Chimiothérapie des organes génitaux externes chez l’homme (cancer du testicule et du pénis)

25 novembre 2013

Auteurs : J.-L. Deville, A. Flechon, F. Bruyère, G. Karsenty, L. Guy, C. Bastide
Référence : Prog Urol, 2013, 15, 23, 1265-1270

But

Décrire les médicaments utilisés dans la chimiothérapie du cancer du testicule et du pénis.

Matériel et méthodes

Recherche bibliographique à partir de la base de données Medline (National Library of Medicine, outil PubMed), des sites de l’HAS et de l’ANSM. La recherche était centrée sur les caractéristiques, le mode d’action, l’efficacité et les effets secondaires des différentes classes de médicaments concernées.

Résultats

La chimiothérapie du cancer du testicule est aujourd’hui parfaitement codifiée en situation adjuvante ou en première ligne métastatique. La prescription d’une cure de carboplatine pour les tumeurs séminomateuses (stade I) en situation adjuvante est une des dernières avancées. S’agissant du cancer du pénis, les protocoles optimaux validés par un niveau de preuve élevé sont manquants.

Conclusion

La chimiothérapie dans le cancer des organes génitaux externes chez l’homme a connu peu d’avancées ces dernières années d’où la nécessité d’inclure des patients dans des protocoles de recherche clinique.

   
 
 

 

 

Chimiothérapie et tumeurs germinales testiculaires

 

Les molécules

De nombreuses molécules sont disponibles en France et utilisées dans les différents protocoles de chimiothérapie décrits ci-dessous.

 
Schéma BEP : cycles réalisés tous les 21jours

Bléomycine (Beomycine®) 30mg j1, j8 et j15 (SMR important, ASMR non évalué). Solution injectable (15mg).

Etoposide (Etoposide®) 100mg/m2 par jour j1, j2, j3, j4 et j5 (SMR important, ASMR V). Solution injectable (100mg/5ml, 20mg/ml)

Cisplatine (Cispatyl®, Ciplatine®), 20mg/m2 par jour j1, j2, j3, j4 et j5 (SMR important, ASMR non évalué). Solution injectable (flacon 25mL, 50mL, 1mg/mL).

Coût d'une cure complète1 : 180€.

 
Schéma EP : cycles réalisés tous les 21jours

Étoposide 100mg/m2 par jour j1, j2, j3, j4 et j5.

Cisplatine 20mg/m2 par jour j1, j2, j3, j4 et j5.

Coût d'une cure complète1 : 37,5€.

 
Schéma VIP : cycles réalisés tous les 21jours

Étoposide 75 à 100mg/m2 par jour j1, j2, j3, j4 et j5.

Ifosfamide (Holoxan®) 1200mg/m2 par jour j1, j2, j3, j4 et j5 (SMR et ASMR non évalués). Solution injectable (1000mg).

Cisplatine 20mg/m2 par jour j1, j2, j3, j4 et j5.

Coût d'une cure complète1 : 168,5€.

 
Schéma VeIP : cycles réalisés tous les 21jours

Vinblastine (Velbe®) 0,11mg/kg par jour j1 et j2 (SMR important, ASMR non évalué). Solution injectable (10mg).

Ifosfamide 1200mg/m2 par jour j1, j2, j3, j4 et j5.

Cisplatine 20mg/m2 par jour j1, j2, j3, j4 et j5.

Coût d'une cure complète1 (poids de 100kg) : 169,5€.

 
Schéma TIP : cycles réalisés tous les 21jours

Paclitaxel (Taxol®) 250mg/m2 en perfusion continue de 24heures ou 175mg/m2 en perfusion de 3heures j1 (SMR et ASMR non évalués). Solution injectable (6mg/mL, 5-50mL).

Ifosfamide 1500mg/m2 par jour j2, j3, j4 et j5.

Cisplatine 25mg/m2 par jour j2, j3, j4 et j5.

Coût d'une cure complète (schéma avec paclitaxel à 250mg/m2)1 : 199€.

 
Carboplatine

Carboplatine® (SMR et ASMR non évalués).

