Évaluation de l’optimisation des conditions de réalisation des instillations endo-vésicales de mitomycine C dans le traitement des tumeurs de vessie non infiltrant le muscle

25 février 2016

Auteurs : G. Lailler, Y. Neuzillet, M. Rouanne, T. Lebret
Référence : Prog Urol, 2016, 2, 26, 79-82
Objectif

L’efficacité des instillations endo-vésicales de mitomycine C (MMC) requière une alcalinisation et une concentration des urines avant chaque instillation. L’objectif de l’étude était d’évaluer l’observance et l’efficacité des mesures d’alcalinisation et de concentration des urines chez les patients traités par instillation endo-vésicale de MMC pour une TVNIM.

Matériels et méthode

Étude épidémiologique descriptive prospective chez l’ensemble des patients traités consécutivement par instillations endo-vésicales de MMC pour une tumeurs de vessie n’infiltrant pas le muscle (TVNIM). Il était recommandé aux patients de boire 2 litres d’eau de Vichy et d’effectuer une restriction hydrique la veille des instillations. Avant chaque instillation, un questionnaire concernant la réalisation de ces deux mesures était rempli, la densité et le pH urinaires étaient déterminés par bandelette urinaire.

Résultats

Sur 126 questionnaires inclus, 117 patients (93 %) et 106 patients (84 %) ont déclaré avoir effectué respectivement l’alcalinisation et la restriction hydrique. Quatre-vingt-onze patients (78 %) déclarant avoir effectué l’alcalinisation avaient un pH supérieur ou égal à 6,5 et leur pH urinaire moyen était de 6,94 vs 5,94 (p =0,0001) chez les patients déclarant ne pas avoir effectué l’alcalinisation. Aucune différence significative de densité urinaire selon la restriction hydrique n’a été retrouvée.

Conclusion

L’observance des consignes d’alcalinisation des urines avant instillations de MMC a été satisfaisante et a permis d’obtenir un pH urinaire suffisamment élevé pour prévenir la dégradation du produit dans 91 % des cas. En revanche, la restriction a été peu suivie et n’a pas montré son efficacité sur la concentration des urines.

Niveau de preuve

4.




 




Introduction


Les instillations endo-vésicales de BCG et de mitomycine C (MMC) sont le traitement de référence des tumeurs de vessie non infiltrant le muscle (TVNIM) de risque intermédiaire en complément de la résection trans-urétrale de vessie (RTUV) [1]. L'efficacité de la MMC est dépendante du mode de réalisation des instillations car la molécule est extrêmement instable à pH acide ou à des pH très basiques. Un pH urinaire acide<5,5 rend par conséquent moins efficaces l'instillation de MMC [1]. Le pH urinaire humain varie entre 4,5 et 8,0 en fonction de 3 processus reliés entre eux : la sécrétion d'acide, la production d'ammoniaque et l'excrétion de bicarbonates [2]. Le pH urinaire moyen des 130 patients traités par instillations de MMC dans l'étude de Maeda et al. était de 5,77±0,05 [3]. La bonne pratique de réalisation des instillations de MMC requière donc une alcalinisation des urines. Un essai clinique prospectif randomisé a montré qu'une optimisation du traitement par chimiothérapie endo-vésicale (instillation de 40mg de MMC précédée d'une alcalinisation et d'une restriction hydrique) permettait une amélioration significative de la médiane de survie sans récidive par rapport à un traitement non optimisé (instillation de 20mg de MMC) [4]. Par conséquent, le Comité de cancérologie de l'Association française d'urologie (CCAFU) recommande une alcalinisation des urines par bicarbonate de sodium ou eau minérale alcaline afin d'obtenir un pH urinaire supérieur à 6,5 et une réduction de la diurèse 8heures avant chaque installation [5]. La mise en Å“uvre de ces mesures repose sur une information claire et réitérée nécessaire à la compréhension et l'implication du patient dans sa prise en charge thérapeutique.


L'objectif de notre étude était d'évaluer l'observance et l'efficacité des mesures d'alcalinisation et de concentration des urines chez les patients traités par instillation endo-vésicale de MMC pour une TVNIM.


