Enjeux dans le cancer de la prostate métastatique

25 mai 2015

Auteurs : D. Rossi, L. Mourey, N. Mottet, G. Crehange, Y. Loriot, I. Latorzeff, Rédigé par F. Audenet
Référence : Prog Urol, 2015, 3, 25, 10-15, suppl. 3HS



 


Introduction


Le cancer de prostate métastatique représente 20 000 nouveaux cas par an, dont 48 % à 80 % seront résistants à la castration. Pour ces patients, le pronostic est très sombre. Pourtant, la prise en charge du cancer de la prostate métastatique est entrée dans une phase de révolution majeure à partir de 2010, ouvrant la voie à de nouveaux espoirs. De nouvelles possibilités de traitement sont discutées dans le cancer de prostate métastatique hormonosensible et plusieurs études ont montré des bénéfices en termes de survie et d’amélioration de la qualité de vie chez les patients ayant un cancer de prostate métastatique résistant à la castration. L’objectif de cette présentation est de proposer une mise au point concernant les enjeux et les nouvelles stratégies dans le cancer de prostate métastatique.



Cancer de prostate métastatique : faut-il appliquer une stratégie thérapeutique globale ou personnaliser le traitement ?


La première révolution thérapeutique dans la prise en charge du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm) a eu lieu en 2004 avec l’apparition du docétaxel. Il s’agissait alors du seul traitement associé à un bénéfice en termes de survie globale avec un gain de 3 mois [1]. Depuis 2010, l’arsenal thérapeutique du CPRCm s’est étoffé et de nouvelles drogues sont apparues : l’acétate d’abiratérone, l’enzalutamide ou le cabazitaxel. Ces nouveaux traitements se sont positionnés par rapport au docétaxel et ont permis de tendre vers une chronicisation de la maladie (Fig. 1). La survie globale au stade du CPRC a ainsi été multipliée par trois en quelques années, passant de 10,6 mois sur la période 2006-2008 à 32,5 mois entre 2009 et 2012 [2].


L’arsenal thérapeutique est maintenant plus large avec une multiplicité des molécules à notre disposition et plusieurs choix possibles par ligne thérapeutique. Pour autant, l’utilisation des nouvelles molécules est très réglementée, avec des AMM précises. Cinq thérapies ont montré un bénéfice en termes de survie dans le CPRCm : la thérapie historique, le docétaxel, l’hormonothérapie (HT) de nouvelle génération avec l’enzalutamide, l’acétate d’abiratérone ou la radiothérapie (RT) métabolique avec le radium 223 et le vaccin sipuleucel-T. Les éléments de choix importants sont l’existence ou non de symptômes douloureux et la nature des métastases pour le radium 223. En deuxième ligne de traitement après docétaxel, le cabazitaxel a montré un gain médian de survie sans progression de 2,8 mois [3]. Une HT peut être réalisée avec les HT de nouvelle génération : l’enzalutamide et l’acétate d’abiratérone, ainsi que le radium 223 en cas de douleurs osseuses sans métastases viscérales.


Les critères de choix thérapeutique pour les HT de nouvelle génération sont actuellement au centre du débat. L’essai de phase III AFFIRM, comparant l’enzalutamide vs placebo chez des patients CPRCm en échec du docétaxel, a montré une augmentation de 5 mois de la survie globale, une amélioration de la qualité de vie et un retard à l’apparition du premier événement osseux [4]. Plusieurs facteurs prédictifs de réponse ont été étudiés. Ainsi, l’analyse post-hoc de cette étude a montré un bénéfice variable selon la durée de la suppression androgénique antérieure : l’efficacité est d’autant plus grande que la durée d’exposition à la suppression androgénique a été longue [5]. Cependant, même si la durée d’exposition à la suppression androgénique a été courte (< 12 mois), il persiste un bénéfice de ces HT de nouvelle génération par rapport au placebo.


De même, l’existence de métastases viscérales, bien que rares, est un élément pronostique très péjoratif. La survie globale dans le sous-groupe des patients avec atteinte viscérale reste néanmoins améliorée avec l’enzalutamide, par rapport au placebo [6] [7].


Enfin, en pré-docétaxel, l’analyse des facteurs clinico-biologiques habituels du cancer de prostate n’a pas permis de mettre en évidence de facteurs prédictifs de réponse aux nouveaux traitements. Les résultats selon le PSA chez les patients avec CPRCm chimio-naïfs sont comparables, que ce soit pour l’enzalutamide [8] ou pour l’acétate d’abiratérone [9]. De même, les résultats selon le score de Gleason ont montré que l’HT de nouvelle génération restait active, même en cas de Gleason élevé [8], [10]. Enfin, même en présence de métastases viscérales, les nouvelles HT restent efficaces [11]. Tous ces éléments sont des facteurs pronostiques, mais ce ne sont pas des facteurs prédictifs de réponse aux traitements.


