prostate qui doivent bénéficier de mesures de prévention et de prise en charge des troubles métaboliques.



Prise en charge thérapeutique (protocoles et intervenants, intégration des différents acteurs du réseau)


La prise en charge des troubles métaboliques est d’autant plus importante que ceux-ci ont à leur tour une influence sur l’agressivité de la tumeur et sur l’évolution en termes de survie comme l’ont illustré plusieurs travaux récents [27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34].


Surpoids


L’obésité abdominale, le surpoids, associés à un plus jeune âge étaient corrélés à un diagnostic de cancer et un volume prostatique plus importants dans une étude observationnelle menée chez 112 patients, dont 27 % étaient obèses [27].


Syndrome métabolique


Une étude rétrospective évaluant l’impact de la présence d’un syndrome métabolique sur le cancer de la prostate traité par suppression androgénique chez 82 patients traités par SA, dont 40 avec syndrome métabolique, a rapporté une diminution du délai médian jusqu’à progression (16 versus 36 mois, p =0,03) et de la durée médiane de survie (36,5 versus 46,7 mois, p =NS) [28].


En dépit de ses limites (effectif de petite taille, pas de suivi au long cours), cette étude suggérait que le syndrome métabolique était un facteur de risque de développer une résistance à la castration chez les patients sous SA.


Le syndrome métabolique semble même augmenter le risque de présenter un cancer de la prostate. C’est ce qu’a indiqué une étude prospective longitudinale sur le risque de cancer de la prostate chez les patients présentant un syndrome métabolique incluant 2 322 patients répartis en 2 groupes présentant un syndrome métabolique à 50 ans versus des témoins, et suivis plus de 34 ans en moyenne [29]. Sur ces 2 322 patients suivis, 237 ont développé un cancer de la prostate (10 % environ), et la probabilité d’avoir un cancer de la prostate à 80 ans était de 5,2 % [IC95 % : -0,8 %-11,3 %] versus 2,7 % [IC95 % : -2,7 %-8,0 %] dans le groupe témoin [29].


Diabète


Des études épidémiologiques ont suggéré une diminution du risque relatif de cancer de la prostate chez les caucasiens traités pour un diabète de type 2 par la metformine. Ainsi dans une étude de population récente, l’utilisation de metformine était plus fréquente parmi les sujets contrôles (n =942) que parmi les sujets atteints de cancer de la prostate (n =1 001) (4,7 % versus 2,8 %, p =0,04), résultant en une réduction du risque relatif de cancer de la prostate de 44 % (OR ajusté=0,56 ; IC95 % : 0,32–1,00) [30]. De plus, des études précliniques ont mis en évidence une activité antitumorale du traitement par metformine [31]. Elles suggéraient un effet doublement favorable de la metformine à la fois sur le syndrome métabolique induit par la SA et via une activité antinéoplasique dans le cancer de la prostate, qui doit être confirmé par des essais cliniques [32].


Ces données sont préliminaires, encore débattues, et les liens entre diabète et cancer de la prostate ne sont pas complètement élucidés. Plusieurs études ont en effet suggéré un rôle protecteur du diabète sur l’apparition d’un cancer de la prostate [33,34]. Les mécanismes physiopathologiques en cause impliqueraient probablement des facteurs environnementaux et génétiques [34]. D’après les résultats de l’étude française ENTRED (Échantillon national témoin représentatif des personnes diabétiques), il a été aussi suggéré que le diabète pouvait « protéger » du cancer de la prostate sans atteindre une différence significative (smr : 0,70) [35].


En pratique…


En accord avec les données de la littérature que nous venons d’exposer et les recommandations émises par le comité consultatif de la FDA en mai 2010 [36]:

Les professionnels de santé doivent avoir conscience des risques potentiels et pondérer soigneusement les risques et bénéfices d’une hormonothérapie au regard des complications métaboliques potentielles lors du choix du traitement pour des patients atteints de cancer de la prostate, même pour des SA de courte durée (< 1 an).
Les patients recevant un traitement par suppression androgénique doivent être dépistés, pour rechercher un syndrome métabolique, un diabète de type 2, une dyslipidémie et une maladie cardiovasculaire, qui seront suivis et le cas échéant, pris en charge.
Les facteurs de risque cardiovasculaires, tels le tabagisme, les augmentations de pression sanguine, le cholestérol, le glucose sanguin, le poids, et la sédentarité, doivent être pris en charge selon les pratiques cliniques actuelles.