Matériels et méthodes


Population étudiée


Il s'agissait d'une étude épidémiologique descriptive prospective chez l'ensemble des patients traités consécutivement dans un service d'urologie hospitalier universitaire par instillations endo-vésicale de MMC pour une TVNIM ayant bénéficié au préalable d'une RTUV entre mars 2014 et juin 2015. Avant le début des instillations, une information orale et écrite était délivrée aux patients en consultation, comprenant la fiche d'information sur les instillations endo-vésicales de mitomycine de l'AFU et des recommandations écrites rédigées par notre service préconisant de boire 2 litres d'eau de Vichy la veille de l'instillation, de ne pas boire 6heures avant et de boire 1 litre d'eau 3heures après avoir reçu le traitement et au moins 2 litres sur les 24heures. L'information orale était renouvelée après chaque séance. Le consentement éclairé des patients participant à l'étude a été recueilli par écrit.


Recueil des données


Avant chaque instillation, le patient était invité à répondre à un hétéro-questionnaire comportant les deux questions fermées suivantes : « Avez-vous pu boire ½ litre d'eau de Vichy Saint-Yorre environ 12heures avant l'instillation ? » et « Avez-vous pu restreindre vos apports hydriques (boissons) dans les 6heures précédant l'instillation ? ». Ils avaient la possibilité de répondre que par oui ou par non, les questionnaires comportant des réponses manquantes, incomplètes ou douteuses ont été exclus. Une analyse d'urine par bandelette urinaire sur urines fraîches était réalisée par une infirmière pour déterminer le pH urinaire et la densité urinaire. La mesure de la densité urinaire détermine la concentration des d'éléments dissous dans l'urine, soit le rapport entre ceux-ci et le volume de l'échantillon. Elle est recommandée dans le cadre de l'évaluation métabolique des patients lithiasiques pour évaluer la qualité des apports hydrique [6]. Si le patient à respecter la consigne de restriction hydrique dans les 6heures qui précèdent l'instillation, la quantité d'eau dans les urines sera moindre et la densité plus élevée. La lecture des résultats était effectuée par un automate de référence CLINITEK Status+analyser (Siemens, Munich, Allemagne). Les réponses du patient au questionnaire et les résultats de l'analyse d'urine n'influençaient pas le déroulement de l'instillation. Le remplissage du questionnaire, l'analyse d'urine et l'instillation de MMC étaient réalisés par le même membre du personnel paramédical.


Analyses statistiques


Les variables quantitatives étaient exprimées par leur moyenne et leur écart-type (DS). Les variables qualitatives étaient décrites par leur effectif (n ) et leur fréquence en pourcentage. Les patients étaient répartis en deux groupes selon que le pH urinaire était ou non supérieur ou égal à 6,5. Les variables quantitatives étaient comparées par le test t de Student. Les variables qualitatives étaient comparées par le test du Chi2. Tous les tests statistiques étaient bilatéraux, les variances des groupes comparés étaient considérées comme égales, le seuil de significativité était fixé à 5 %. Les analyses statistiques étaient réalisées à l'aide du logiciel Microsoft Excel.


Résultats


Entre mars 2014 et juin 2015, 136 patients ont reçu des instillations de MMC. Parmi eux, deux patients (1,4 %) ont répondu aux questions posées lors de l'examen médical précédent l'instillation mais ont exprimé un refus de participer à l'étude. Au total, 134 questionnaires relatifs à une instillation de MMC ont été remplis durant la période étudiée, 8 d'entre eux n'ont pas été pris en compte dans l'analyse car les données concernant l'analyse urinaire n'ont pas été recueillies. Sur les 126 questionnaires inclus, 117 patients (93 %) ont déclaré avoir effectué les mesures d'alcalinisation des urines et 106 patients (84 %) ont déclaré avoir effectué la restriction hydrique. Parmi les patients ayant déclaré avoir effectué les mesures d'alcalinisation des urines, 91 (78 %) avaient un pH supérieur ou égal à 6,5 contre 2 (22 %) chez les patients déclarant ne pas avoir effectué ces mesures (p <0,001). Le pH urinaire moyen des patients déclarant avoir effectué les mesures d'alcalinisation des urines était de 6,98 contre 5,94 chez les patients déclarant ne pas avoir suivi ces mesures (p =0,0001). La densité urinaire moyenne des patients déclarant avoir effectué la restriction hydrique était de 1,01759g/mL contre 1,01825g/mL chez les patients déclarant ne pas l'avoir effectuée (p =0,55). Les résultats des différents groupes sont résumés dans les Tableau 1, Tableau 2.