Une cure unique de carboplatine AUC (Area Under Curve)=7.

Solution injectable.

Coût d'une dose de carboplatine à 1200mg : 54€.

 

Modes d'action

 
Agent scindant de l'ADN

La bléomycine, seul représentant de cette classe, produit des cassures simples ou doubles brins de l'ADN.

 
Inhibiteur de topo-isomérase II

L'étoposide inhibe la topo-isomérase II, enzyme clef dans le métabolisme de l'ADN, impliquée dans le contrôle de la structure topologique de l'ADN.

 
Poisons du fuseau de division

 
Les inhibiteurs de la polymérisation des microtubules : les vinca-alcaloïdes dérivés de la pervenche

La vinblastine fixe les monomères de tubuline, empêchant leur polymérisation nécessaire à la formation des microtubules et inhibant ainsi la formation du fuseau de division mitotique.

 
Les inhibiteurs de la dépolymérisation des microtubules : les taxanes

Dérivés de l'if, ils se fixent sur la sous-unité bêta de la tubuline dans les microtubules bloquant ainsi leur dépolymérisation. Le paclitaxel empêche le remodelage dynamique des microtubules, nécessaire à la migration des chromosomes lors de la mitose.

 
Agents alkyklants et organoplatines

Les agents alkylants sont capables de fixer de façon covalente un groupe alkyle sur les bases puriques et pyrimidiques des acides nucléiques.

Il en résulte un blocage de la réplication de l'ADN et de la division cellulaire. L'ifosfamide (Holoxan®) fait partie de la classe des alkylants.

On rapproche du groupe des alkylants, les organoplatines (cisplatine et le carboplatine), capables de former des adduits de platine sur l'hélice d'ADN. Ils inhibent ainsi la réplication et la transcription de l'ADN.

 

Indications

Les recommandations françaises et européennes pour la chimiothérapie dans le cancer du testicule sont disponibles et consultables sur le site Urofrance et le site de l'EAU. Les liens sont indiqués ci-dessous :

L'indication de la chimiothérapie dans le cancer du testicule dépend de la nature de la lésion primitive (tumeur séminomateuse ou non séminomateuse), du stade et du suivi des marqueurs sériques.

 
Chimiothérapie adjuvante

 
Tumeurs séminomateuses pures de stade I

Dans le cadre des tumeurs germinales séminomateuses pures de stade I, une chimiothérapie adjuvante reposant sur une cure unique de carboplatine avec une AUC à 7 est une alternative à la radiothérapie et à la surveillance [1

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La survie sans récidive à 5ans et de 94,7 %.

 
Tumeurs germinales non séminomateuses de stade I à haut risque (avec invasion vasculaire)

Dans le cadre des tumeurs germinales non séminomateuses, l'indication d'une chimiothérapie adjuvante par 2 cures de BEP est posée devant l'existence d'une invasion vasculaire sur la pièce d'orchidectomie. Le taux de récidive après 2 BEP avoisine les 2,7 % avec un recul de 8ans [2

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En cas de refus par le patient, une surveillance ou un curage ganglionnaire rétropéritonéal sont des options thérapeutiques.

 
Situation métastatique ou marqueurs post-orchidectomie non normalisés

Dans les cas où le pronostic vital est mis en jeu, une chimiothérapie peut être indiquée en urgence avant toute orchidectomie, devant un tableau clinique compatible et une élévation significative des marqueurs tumoraux testiculaires.

Le traitement des tumeurs germinales testiculaires métastatiques dépend du groupe pronostique IGCCCG (International Germ Cell Cancer Collaborative Group) [8

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Tumeurs germinales de stade IIA/IIB

 
Tumeurs séminomateuses pures

À l'exception des séminomes de stade IIA dont le traitement de référence reste la radiothérapie, une chimiothérapie par 3 cures de BEP (ou 4 EP en cas de contre-indication réelle à l'utilisation de la bléomycine) peut être proposée en alternative à la radiothérapie dans les séminomes de stade IIB [8

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Tumeurs germinales non séminomateuses

Le traitement des tumeurs germinales non séminomateuses de stade IIA/B repose sur 3 ou 4 cures de BEP selon le groupe pronostique IGCCCG. Dans les rares cas avec marqueurs normaux, pourra être proposée :

une surveillance par tomodensitométrie ;
un curage ganglionnaire suivi d'une chimiothérapie adjuvante par 2 cures de BEP si présence de cellules germinales à l'examen anatomopathologique.