De nouvelles données biologiques, comme les variants d’épissage, pourraient aider au choix du traitement. En particulier, le variant d’épissage des récepteurs aux androgènes AR-V7, qui a perdu la partie C-terminale où se fixent normalement les androgènes, est très présent dans le CPRCm. Une étude récente d’Antonarakis et al. portant sur 62 patients a montré que la présence de ce variant d’épissage dans les cellules tumorales circulantes (CTC) était associée à une mauvaise réponse à l’HT de nouvelle génération [12]. Par conséquent, ces patients résistants primaires à l’HT de nouvelle génération, pourraient être orientés plus rapidement vers d’autres types de traitement.


L’association HT-chimiothérapie au stade de cancer de la prostate métastatique hormono-sensible fait également débat au sein de la communauté uro-oncologique. Plusieurs études ont testé l’association du docétaxel avec les thérapies ciblées, sans succès : neuf essais de phase III sont négatifs, et trois essais sont encore en cours. En revanche, l’étude CHAARTED, présentée cette année à l’ASCO, a montré une amélioration de la médiane de survie globale de 17 mois chez les patients hormono-naïfs, avec un gros volume métastatique, traités par HT + docétaxel vs HT seule [13]. Il s’agissait de patients métastatiques d’emblée, avec des métastases viscérales ou des métastases diffuses étendues au niveau osseux (≥ 4 localisations) et des scores de Gleason élevés (≥ 8). Cette étude a beaucoup fait parler d’elle en raison de ses résultats spectaculaires mais discordants avec ceux de l’étude française AFU-GETUG 15, qui était négative [14]. Cependant, les deux populations étudiées étaient différentes, avec deux tiers de patients à haut risque dans l’étude CHAARTED vs 22 % dans l’étude GETUG 15, et des différences qui se retrouvaient dans la survie globale des groupes contrôle, ce qui montre l’importance de sélectionner les patients pour chaque traitement. Bien sûr, nous restons dans l’attente de la publication des résultats de CHAARTED, de la communication des résultats de l’étude anglaise STAMPEDE et probablement d’une analyse poolée de ces trois études. Néanmoins, il est probable que la prescription de Docétaxel se fasse plus précocement dans les mois qui viennent, en particulier dans les formes à fort volume tumoral.


L’année 2010 a été un tournant dans la prise en charge du CPRCm, avec l’émergence de nouvelles thérapeutiques qui augmentent la survie de manière significative, tout en améliorant la qualité de vie. Cela a permis de développer le concept de « quantité de qualité de vie » pour nos patients. L’enjeu est de donner pour chaque patient le bon traitement, au bon moment, d’où la nécessité de travailler sur les séquences thérapeutiques et une approche individualisée. Cette médecine de précision nécessite de mieux caractériser la maladie, en identifiant les facteurs prédictifs de réponse (profil patient, anatomo-pathologie, critères cliniques, critères biologiques, AR-V7) et en échantillonnant mieux la tumeur (nouvelles biopsies, intérêt des CTC). Il faut également prendre en compte le grand nombre de sujets âgés atteints par le cancer de prostate et garder une approche individualisée à travers une démarche onco-gériatrique. Cela n’est envisageable que dans le cadre des réunions de concertation pluridisciplinaires (RCP), afin de pouvoir parler du patient et définir, en équipe, la meilleure stratégie thérapeutique.



Radiothérapie chez les patients métastatiques : faut-il traiter la tumeur primitive ou la métastase ?


Plusieurs études donnent des arguments indirects en faveur du traitement local chez des patients métastatiques d’emblée.


Ainsi, deux essais de phase III, européen et nord-américain, ont comparé l’HT immédiate vs l’HT différée chez les patients pN+. Dans un des essais, les patients étaient traités initialement par prostatectomie totale, alors que dans l’autre, il n’y avait pas de traitement local. Lorsque l’on compare les résultats de ces deux essais, on trouve une augmentation de la survie globale de plus de 30 % en cas de prostatectomie totale [15] [16].


L’essai RTOG 85-31 a comparé, chez 173 patients pN+, l’association RT+ HT vs RT seule [17]. Dans cette étude, les facteurs pronostiques indépendants de rechute métastatique étaient un score de Gleason élevé, un traitement par RT seule et l’absence de prostatectomie totale. Dans cette étude, les patients qui n’avaient pas de prostatectomie avaient deux fois plus de risque de développer des métastases.


Enfin, une étude post-hoc de l’essai SWOG 8894 qui comparait orchidectomie + placebo vs orchidectomie + flutamide chez 1 286 patients atteints d’un cancer de prostate métastatique a montré en analyse multivariée que la prostatectomie totale diminuait de 30 % le risque de décès spécifique [18].