Discussion


La promotion de l'observance du patient aux mesures d'alcalinisation et de concentration des urines avant chaque instillation endo-vésicale de MMC constitue un enjeu pour la réussite du traitement des TVNIM de risque intermédiaire à élevé. En effet, plusieurs études de pharmacodynamique ont démontré que l'action de la MMC était inactivée à un pH urinaire<6,5 du fait de l'instabilité de la molécule en milieu acide [7, 8]. Dans la présente étude, nous avons montré qu'une information orale et écrite précédant le début des instillations permettait d'assurer une observance satisfaisante des patients tant sur les mesures d'alcalinisation des urines que sur la restriction hydrique. De plus, l'alcalinisation par ingestion d'eau de Vichy ou de bicarbonate de sodium s'est révélée efficace chez 91 % des patients pour assurer un pH urinaire supérieur à 6,5. Ces résultats confirment donc l'utilité de ces mesures dont l'application rigoureuse par le patient, assurée par une éducation thérapeutique répétée, constitue un prérequis à la réussite du traitement par instillation endo-vésicale de MMC.


En association aux mesures d'alcalinisation, le CCAFU recommande une restriction hydrique débutant 6heures avant le début de l'instillation et visant à augmenter la concentration vésicale de la chimiothérapie. Aucune différence statistiquement significative de densité urinaire entre les patients déclarant ou non avoir effectué la restriction hydrique n'a été mise en évidence dans notre étude. Ce résultat n'est probablement pas lié à un défaut de puissance car la différence observée entre les deux groupes et les écarts-types sont minimes et le p très supérieur au seuil de significativité. Il est possible que l'alcalinisation des urines par la consommation des 2 litres d'eau de Vichy recommandés, bien que précédant la restriction, contrecarre l'augmentation la densité urinaire. Il est également possible que la restriction hydrique n'ait pas été correctement réalisée chez les patients déclarant l'avoir suivie. Le mode de recueil des données par questionnaire était en effet susceptible d'induire un biais à l'origine d'une surestimation du nombre de patients ayant effectivement réalisé la restriction hydrique avant l'instillation. L'indication de la restriction hydrique a été fondée sur deux principes : d'une part, l'augmentation de la concentration en MMC dans la vessie et, d'autre part, le fait qu'au cours de la séance d'instillation, le patient est tenu de garder la chimiothérapie dans la vessie durant 1 h 30 à 2h. Il convient donc de restreindre l'apport hydrique afin de ne pas augmenter la diurèse et ainsi ne pas diluer la MMC et retarder le besoin mictionnel. Par ailleurs, il est à noter que la mesure de la densité urinaire par bandelette urinaire est imparfaite et considérée comme non fiable par plusieurs auteurs [9], ce qui constitue l'une des limites de cette étude.


Conclusion


Les résultats de cette étude suggèrent que les mesures d'alcalinisation des urines précédant les instillations de MMC dans le traitement des tumeurs de vessie non infiltrant le muscle de risque intermédiaire à élevé permettent dans 91 % des cas d'obtenir un pH urinaire suffisamment élevé pour prévenir la dégradation du produit lors de l'instillation avec une observance très satisfaisante. En revanche, la restriction hydrique préalable à l'instillation, peu suivie et n'ayant pas montré son efficacité sur la concentration des urines, devrait être remise en question.


Déclaration de liens d'intérêts


Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.




Tableau 1 - pH urinaire selon la réalisation des mesures d'alcalinisation.
  Alcalinisation effectuée  Alcalinisation non effectuée  p  
Effectif n (%)  117 (93)  9 (7)   
pH≥6,5  91 (78)  2 (22)  < 0,001 
pH<6,5  26 (22)  7 (78)   
pH moyen  6,98±0,757  5,94±0,527  0,0001 





Tableau 2 - Densité urinaire selon la réalisation de la restriction hydrique.
  Restriction hydrique effectuée  Restriction hydrique non effectuée  p  
Effectif, n (%)  106 (84)  20 (16)   
Densité urinaire moyenne  1,01759  1,01825  0,5523 
Écart-type  0,00443  0,00494   




Références



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