 
Tumeurs germinales avec maladies métastatiques avancées

Trois cycles de chimiothérapie de type BEP sont indiqués chez les patients porteurs d'une tumeur germinale testiculaire métastatique de bon pronostic dans la classification IGCCCG.

Dans les rares cas de contre-indication à la bléomycine et seulement et uniquement dans cette situation, 4 cures d'EP peuvent être une alternative à 3 cures de BEP.

Chez les patients appartenant aux groupes de pronostic intermédiaire ou de mauvais pronostic, 4 cures de type BEP seront délivrées. Rarement, l'utilisation de la bléomycine est contre-indiquée. Dans ces cas seulement, 4 cures de type VIP pourront être délivrées en alternative [9

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Chez les patients avec atteinte métastatique pulmonaire diffuse à haut risque de syndrome de détresse respiratoire aiguë, une étude a suggéré qu'un premier cycle de chimiothérapie par EP sur 3jours réduisait le risque de décès précoce [10

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Tumeurs germinales de stade IS (élévation persistante des marqueurs tumoraux post-orchidectomie)

Le traitement bien que controversé peut reposer sur 3 cures de type BEP.

 
Chimiothérapie de rattrapage

Chez les patients présentant une récidive précoce (< 2ans) ou un état réfractaire après une chimiothérapie de première ligne, les protocoles de chimiothérapie de rattrapage à base de cisplatine permettent l'obtention d'une rémission à long terme dans 50 % des séminomes et entre 15 et 40 % des tumeurs non séminomateuses [11

Cliquez ici pour aller à la section Références].

Des facteurs pronostiques sont identifiés dans ces situations (score pronostique IGCCCG-2) [9

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les schémas standards sont le VIP, le VeIP et le TIP.

La place de la chimiothérapie intensive avec support de cellules souches hématopoïétiques dans cette situation n'est pas encore clairement définie. Ces patients doivent être en priorité inclus dans des essais thérapeutiques.

Le traitement premier des récidives tardives des tumeurs germinales non séminomateuses (> 2ans) est chirurgical si l'intervention techniquement possible.

 

Sécurité

 
Précautions de prescription

Avant toute chimiothérapie, les patients doivent être informés de la toxicité de la chimiothérapie sur la fertilité et doivent être adressés vers un centre CECOS pour un prélèvement et une cryopréservation du sperme.

 
Toxicités communes

 
Toxicités cutanées

L'alopécie débute environ 3 semaines après la première administration de chimiothérapie. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Elle est très fréquente avec le placlitaxel et la bléomycine.

 
Toxicités digestives

Les nausées, vomissements précoces et retardés sont prévenus par les traitements de support spécifiques. La constipation peut être sévère avec les alcaloïdes de la pervenche.

 
Toxicités hématologiques

Il s'agit d'une leuconeutropénie parfois compliquée d'infections sévères, d'une thrombopénie exposant à un risque hémorragique, et/ou d'une anémie responsable d'asthénie et augmentant le risque de décompensation de certaines tares. L'anémie et la leucopénie peuvent être traitées ou prévenues par des facteurs de croissance (EPO, G-CSF).

 
Toxicités spécifiques

 
Toxicités neurologiques

Les troubles neurologiques périphériques à type de paresthésies, d'hypoesthésie, de troubles proprioceptifs sont rencontrés avec le cisplatine, les dérivés de la pervenche et les taxanes. Ils sont peu ou pas réversibles. Quelques cas d'encéphalopathie ont été décrits avec l'ifosfamide.

 
Toxicités auditives

Les troubles de l'audition avec acouphènes et/ou hypoacousie prédominante sur les aigus sont observés avec le cisplatine. L'hypoacousie n'est pas réversible.