Il s’agit d’arguments indirects en faveur du traitement local chez les patients métastatiques. Cependant, il s’agit d’études de sous-groupes, rétrospectives, avec des essais construits pour montrer autre chose.


Lors du congrès de l’ASTRO 2013, une équipe coréenne a montré dans une étude rétrospective portant sur 140 patients atteints d’un cancer de prostate métastatique que la RT améliorait significativement la survie spécifique et la survie sans récidive [19]. Mais là encore, la méthodologie ne permet pas de tirer de conclusion.


Par conséquent, la seule attitude responsable pour évaluer la place du traitement local dans le cancer de prostate métastatique hormono-naïf est d’inclure les patients dans l’essai GETUG AFU 21/PEACE 1. Il s’agit d’un essai européen de phase III qui randomise traitement hormonal seul contre traitement hormonal + RT prostatique, chez des patients métastatiques. Il existe en plus une deuxième randomisation du traitement hormonal (Fig. 2).


Tous les patients n’ont probablement pas la même maladie métastatique et on distingue la maladie oligo-métastatique de la maladie multi-métastatique. Dans une étude publiée en 2004, 369 patients ayant un cancer de prostate à haut risque traité par prostatectomie totale ou RT ont été suivis pendant 10 ans. Parmi eux, 20 % ont développé des métastases et l’analyse a montré que la survie globale était équivalente entre les patients M0 et ceux qui avaient moins de cinq métastases [20]. Par conséquent, il existe probablement un sous-groupe de patients métastatiques pour lesquels l’HT ne serait pas nécessaire immédiatement et qui pourraient bénéficier d’un traitement de leurs métastases par RT. Cela concernerait les patients avec une charge métastatique faible (une à cinq métastases osseuses) et ceux avec un envahissement ganglionnaire pour lesquels on ne sait pas actuellement s’il s’agit d’une maladie métastatique comparable à la maladie métastatique osseuse. Le traitement local de l’oligométastase est un concept émergent et quelques séries commencent à montrer un effet anti-cancéreux, avec une absence de progression de la maladie métastatique. Environ 15 séries incluant un total de 450 patients montrent un taux de survie sans progression à 3 ans de 51 % avec des toxicités faibles [21]. Ainsi, pour des patients présentant des métastases osseuses ou ganglionnaires, le traitement ciblé à visée curative par curage ganglionnaire ou RT stéréotaxique pourrait permettre le contrôle de la maladie pour un patient sur deux et permettrait de retarder le recours au traitement systémique. Il s’agit là encore de séries avec des effectifs très limités. De plus, il a été montré que la présence d’un foyer ganglionnaire unique pelvien au PET-choline n’était pas corrélée aux résultats du curage ganglionnaire extensif car on retrouvait fréquemment un envahissement au niveau lombo-aortique. Enfin, une revue de la littérature de type Cochrane a montré que le traitement hormonal immédiat chez des patients métastatiques asymptomatiques ne fait pas mieux que le traitement différé en termes de survie [22]. Par conséquent, le concept du traitement focal ganglionnaire nécessite une évaluation rigoureuse. La situation oligo-métastatique est une réalité clinique sur laquelle il faut avancer en termes de recherche clinique. L’enjeu est bien sûr d’améliorer la survie globale, mais aussi la qualité de vie de ces patients métastatiques. Par conséquent, en l’absence de réponse claire, il faut inclure les patients dans des essais. Plusieurs essais sont actuellement ouverts en France :

  • GETUG AFU 21/PEACE 1 : pour évaluer le traitement local du cancer de prostate métastatique ;
  • GETUG AFU P-07/OLIGOPELVIS : pour évaluer le traitement par RT des ganglions pelviens chez les patients oligométastatiques ganglionnaires ;
  • GEMO : pour évaluer la RT des métastases osseuses chez les patients oligométastatiques osseux ;
  • ALPHA-RT : pour évaluer l’association du radium 223 à la RT stéréotaxique des oligométastases osseuses.



Hormonothérapies de nouvelle génération dans le cancer de prostate métastatique résistant à la castration : de la théorie à la pratique


Le récepteur aux androgènes est impliqué dans la résistance à la castration à travers différents mécanismes : mutation, surexpression, variants d’épissage, production d’androgènes par les glandes surrénales et la tumeur prostatique, activation de voies alternatives [23] [24]. L’enzalutamide, inhibiteur puissant et direct de nouvelle génération du récepteur aux androgènes bloque le récepteur aux androgènes par une triple inhibition (Fig. 3) [25] :

  • il inhibe la liaison des androgènes aux récepteurs ;
  • il inhibe la translocation nucléaire du RA ;
  • il inhibe la liaison RA-ADN du récepteur à l’ADN, bloquant la machinerie transcriptionnelle.