Quant à la prévention, en accord avec l’EAU, elle devrait reposer selon notre avis sur des mesures non spécifiques (de « bon sens »), telles que la perte de poids, plus d’exercice, une meilleure nutrition et l’arrêt du tabac [26].


La seule étude - prospective randomisée-menée spécifiquement chez des patients sous SA (n =82) ayant pratiqué 12 semaines d’exercice versus contrôle (n =73) a mis en évidence une amélioration de la qualité de vie, une fatigue réduite, un meilleur tonus musculaire mais pas de différence en termes de composition corporelle [37].


Conclusions


Le risque accru de troubles métaboliques associé à la suppression androgénique plaide en faveur de leur dépistage parmi les patients sous SA. Le questionnaire ENDOS, développé par un panel d’urologues spécialistes du cancer de la prostate et d’experts d’autres spécialités, les groupes de travail DUO « Dialogues en Uro-Oncologie », a pour objectif de caractériser plus précisément les risques endocrinologiques chez les patients traités par hormonothérapie. Ce questionnaire fera l’objet de tests au sein du panel. Des études prospectives seront ensuite nécessaires pour définir la meilleure prise en charge des effets secondaires et ainsi améliorer la santé de ces patients. Dans cette attente, nous recommandons, comme Saylor PJ et Smith MR [36], le suivi des recommandations de bonne pratique développées pour prévenir le diabète, l’hypercholestérolémie et la maladie coronaire dans la population générale.


Déclarations d’intérêts


E. Andrès : Recherches cliniques ou scientifiques (Alcatel-Lucent, Infral) ; Réunion/Boards (Ferring, GSK, Roche, Gisen Imagine).


P. Eschwege : Recherches cliniques/travaux scientifiques (Ferring) ; Advisory boards (Ferring, Takeda) ; Cours ou formations dispensées (Takeda).


H. Lang : Recherches cliniques ou scientifiques (Pfizer, Astellas, Baxter). Réunion/Boards (Ferring, Takeda) ; Invitation Congrès (Takeda, Astellas, AstraZeneca) ; Cours/ formations dipsensés (Takeda, Sanofi, Novartis).


J.-L. Moreau : Réunion/Boards (Ferring).


D. Peiffert : Recherches cliniques ou scientifiques (Ferring). Réunion/Boards (Ferring) ; Invitation Congrès (Ipsen) ; Cours/formations dipsensés (Sanofi, Jansen, Pfizer, AstraZeneca).


A. Thiery-Vuillemin : Recherches cliniques ou scientifiques (GSK, Novartis, Sanofi-Aventis, Bayer). Réunion/Boards (Ferring, Sanofi-Aventis, Takeda, Ipsen, Novartis). Invitation Congrès (Novartis, Bayer, Pfizer).


F. Kleinclauss : Recherches cliniques ou scientifiques (Ferring, Steba-Biotech). Réunion/Boards (Ferring, Sanofi-Aventis). Invitation Congrès (Ipsen, Jansen, Zambon). Cours/formations dipsensés (Ipsen, Jansen, Zambon).