 
Toxicité rénale

Le cisplatine est responsable d'une insuffisance rénale aiguë organique par tubulopathie, efficacement prévenue par une bonne hydratation.

 
Autres

Des réactions d'hypersensibilité peuvent nécessiter l'interruption du traitement, en particulier la bléomycine et le paclitaxel.

L'ifosfamide peut entraîner des lésions vésicales sous forme de cystite hémorragique, dues à un de ses métabolites (l'acroléine).

La toxicité pulmonaire de la bléomycine (risque de fibrose pulmonaire<5 % des cas) impose une limitation des doses totales et une surveillance étroite de la TLCO (diffusion du CO) et des explorations fonctionnelles respiratoires. Il est fortement conseillé au patient d'arrêter leur consommation tabagique pendant le traitement.

La bléomycine peut entraîner également des troubles vasculaires : syndrome de Raynaud, accidents vasculaires thromboemboliques artériels (infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux).

Il ne faut pas occulter le risque de seconds cancers à long terme (leucémies aiguës, syndromes myélodysplasiques).

 

Chimiothérapie dans le cancer du pénis

 

Molécules

De nombreuses molécules sont disponibles en France dans les différents protocoles de chimiothérapie décrits ci-dessous.

Les différentes molécules ayant montré une efficacité avec une réponse clinique objective, variant de 12 à 72 % sont : la bléomycine, le méthotrexate, le cisplatine, l'ifosfamide, le paclitaxel et le 5-fluoro-uracile [12

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L'interprétation des résultats est complexe dans la mesure où la plupart des études sont anciennes, rétrospectives avec des effectifs limités. Ces drogues sont le plus souvent utilisées en association.

Aucune de ces molécules n'a eu d'autorisation de mise sur le marché dans le traitement des cancers du pénis et elles n'ont donc aucune SMR et ASMR dans cette situation.

Les protocoles de chimiothérapie les plus utilisés sont détaillés ci-dessous.

 
BMP : cycles réalisés tous les 28jours

Bléomycine : 10mg/m2 j2 à j6.

Méthotrexate (Méthotrexate®) : 200mg/m2 j1, j15 et j22. Solution injectable (5mg, 25mg).

Cisplatine : 20mg/m2 j2 à j6.

 
5FU-Cisplatine : cycles réalisés tous les 21jours

5FU (fluoro-uracile®) : infusion continue 1000mg/m2 par jour de j1 à j4. Solution injectable (250, 500, 750 et 5000mg).

Cisplatine : 75mg/m 2 à j1.

 
TIP : cycles réalisés tous les 21jours

Placlitaxel : 175mg/m2 j1.

Ifosfamide : 1200mg/m2 j1 à j3.

Cisplatine : 25mg/m2 j1 à j3.

 

Modes d'action

 
La bléomycine

Voir dans la section « Chimiothérapie et tumeurs germinales testiculaires ».

 
Le 5-fluoro-uracile

Le 5-fluoro-uracile est la 2,4-dihydro-5-fluoropyrimidine qui inhibe la thymidilate synthétase qui intervient dans la synthèse des bases de l'ADN. Il agit essentiellement en phase S du cycle cellulaire.

 
Le cisplatine

Voir dans la section « Chimiothérapie et tumeurs germinales testiculaires ».

 
Le méthotrexate

Le méthotrexate est un antimétabolique. C'est un analogue de l'acide folique qui bloque la fonction de plusieurs enzymes impliquées dans la synthèse des bases puriques (la dihydrofolate réductase : DHFR) et pyrimidiques (la thymidilate synthétase). Il empêche la synthèse d'ADN et entraîne l'inhibition de la prolifération cellulaire.

 
L'ifosfamide

Voir dans la section « Chimiothérapie et tumeurs germinales testiculaires ».

 
Le paclitaxel

Voir dans la section « Chimiothérapie et tumeurs germinales testiculaires ».

 

Indications

Le pronostic des tumeurs du pénis métastatiques reste péjoratif. Le développement des essais thérapeutiques dans cette pathologie reste compliqué en raison de sa rareté.

