Cancer du rein et thérapies ciblées : controverses sur les prises en charge thérapeutiques

25 octobre 2009

Auteurs : F. Audenet, M. Rouprêt, A. Méjean
Référence : Prog Urol, 2009, 9, 19, 596-605

Le développement des thérapies ciblées agissant sur les mécanismes de l’angiogénèse a révolutionné la prise en charge du cancer du rein métastatique. Ces traitements ont permis d’obtenir une amélioration de la survie et de redonner espoir aux patients, comme aux équipes médicales qui les suivent. Toutefois, l’avènement de ces nouvelles thérapeutiques a également suscité de nombreuses questions auxquelles les études ultérieures seront susceptibles de répondre. Les points de controverses actuels concernant l’utilisation des antiangiogéniques sont les suivants : la place de la néphrectomie en situation métastatique, l’intérêt d’un traitement adjuvant dans les situations à risque de récidive, la place pour un traitement néoadjuvant dans les formes localement avancées, le choix de la première ligne de traitement, les différentes possibilités de schéma thérapeutique et leurs conséquences sur la qualité de vie et l’apport éventuel de l’imagerie fonctionnelle dans l’évaluation de l’efficacité de ces nouveaux traitements.




 




Introduction


Le cancer du rein est, par ordre de fréquence, situé au troisième rang des cancers urologiques mais demeure le premier en termes de mortalité spécifique, avec 40 % de décès [1]. On estime que 10 à 40 % des patients diagnostiqués avec un cancer du rein le sont avec une forme métastatique d'emblée [2, 3]. Malgré un traitement initial curatif, 10 à 30 % deviendront métastatiques de surcroît, après un délai moyen d'apparition des métastases de 36 mois [1, 4, 5, 6]. Ces formes métastatiques ont un mauvais pronostic compte tenu de la résistance élevée aux chimiothérapies conventionnelles et à la radiothérapie. Pendant de nombreuses années, la prise en charge du cancer du rein métastatique a reposé sur la néphrectomie et l'immunothérapie adjuvante (interleukine 2, interféron alpha), souvent toxique et d'efficacité limitée en termes de survie.

Depuis plus de 50 ans, la cellule cancéreuse a été la cible de nombreux traitements développés en oncologie. Cependant, le clone cellulaire est génétiquement instable et siège de nombreuses mutations, ce qui rend difficile la conception de molécules ciblées. La théorie du rôle de l'angiogénèse dans le processus oncologique développée par Folkman a ouvert la voie vers un traitement spécifique des cellules endothéliales en rapport avec la tumeur [7]. Ainsi, ont vu le jour des molécules agissant sur les voies de signalisation des facteurs de croissance angiogéniques, principalement VEGF et PGDF. La compréhension progressive des mécanismes moléculaires et génétiques de l'oncogenèse rénale a permis le développement de thérapies ciblées à partir de 2004, incluant notamment le bevacizumab, le sunitinib, le sorafenib, le temsirolimus et l'everolimus (Figure 1). Ces molécules ont révolutionné la prise en charge des patients métastatiques, permettant d'obtenir une réponse thérapeutique significative et une amélioration de la survie des patients [3, 8, 9].


Figure 1
Figure 1. 

Thérapies ciblées dans le cancer du rein métastatique (en jaune : AMM, en vert : en attente d'AMM, en rouge : en phase d'essai) [20].




Toutefois, de nombreuses interrogations demeurent sur l'utilisation de ces traitements antiangiogéniques. Les débats sont en cours au sein de la communauté scientifique sur certains points spécifiques comme : la sélection des patients susceptibles d'obtenir un bénéfice thérapeutique, l'amélioration de l'évaluation de la réponse au traitement, la place du traitement néoadjuvant ou la possibilité de réaliser des associations thérapeutiques. Dans cet esprit, les laboratoires Roche ont sollicité des experts sur cette thématique au cours d'un colloque scientifique organisé à Paris en décembre 20081. Cet exercice scientifique original, intitulé « Coups de cœur et controverses sur le cancer du rein » avait pour objectif de répondre aux questions sur les débats en cours en obtenant des réponses de la part d'intervenants particulièrement reconnu dans cette thématique. La sélection des thèmes traités a été faite sur proposition des orateurs en collaboration avec le comité scientifique des laboratoires Roche.

