Impact des propriétés pharmacocinétiques des IPDE5 sur l'intervalle prise du traitement/rapport sexuel

25 septembre 2008

Auteurs : F. Giuliano, E. Vicaut, Y. Jeanpetit
Référence : Prog Urol, 2008, 8, 18, 536-542
But

Étudier l’impact des différences de pharmacocinétique des IPDE5 sur l’intervalle entre prise du traitement et rapport sexuel.

Matériel

Étude observationnelle, prospective, réalisée sur un an auprès de 916 médecins généralistes dont 462 ont recruté au moins un patient répondant aux critères d’inclusion : patients souffrant de dysfonction érectile (DE), traités par IPDE5 depuis au moins trois mois et suivis pendant deux mois.

Résultats

Mille quatre cent deux patients analysés, 939 (67 %) traités par sildénafil, 116 (8,3 %) par vardénafil, 347 (24,8 %) par tadalafil, avec en moyenne, un âge de 57,9 ans, une DE depuis 1,8 ans, traités depuis 11,1 mois. La dose la plus faible, la dose initiale recommandée et la dose la plus forte ont été respectivement 25, 50 et 100mg pour le sildénafil, 5, 10 et 20mg pour le vardénafil et 5, 10 et 20mg pour le tadalafil. Le sildénafil était pris à la dose initiale recommandée dans 77 % des cas, contre respectivement 55 et 23 % pour le vardénafil et le tadalafil qui nécessitaient plus fréquemment que le sildénafil des doses supérieures à la dose initiale recommandée pour être efficaces. Sur la période d’étude, les données de 5842 rapports sexuels de 780 patients ont été analysées. La médiane [IC : 95 %] de l’intervalle de temps entre prise du traitement et rapport sexuel était notamment : 1,0heure [1,0–1,0] pour le sildénafil, 1,0heure [1,0–1,0] pour le vardénafil et 1,5heures [1,3–1,5] pour le tadalafil. Les scores de qualité de vie et de satisfaction du traitement ne montraient pas de différence selon l’IPDE5.

Conclusion

Cette étude réalisée dans un contexte de pratique médicale non spécialisé suggère qu’en dépit de profils pharmacocinétiques différents, la planification de la prise du traitement en vue d’un rapport sexuel reste en pratique semblable avec les différents IPDE5.




 




Introduction


Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5) représentent le traitement médicamenteux de première intention des patients souffrant de dysfonction érectile (DE) [1, 2]. Les trois IPDE5 ayant l'AMM sont le sildénafil, le vardénafil et le tadalafil [3]. La mise à disposition du sildénafil, la première molécule de cette classe pharmacologique, en 1998 a révolutionné la prise en charge médicale de la DE. Elle s'est accompagnée d'un effort significatif en matière de recherche dans un domaine jusque-là peu exploré [3, 4, 5].

En inhibant sélectivement la dégradation du GMP cyclique dans le tissu érectile, les IPDE5 augmentent et prolongent la relaxation musculaire lisse induite par la voie de signalisation monoxyde d'azote–GMP cyclique favorisant ainsi la réponse érectile à une stimulation sexuelle [6]. Le vardénafil, le sildénafil et le tadalafil inhibent in vitro sélectivement la PDE5 recombinante humaine respectivement aux concentrations (IC50) suivantes : 0,14, 3,5 et 6,74nmol/L [7, 8, 9].

L'efficacité et la bonne tolérance des trois IPDE5 ont été démontrées [3]. La facilitation de l'érection survient en général dans les 30minutes suivant leur prise. Cependant, la principale différence qui distingue le tadalafil des autres IPDE5 est sa demi-vie plasmatique qui atteint 17,5heures contre quatre à cinq heures pour le sildénafil et le vardénafil [10, 11]. Lors d'essais cliniques, il est apparu que cette demi-vie plus longue permettait un rapport sexuel réussi jusqu'à 24 et 36heures après la prise du médicament [12]. En pratique médicale courante, il nous est apparu intéressant d'apprécier si en l'absence d'informations et de consignes aussi précises que celles délivrées aux participants d'études cliniques, les patients prenaient en compte ces données dans l'utilisation de leur traitement et la « gestion » de leur vie sexuelle.

Pour répondre à cette question, nous avons réalisé une étude observationnelle avec le concours de médecins généralistes expérimentés dans la prise en charge de patients souffrant de DE. L'objectif principal était de décrire le comportement sexuel des patients souffrant de DE traités par l'un des trois IPDE5 et de déterminer si ce comportement différait selon le traitement prescrit.