Les deux principales indications sont représentées par les stades localement avancés (stade T4 et/ou envahissement ganglionnaire) en situation néoadjuvante ou adjuvante et les stades métastatiques à distance.

 
En situation néoadjuvante en cas d'envahissement ganglionnaire ou de stade T4

Le MD Anderson a analysé de façon rétrospective les résultats d'une chirurgie de consolidation après chimiothérapie en situation néoadjuvante chez 9 patients atteints d'un cancer du pénis avec métastases ganglionnaires inguinales ou pelviennes. Trois protocoles de chimiothérapie ont été utilisés : le BMP, une association du paclitaxel au carboplatine et le TIP. La survie moyenne était de 38 mois après chirurgie [13

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Plus récemment, cette même équipe a rapporté une étude de phase II avec des résultats encourageants pour le protocole TIP en situation néoadjuvante à partir d'une série de 30 patients atteints d'un carcinome du pénis avec envahissement ganglionnaire (N2-3M0). Cinquante pour cent des patients ont eu une réponse objective et ont pu bénéficier d'une chirurgie de clôture. Neuf patients sont restés en vie sans rechute après 34 mois de suivi (14-59 mois) [14

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L'adjonction du paclitaxel au 5FU-cisplatine semble également prometteuse en situation néoadjuvante dans une série de 6 patients métastatiques ganglionnaires [15

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En cas de stade T4, une chimiothérapie néoadjuvante peut être recommandée avec amputation en cas de réponse (voir le lien ci-dessous) :

 
En situation adjuvante en cas d'envahissement ganglionnaire

Après chirurgie, très peu d'études ont publié les résultats d'une chimiothérapie adjuvante en cas d'envahissement ganglionnaire.

Hakenberg rapporte une série de 8 patients (N2-3M0) traités par un protocole BPM. Trois patients étaient sans récidive avec un suivi moyen de 54 mois [16

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Métastases à distance

Le protocole BMP a été évalué par l'équipe du MD Anderson en situation métastatique à distance avec une réponse clinique dans plus de 70 % des cas [17

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Deux études de phase II ont évalué cette association avec des schémas d'administration et des doses légèrement différentes, avec une réponse clinique objective observée chez 32 % et 55 % des patients. La durée médiane de réponse était inférieure à 6 mois [18

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Cliquez ici pour aller à la section Références].

L'association cisplatine et 5-fluoro-uracile semble donner des résultats équivalents au protocole BMP [20

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Cliquez ici pour aller à la section Références].

Le paclitaxel a été évalué en monothérapie en deuxième ligne de traitement chez des patients métastatiques. Vingt pour cent des 25 patients traités ont obtenus une réponse objective avec une médiane de survie de 23 semaines [22

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Sécurité

 
La bléomycine

Voir dans la section « Chimiothérapie et tumeurs germinales testiculaires ».

 
Le 5-fluoro-uracile

Le 5-fluoro-uracile a une toxicité cutanéomuqueuse importante (mucite, érythème cutané, syndrome mains-pieds, conjonctivite), hématologique, cardiaque (spasme des artères coronaires), digestive. Il est fortement déconseillé d'administrer le 5-fluoro-uracile en cas de cholestase ictérique ou d'insuffisance hépatocellulaire.

 
Le cisplatine

Voir dans la section « Chimiothérapie et tumeurs germinales testiculaires ».

 
Le méthotrexate

Le méthotrexate a une toxicité digestive (nausées, vomissements, diarrhées), cutanéomuqueuse (mucite, conjonctivite, prurit), hématologique et hépatique.

 
L'ifosfamide

Voir dans la section « Chimiothérapie et tumeurs germinales testiculaires ».

 
Le paclitaxel

Voir dans la section « Chimiothérapie et tumeurs germinales testiculaires ».

 

Déclaration d'intérêts

Les auteurs n'ont pas transmis de déclaration de conflits d'intérêts.

   

 

 
 
 

Références

 

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1  Sur la base des prix négociés dans les centres hospitalo-universitaires et d'une surface corporelle à 2m2.
   

 

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