Le but de ce travail a été de faire la synthèse des débats animés par ces experts au cours de ce colloque et de souligner les points de litige qui peuvent persister concernant les antiangiogéniques dans le cancer du rein métastatique.


Épidémiologie


En France, l'incidence du cancer du rein est estimée à 8300 nouveaux cas par an depuis 2000, ce qui représente environ 3 % de l'ensemble des cancers. Il est responsable de 3600 décès par an. Aux États-Unis, on dénombre un peu plus de 38 000 nouveaux cas de cancers du rein chaque année, ce qui correspond à 5 % des cancers [1, 2]. Le sex-ratio est de deux hommes pour une femme avec un âge médian au diagnostic de 70 ans.

L'incidence de ce cancer n'a cessé de croître depuis les dernières décennies. Depuis 20 ans, l'augmentation enregistrée est de 2,7 % chez l'homme et de 3,7 % chez la femme [10]. Outre les découvertes fortuites liées à la multiplication des échographies et des scanners pour différentes raisons, cette augmentation rapide et récente pourrait être liée à des facteurs favorisants, personnels ou environnementaux : obésité, HTA, tabac, hémodialyse avec dysplasie multikystique acquise, transplantation rénale [11, 12].

Les cancers du rein sont des carcinomes à cellules claires dans la majorité des cas (80 %) [2]. C'est aussi le sous-type histologique responsable de la majorité des métastases [13]. Les carcinomes tubulopapillaires et les carcinomes chromophobes ne représentent respectivement que 4 et 2 % des formes métastatiques [13].

La survie spécifique à cinq ans, tous stades confondus, est de l'ordre de 60 %, avec une médiane de récidive de six à huit ans. En cas de forme métastatique d'emblée, le pronostique devient beaucoup plus péjoratif avec seulement 10 % de survie à cinq ans.

Plusieurs éléments sont à prendre en compte dans la décision thérapeutique des cancers du rein localement avancés et/ou métastatiques : le stade de la maladie (métastatique ou non, nombre de métastases), le type histologique et le groupe pronostique.

Actuellement, la classification validée et utilisée dans de nombreuses études prend en compte cinq facteurs (classification dite de Motzer ou MSKCC) [14] :

mauvais état général (score de Karnofski inférieur à 80 %) ;
taux de LDH supérieur à 1,5 fois la normale ;
taux d'hémoglobine inférieur à la normale ;
taux de calcium sérique supérieur à 10mg/dL ;
absence de néphrectomie ou intervalle entre diagnostic et traitement inférieur à un an.

Elle permet de définir trois groupes (Figure 2) :

bon pronostic : aucun facteur ;
pronostic intermédiaire : un ou deux facteurs ;
mauvais pronostic : trois facteurs ou plus.


Figure 2
Figure 2. 

Survie des patients atteints de cancer du rein métastatique en fonction du groupe de risque MSKCC [14].




La survie moyenne est de 20 à 24 mois pour les bons pronostics, dix à 13 mois pour les pronostics intermédiaires et cinq à six mois pour les mauvais pronostics [14].


Place de la chirurgie dans le cancer du rein métastatique


En situation métastatique, la néphrectomie est recommandée chez les patients en bon état général avant de débuter les antiangiogéniques [15]. Cette attitude repose sur les résultats de deux études du SWOG et de l'EORTC datant de 2001 (Figure 3, Figure 4) qui étudiaient l'intérêt de la néphrectomie chez des patients présentant un cancer du rein métastatique traité par interféron ⍺ [16, 17]. Entre-temps, les antiangiogéniques ont permis d'observer des taux de réponses sur des lésions métastatiques mais également sur les tumeurs primitives. Devant l'amélioration significative de la survie sans progression, l'intérêt et la place de la néphrectomie ont été à nouveau remis en cause.


Figure 3
Figure 3. 

Survie des patients métastatiques sous interféron avec et sans néphrectomie première (étude du SWOG) [16].




Figure 4
Figure 4. 

Survie des patients métastatiques sous interféron avec et sans néphrectomie première (étude EORTC) [58].