Patients et méthodes


Schéma de l'étude


Cette étude observationnelle prospective avec un suivi de deux mois a été réalisée en France de septembre 2004 à août 2005. Des médecins généralistes prescripteurs d'IPDE5 ont été contactés. Parmi les 5665 médecins contactés, 916 (16,2 %) ont accepté de participer à l'étude. Parmi ces 916 médecins, 462 ont inclus au moins un patient. Chaque médecin devait sélectionner au cours d'une consultation spontanée, quel qu'en soit le motif, les trois premiers patients répondant aux critères de sélection. Les patients devaient être inclus de façon consécutive par le médecin.

Les patients devaient être âgés de 18 ans et plus et être traités depuis au moins trois mois par un IPDE5 ; ils devaient avoir l'intention de poursuivre le traitement pour les deux mois à venir. Après information et signature du consentement, les patients étaient inclus dans l'étude. En aucun cas la participation à l'étude n'était un motif de modification du traitement de la DE.

La répartition des médecins contactés était représentative de l'ensemble des médecins généralistes qui prennent en charge la DE en France.

L'objectif principal de l'étude était d'évaluer le délai entre la prise du médicament et le rapport sexuel dans des conditions de vie courante. Les objectifs secondaires étaient d'évaluer la qualité de vie sexuelle des patients traités et leur satisfaction vis-à-vis du traitement de la DE.


Données recueillies


L'étude comportait une visite d'inclusion et une période d'observation de deux mois. Au cours de la visite d'inclusion, le médecin recueillait des données concernant la DE et son traitement. Deux questionnaires validés portant sur la qualité de vie sexuelle et sur la satisfaction vis-à-vis du traitement étaient complétés par le patient. Le questionnaire de qualité de vie sexuelle (QVS) comporte 40 questions réparties en trois sous-scores (scores de vie sexuelle, scores d'importance et de bien-être) et un score global de qualité de vie [13]. Le score global varie de 0 (qualité de vie faible) à 100 (qualité de vie bonne). La version française du questionnaire Erectile Dysfonction Inventory of Treatment Satisfaction (EDITS) qui évalue la satisfaction vis-à-vis du traitement comporte 11 items dont le score total varie de 0 (très peu satisfait vis-à-vis du traitement) à 100 (grande satisfaction vis-à-vis du traitement) [14].

Au cours de la période de suivi de deux mois, les patients complétaient un autoquestionnaire après chaque rapport sexuel (qu'il y ait eu ou non prise de médicament) afin de recueillir la date du rapport sexuel avec pénétration vaginale et le délai entre la prise de traitement et le rapport sexuel.

L'étude a été déclarée auprès du Conseil national de l'Ordre des médecins.


Analyse statistique


L'analyse statistique a été réalisée à l'aide du logiciel SAS (version 8.2., SAS Institute, Cary, N.C., États-Unis). L'analyse a été uniquement descriptive. Les moyennes et les écart-types ont été calculés pour les données quantitatives et les fréquences et pourcentages ont été calculés pour les données qualitatives.


Résultats


Description de la population de l'étude


Les 462 médecins généralistes qui ont inclus au moins un patient étaient répartis sur l'ensemble du territoire national ; ils ont sélectionné 1539 patients. Parmi ces derniers, 66 ont été exclus de l'analyse du fait d'une déviation au protocole ; 1473 patients étaient évaluables et parmi ceux-ci la nature du traitement (sildénafil, vardénafil ou tadalafil) a été documentée pour 1402 d'entre eux (Figure 1).


Figure 1
Figure 1. 

Disposition des patients.




L'âge moyen des patients était de 57,9±10,1 ans (n =1402) ; 21,8 % étaient âgés de moins de 50 ans et plus de 60 % étaient âgés de 50 à 70 ans. Les facteurs de risque et/ou les comorbidités cardiovasculaires et les symptômes d'anxiété/dépression étaient fréquents, notamment : dyslipidémie (46,7 %), hypertension (46,1 %), dépression/anxiété (36,2 %), tabagisme (33,2 %), obésité (29,6 %) et diabète (20,0 %).