Compte tenu de l’efficacité observée dans les modèles cellulaires et animaux, l’HT de nouvelle génération a été évaluée dans des essais randomisés, d’abord dans les maladies avancées, chez des patients résistants à la castration ayant déjà reçu une chimiothérapie. Concernant l’enzalutamide, il s’agit de l’étude AFFIRM, où les patients étaient randomisés en deux groupes : placebo vs enzalutamide [4]. Les résultats montrent une amélioration significative de la survie globale de 18,4 mois vs 13,6 sous placebo soit une réduction de 37 % du risque de décès (HR = 0,63 ; IC 95 % = [0,53-0,75] ; p < 0,001), mais aussi une amélioration de la qualité de vie avec une augmentation de 3,4 mois du délai jusqu’à la survenue du premier événement osseux, une amélioration du bien-être physique, social, émotionnel et fonctionnel.


À un stade plus précoce, chez les patients métastatiques résistants à la castration mais n’ayant pas reçu de chimiothérapie car peu symptomatiques, l’étude PREVAIL a également randomisé les patients en deux groupes : placebo vs enzalutamide [8]. Là encore, l’enzalutamide permet de réduire significativement le risque de décès de 29 % (HR = 0,71 ; IC 95 % = [0,60-0,84] ; p < 0,001) par rapport au placebo et réduit le risque de progression radiologique de 81 % (HR = 0,19 ; IC 95 % = [0,15-0,23] ; p < 0,001). L’enzalutamide montre également un impact positif pour tous les critères secondaires en termes de réponse objective, de diminution du taux PSA, de délai d’instauration de la chimiothérapie ou de survenue du premier événement osseux.


Aujourd’hui, l’arsenal thérapeutique disponible pour la prise en charge du CPRCm se décline selon son positionnement par rapport à la chimiothérapie et l’enzalutamide a actuellement l’AMM en pré- et post-chimiothérapie.


Par ailleurs, le profil de tolérance de la molécule montre peu d’effets indésirables associés au traitement. Dans l’étude PREVAIL, les patients ont bénéficié du traitement sur une longue période avec une durée médiane de traitement de 16 mois. Les effets indésirables étaient retrouvés dans les deux groupes, enzalutamide et placebo, sans différence significative. Les effets indésirables les plus fréquents étaient principalement la fatigue, les douleurs dorsales et la constipation. Concernant les effets indésirables les plus sévères (grade ≥ 3), il n’y avait pas de différence notable par rapport au placebo. Les convulsions ont touché très peu de malades, mais justifient la contre-indication théorique du traitement chez les patients avec des antécédents ou à risque de convulsions.


En pratique, la prescription de l’HT de nouvelle génération est initialement hospitalière, réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie, avec une possibilité de renouvellement non restreinte. La posologie est de quatre capsules molles de 40 mg par voie orale, une fois par jour, en continu, avec ou sans nourriture. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé, chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée.


La réponse au traitement est évaluée sur la réduction du PSA, avec, lors de l’étude PREVAIL, près de 50 % des patients qui avaient une diminution de plus de 90 % du PSA et 80 % une réduction de plus de 50 %. La réponse précoce du PSA (dans le premier mois de l’instauration du traitement) pourrait être un facteur pronostique de survie globale et de survie sans progression comme le suggèrent quelques données publiées [26]. Mais il ne s’agit pas d’un facteur prédictif de réponse au traitement. Par conséquent, le PSA n’est pas le critère principal à suivre et il ne faut pas arrêter le traitement trop vite sur le seul critère du PSA : il faut prendre en considération la qualité de vie et les signes de progression clinique ou radiologique. Il est important de souligner que dans toutes les études réalisées avec l’HT de nouvelle génération, le traitement par HT conventionnelle de première intention était maintenu tout le long de l’étude conformément aux recommandations en vigueur.



Conclusion


Le cancer de prostate connaît actuellement une transformation profonde de sa prise en charge. L’arsenal thérapeutique s’est largement étoffé ces dernières années, conduisant à de nombreuses interrogations sur la stratégie optimale. La place de l’hormonothérapie évolue avec l’apparition des HT de nouvelle génération, de vieilles drogues comme le docétaxel sont remises au goût du jour dans des indications particulières, chez des patients sélectionnés. Il existe actuellement des recommandations de prise en charge pour le CPRCm qui reposent sur les données établies dans la littérature. Les nouveautés et concepts émergents ne doivent pas être utilisés en dehors d’une évaluation claire qui ne peut se faire que dans le cadre d’un essai clinique. Il est de notre responsabilité médicale de convaincre les patients de rentrer dans les essais car c’est la seule façon d’obtenir des réponses claires aux questions que l’on se pose.



Liens d’intérêts


F. Audenet : L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts avec cet article.


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