Tableau 1 - Le questionnaire ENDOS.
ANTÉCÉDENTS  Patient (initiales) : ...............  Date : .................... 
Q1  Date de naissance (année)  ............................. 
Q2  Poids (kg)  ............................. 
Q3  Taille (cm)  ............................. 
Q4  Tour de taille (cm)  ............................. 
Q5  Combien de temps marchez-vous chaque jour ?   
  < 30 minutes  □ 
  ≥ 30 minutes  □ 
Q6  Êtes-vous (actuellement) :   
  Non fumeur ?  □ 
  Fumeur ou ancien fumeur?  □ 
  => Nombre de paquets/année  ...... 
  (Nombre de paquets/année = nombre de paquets fumés par jour multiplié par le nombre d’années)   
Q7  Consommez-vous chaque jour 1 verre de bière, ou 1 verre de spiritueux, ou 1 verre de vin, ou 1 verre d’apéritif ?  Oui □ Non □ 
Q8  Antécédents familiaux :   
  De cancer prostatique  Oui □ Non □ 
  De cancer du sein  Oui □ Non □ 
  De fracture de hanche (1er degré: père ou mère)  Oui □ Non □ 
Q9  Antécédents personnels :   
  De cancer  Oui □ Non □ 
  Cardiovasculaires :  Oui □ Non □ 
  • Antécédent vasculaire cérébral, infarctus, artérite  Oui □ Non □ 
  • Hypertension artérielle  Oui □ Non □ 
  De diabète  Oui □ Non □ 
  De fractures, en l’absence de traumatisme majeur  Oui □ Non □ 
  (si oui, quel site fracturaire ?)  ............................. 
  De polyarthrite rhumatoïde (diagnostic confirmé)  Oui □ Non □ 
  D’hyperuricémie  Oui □ Non □ 
Q10  Traitements actuels concernant :   
  La maladie cardiovasculaire :   
  • anti-agrégant  Oui □ Non □ 
  • beta-bloquant  Oui □ Non □ 
  • anti-hypertenseur  Oui □ Non □ 
  Le diabète et le syndrome métabolique :   
  • anti-dyslipidémique  Oui □ Non □ 
  • anti-diabétique  Oui □ Non □ 
  L’ostéoporose  Oui □ Non □ 
  Traitement par corticoïdes  Oui □ Non □ 
CANCER DE LA PROSTATE 
  Situation initiale   
Q11  Date du diagnostic (biopsie)  ............................. 
Q12  PSA initial (corrigé si traitement par inhibiteur de la 5⍺-réductase)  ......... (ng/ml) 
  (corrigé en : taux de PSA X2)   
Q13  Stade initial  □ 
  Cancer localisé  □ 
  Cancer loco-régional  □ 
  Cancer métastatique   
Q14  Classification clinique/imagerie cTNM* T: N: M: ..... 
Q15  Score de Gleason  ..... + ..... 
Q16  Principales séquences thérapeutiques (historique)  ............................. 
    ............................. 
Q17  Cancer considéré en rémission  Oui □ Non □ 
  Récidive biologique  Oui □ Non □ 
  Si oui, présence de métastases   
  Métastases osseuses  Oui □ Non □ 
  Métastases extra-osseuses  Oui □ Non □ 
Q18  PSA actuel  .......... (ng/ml) 
Q19  Testostéronémie actuelle  .......... (ng/ml) 
Q20  Hormonothérapie en cours   
  Laquelle ?  ............................. 
  Début du traitement (mois/année)  ............................. 
  Durée   
Q21  Traitements anti-androgènes ? Inhibiteurs de la 5⍺-réductase  Oui □ Non □ 
  Finastéride  □ 
  Dutastéride  □ 
MESURES BIOLOGIQUES (< 6 mois) 
Q22  Dyslipidémie  Oui □ Non □ 
  HDL cholestérol  .......... (g/l) (mmol/l) 
  LDL cholestérol  .......... (g/l) (mmol/l) 
  Cholestérol total (< 3 mois)  .......... (g/l) (mmol/l) 
  Triglycérides (< 3 mois)  .......... (g/l) (mmol/l) 
Q23  Tension artérielle le jour de l’examen  ..........(mmHg) 
Q24  Glycémie à jeun  ..............(g/l) 
  Taux d’Hb glyquée (HbA1c .............. (%) 
Q25  Ostéodensitométrie :  Oui □ Non □ 
  Date de réalisation (mois/année)  ............................. 
  T-score col fémoral  ............................. 
  T-score hanche total  ............................. 
  T-score rachis lombaire  ............................. 
  Marque de l’appareil de densitométrie (LUNAR, HOLOLOGIC…)  ............................. 
Q26  Annexes :   
  Acide urique  ........ (mg/l) (μmol/l) 
  Créatinine  ........ (mg/l) (μmol/l) 
  Vitamine D  ......... (ng/l) 



[*] 
Voir la classification clinique (cTNM) du cancer de la prostate [1,38].


Références



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