Les principales caractéristiques des patients à l'inclusion sont décrites dans le Tableau 1. Le traitement le plus fréquent de la DE était le sildénafil, suivi par le tadalafil et le vardénafil. On ne notait pas de différences significatives concernant les caractéristiques des patients à l'inclusion selon le traitement par IPDE5. La Figure 2 décrit les doses d'IPDE5 à l'inclusion. Le sildénafil était pris à la posologie initiale recommandée, c'est-à-dire 50mg dans 77 % des cas (versus 55 % et 23 % pour le vardénafil, i.e. 20mg et le tadalafil, i.e. 20mg, respectivement). Le vardénafil et le tadalafil étaient utilisés plus fréquemment aux posologies maximales, c'est-à-dire 20mg.


Figure 2
Figure 2. 

Doses des IPDE5 utilisés par les patients à l'inclusion dans l'étude. La dose la plus faible, la dose initiale recommandée et la dose la plus forte sont respectivement 25, 50 et 100mg pour le sildénafil, 5, 10 et 20mg pour le vardénafil et 5, 10 et 20mg pour le tadalafil. Données recueillies chez 939 (67,0 %) patients pour le sildénafil, 116 (8,3 %) patients pour le vardénafil et 347 (24,8 %) patients pour le tadalafil.




Intervalle de temps entre la prise du traitement et le rapport sexuel


Au moins un autoquestionnaire documentant un rapport sexuel a été retourné par 780 patients, au total 7673 autoquestionnaires ont été reçus.

Le nombre moyen de rapports sexuels pendant l'étude était de 1,7 par semaine ; on ne constatait pas de différence selon le traitement (Tableau 2).

Les données de 5842 autoquestionnaires pour lesquels le nom de l'IPDE5 et le délai entre la prise du traitement et le rapport sexuel étaient connus ont été analysées (Tableau 2). La médiane du temps écoulé entre la prise de l'IPDE5 et la relation sexuelle était de 1,1heures (1,5, 1,0 et 1,0heures pour le tadalafil, le vardénafil et le sildénafil, respectivement). La distribution de cet intervalle de temps pour les 5842 rapports sexuels documentés en fonction de l'IPDE5 est décrite sur la Figure 3. Les rapports sexuels avaient lieu, très majoritairement, dans les trois heures qui suivaient la prise du traitement.


Figure 3
Figure 3. 

Intervalle de temps séparant la prise du traitement de la DE et le rapport sexuel. Données recueillies pour 5842 rapports sexuels : 4261 (72,9 %) avec sildénafil, 386 (6,6 %) avec vardénafil et 1195 (20,5 %) avec tadalafil.




Qualité de vie sexuelle et satisfaction du traitement


Le Tableau 3 rapporte les scores du questionnaire de qualité de vie sexuelle (questionnaire QVS) à l'inclusion. On ne constatait pas de différence selon les traitements pour les différents sous-scores ou pour le score total. En particulier, le sous-score de vie sexuelle était en moyenne de 52,3±19,2 sans différence selon l'IPDE5 utilisé. De même le score total de satisfaction vis-à-vis du traitement (questionnaire EDITS) à l'inclusion ne différait pas selon le traitement pharmacologique de la DE.


Discussion


Le but de cette étude était d'apprécier en pratique de médecine générale, en dehors du contexte contraignant d'un essai clinique, l'utilisation des différents IPDE5 par les patients souffrant de DE. Le caractère observationnel et l'absence de gratuité des traitements, au contraire des essais cliniques, renforcent l'intérêt de cette étude. En effet, le coût élevé des IPDE5 non remboursés en France est un facteur limitant leur utilisation par les patients.

La population de l'étude correspond très étroitement à l'épidémiologie de la DE en France [15, 16]. Les patients de l'étude avaient un âge moyen de 58 ans et présentaient fréquemment des facteurs de risque cardiovasculaires. La moyenne de la durée du traitement par IPDE5 était de 11,1 mois. Les érections nocturnes et/ou matinales étaient préservées chez plus de quatre patients sur cinq suggérant le caractère incomplet de l'altération des mécanismes vasculotissulaires locaux et expliquant l'efficacité des IPDE5 dans ce contexte.

Soixante-sept pour cent des patients ayant participé à l'étude étaient traités par le sildénafil. Cela ne correspond pas à la place du sildénafil parmi les prescriptions en France d'IDPE5 pendant la période de l'étude. Cette surreprésentation du sildénafil peut s'expliquer peut-être par le sponsoring de l'étude par le laboratoire. Cela n'affecte cependant pas les données observationnelles recueillies.

Mis sur le marché plus récemment, le tadalafil se distingue des autres IPDE5 par une demi-vie plasmatique plus longue (17,5heures contre quatre heures pour le sildénafil et le vardénafil). Très logiquement, des études cliniques randomisées en double insu ont montré que l'augmentation de la demi-vie plasmatique s'accompagnait d'un effet clinique qui persistait plus longtemps [12]. Ainsi, la prise d'un comprimé de tadalafil permettait d'augmenter significativement par rapport au placebo les pourcentages des tentatives conduisant à un rapport sexuel réussi jusqu'à 24 et 36heures après la prise.

Dans la présente étude, il apparaît que la médiane du temps écoulé entre la prise du traitement et le rapport sexuel est de 1,5heures pour le tadalafil et de 1,0heure pour le vardénafil et le sildénafil. On note donc une discrète augmentation du délai entre la prise du traitement et le rapport chez les patients traités par tadalafil. Ce délai demeure toutefois très en deçà de 24 ou 36heures. En effet, 75 % des patients traités par tadalafil ont un rapport sexuel dans les trois heures suivant la prise et seulement 8,5% ont une relation sexuelle six heures ou plus après la prise. Si la possibilité d'obtenir une érection longtemps après la prise du traitement peut être avantageuse pour certains patients, notre étude montre que pour la grande majorité d'entre eux cette possibilité ne paraît pas être utilisée. En effet, le rapport suivant la prise de tadalafil a lieu approximativement dans le même délai qu'après la prise des autres IPDE5, c'est-à-dire avec un pic de fréquence une à deux heures après la prise. Ces résultats sont différents de ceux rapportés lors d'un essai européen croisé en ouvert de préférence au cours duquel 4262 patients souffrant d'insuffisance ont été traités alternativement avec 20mg de tadalafil à la demande ou trois fois par semaine [17]. Dans cette large étude, le délai moyen écoulé entre la prise à la demande de 20mg de tadalafil et le rapport sexuel était de plus de quatre heures pour 47 % des tentatives de rapports. Cette différence avec nos résultats s'explique vraisemblablement par les explications exhaustives délivrées aux patients dans le cadre de cet essai par les investigateurs quant aux possibilités d'espacement entre la prise du traitement et le rapport sexuel. Il s'agissait de praticiens très au fait des propriétés pharmacocinétiques du tadalafil et le contexte de l'essai clinique a renforcé le niveau d'informations reçues par les patients. Une analyse a posteriori des résultats de deux essais contrôlés randomisés versus placebo ayant concerné 544 patients dont la moyenne d'âge 51 ans était plus basse que dans la présente étude a été réalisée. Parmi ces patients 406 avaient reçu du tadalafil. Quatre-vingts pour cent des tentatives de rapports sont survenues plus d'une heure après la prise, 44 % plus de quatre heures après la prise et seulement 4,3 % plus de 24heures après celle-ci. [18]. Les résultats d'une étude ouverte concernant l'utilisation du tadalafil chez 2760 patients traités auparavant avec du sildénafil ont été récemment rapportés. La médiane du délai entre la prise de sildénafil et le rapport (1,21heures) était significativement inférieure à la médiane du délai entre la prise de tadalafil et le rapport (3,25heures) [19]. Les auteurs insistent sur les informations délivrées aux patients à leur entrée dans l'étude sur les possibilités offertes par les propriétés pharmacocinétiques du tadalafil. Malgré cela, dans ce contexte d'essai clinique, le délai médian écoulé entre la prise du tadalafil et le rapport sexuel est compatible avec la demi-vie plus brève des autres IPDE5.Nos résultats s'inscrivent dans le cadre d'une pratique non spécialisée de médecine générale et reflètent vraisemblablement plus la réalité de l'utilisation des IPDE5 en France.

Soixante-six pour cent des patients pour lesquels le sildénafil est prescrit, le prennent à la posologie initiale recommandée, c'est-à-dire 50mg. Les doses doivent être doublées pour 43,1 % des patients traités par vardénafil, pour 76,7 % des patients traités par tadalafil et pour seulement 16,4 % des patients traités par sildénafil. Cela indique donc que le sildénafil était d'emblée efficace à la dose initiale recommandée chez la majorité des patients. Nous ne disposons pas d'études comparatives en terme d'efficacité pour les différents IPDE5 avec une méthodologie qui permettrait de tirer des conclusions convaincantes, c'est-à-dire comportant un bras placebo. Dans l'étude comparative de Eardley et al. en ouvert qui ne mettait pas en évidence de différence d'efficacité entre le sildénafil et le tadalafil, les doses de tadalafil utilisées par les patients après titration étaient pour le sildénafil de 25mg pour 8 % des patients, 50mg pour 62 % et 100mg pour 30 % ; pour le tadalafil, les doses de 10 et 20mg étaient également réparties entre les patients [20]. Cette précédente étude confirme ainsi nos résultats pour le sildénafil où une majorité des patients utilisait la posologie initiale recommandée de 50mg de sildénafil. En revanche, pour le tadalafil, les doses étaient globalement plus faibles que dans la présente étude. Cette différence pourrait s'expliquer par des différences méthodologiques : l'étude d'Eardley et al. a inclus des patients naïfs qui étaient randomisés et le choix de leur traitement ne pouvait donc pas être orienté vers l'un ou l'autre des IPDE5 en fonction des habitudes des patients ou du fait de pathologies associées.

Il est important de noter que les patients de la présente étude sont satisfaits de leurs traitements respectifs selon les scores du questionnaire de satisfaction EDITS. Cette satisfaction vis-à-vis du traitement permet d'augurer d'une bonne continuation du traitement et d'une bonne observance [14]. L'échelle EDITS porte en effet sur l'appréciation subjective du patient concernant non seulement l'efficacité ressentie mais également les effets secondaires et les conditions d'utilisation. Nous n'avons pas retrouvé de différence entre les traitements. De même, les scores de qualité de vie sexuelle (questionnaire QVS) ne sont pas différents selon l'IPDE5 utilisé. Ces résultats indiquent donc que les différents traitements sont efficaces et adaptés à chaque patient.

En conclusion, cette étude observationnelle réalisée dans le contexte d'une pratique médicale non spécialisée suggère qu'en dépit de profils pharmacocinétiques différents, la planification de la prise du traitement en vue d'un rapport sexuel reste dans la pratique peu différente quel que soit l'IPDE5.



 Niveau de preuve : 3.





Tableau 1 - Caractéristiques à l'inclusion des patients, de la DE et de son traitement.
Paramètres  n =1402a 
Âge (ans), moyenne±D.S.   57,9±10,1 
Relation stable, n (%)   1150/1400 (82,1) 
Préservation des érections nocturnes et/ou matinales, n (%)   1153/1394 (82,7) 
Ancienneté (années) de la prise en charge pour dysfonction érectile, moyenne±D.S.   1,8±1,9 
Ancienneté (mois) du traitement actuel de la dysfonction érectile, moyenne±D.S.   11,1±11,0 
Traitement par IPDE5, n (%)  
Sildénafil  939 (67,0) 
Vardénafil  116 (8,3) 
Taladafil  347 (24,8) 



[a] 
Patients de l'enquête pour lesquels le traitement par IPDE5 était connu à l'inclusion.


Tableau 2 - Caractéristiques des rapports sexuels et du traitement de la dysfonction érectile au cours de la période de suivi.
Paramètres  Sildénafil  Vardénafil  Tadalafil 
Rapports sexuels précédés de la prise d'un IPDE5 a, n (%)   4316 (73,0)  388 (6,6)  1207 (20,4) 
Nombre de patients   567 (71,0)  57 (7,1)  173 (21,7) 
Nombre moyen de rapports sexuels au cours du suivi   7,66  6,82  6,99 
Nombre moyen de rapports sexuels par semaine   1,68  1,64  1,69 
Intervalle de temps entre la prise du traitement et le rapport sexuel, n b  4261  386  1195 
Moyenne±D.S. (h)  1,27±1,17  1,35±1,08  2,36±2,90 
Médiane  1,0  1,0  1,5 



[a] 
Évalués par le nombre de questionnaires retournés par les patients pour lesquels l'information était disponible.
[b] 
L'intervalle de temps a été calculé pour 5842 questionnaires pour lesquels l'information était disponible.


Tableau 3 - Scores de qualité de vie sexuelle (questionnaire QVS) et de satisfaction du traitement (questionnaire EDITS).
Paramètres  Sildénafil  Vardénafil  Tadalafil 
Qualité de vie sexuelle , n   900  103  329 
Score total du questionnaire QVS  57,1±15,5  58,0±15,7  58,5±15,5 
 
Satisfaction du traitement , n   875  95  299 
Score total du questionnaire EDITS  76,2±12,7  75,2±12,0  75,8±13,4 




Références



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