Certaines équipes ont défendu le rôle immunorégulateur, voire immunostimulateur de la néphrectomie [18]. Cela permettrait d'expliquer la régression spontanée de métastases, notamment pulmonaires, déjà décrite après néphrectomie seule [19]. Sur le plan théorique, la néphrectomie première pourrait permettre de contrôler la sécrétion de facteurs de croissance circulants, dont le VEGF, et donc pourrait améliorer l'efficacité des antiangiogéniques. Cependant, compte tenu de l'absence de preuve scientifique, seul un essai randomisé de phase III comparant néphrectomie associée aux antiangiogéniques contre les antiangiogéniques seuls permettra de trancher. Cet essai thérapeutique, actuellement en cours (étude Carmena), a pour objectif concret de répondre à cette problématique. À ce jour, la néphrectomie reste indiquée chez les patients dont le pronostic est bon ou intermédiaire ou lorsque la tumeur est symptomatique. La séquence optimale entre la chirurgie et les antiangiogéniques reste à déterminer.

La question du traitement néoadjuvant par thérapie ciblée a été évoquée dans certaines situations de tumeurs très volumineuses, localement avancées, inextirpables, ayant un envahissement veineux/ganglionnaire massif ou également pour réduction tumorale en vue d'une chirurgie conservatrice. Aucune étude n'a validé cette attitude à ce jour.

En 2009, le traitement du cancer du rein métastatique demeure chirurgical, notamment pour l'exérèse de la tumeur primitive, mais également sur les localisations métastatiques uniques [20]. En dehors de ces indications, le traitement de référence repose sur les antiangiogéniques en première et en seconde ligne.


Place des antiangiogéniques en traitement adjuvant


Si les antiangiogéniques ont permis des progrès indéniables dans la prise en charge du cancer du rein métastatique, le traitement n'est pas curatif et le taux de survie à cinq ans reste faible (10 à 20 %) [21]. Or 35 à 45 % des cancers du rein sont ou deviendront métastatiques. Prévenir ou retarder l'apparition de métastases est donc un enjeu majeur. Dans plus de 95 % des cas, la chirurgie reste le traitement de première intention. La classification anatomopathologique, associée à différents critères cliniques, permet de définir des facteurs pronostiques de récidive postopératoire. Il existe plusieurs outils de prédiction reposant sur les symptômes, la taille de la tumeur, l'histologie, le stade pTNM, le grade de Furhman ou la présence de nécrose [22, 23, 24, 25, 26]. Un seul nomogramme préopératoire, non validé, a estimé le risque de récidive à 12 ans (MSKCC) [27] (Figure 5). D'autres facteurs moléculaires auraient également un rôle prédictif : CAIX, p53, vimentine [28]. Les patients susceptibles de récidiver sont donc théoriquement candidats à un traitement adjuvant, à condition que celui-ci soit efficace, bien toléré, facile d'utilisation et peu coûteux.


Figure 5
Figure 5. 

Nomogramme préopératoire prédictif de la survie sans récidive à 12 ans [27].




Plusieurs pistes de traitement adjuvant ont été explorées ces dernières années : la radiothérapie [29], l'hormonothérapie [30], les cytokines [31] ou le vaccin à l'aide d'antigènes de surface issus de cellules tumorales, sans obtenir de résultats probants [32]. L'angiogénèse reste actuellement la voie théorique la plus prometteuse. En effet, outre leurs actions antiangiogéniques, les thérapies ciblées bloquant le VEGF ont plusieurs propriétés permettant de combattre les cellules dormantes et les micrométastases [33]. Les antiangiogéniques provoquent l'apoptose des cellules endothéliales tumorales, inhibent le recrutement des cellules souches de la moelle pour former des niches prémétastatiques, normalisent la vascularisation tumorale et augmentent la réponse immunitaire via les cellules dendritiques. Cependant, leurs effets ne seraient que suspensifs et, par conséquent, potentiellement réversibles. La question de la durée du traitement doit également être posée. Néanmoins, la toxicité des antiangiogéniques disponibles demeure un obstacle à la prescription au long cours prise.

Plusieurs études randomisées sont actuellement en cours pour évaluer le bénéfice du sunitinib et du sorafenib en traitement adjuvant après néphrectomie sans tumeur résiduelle sur la survie sans récidive (étude Sorce, Assure, S-Trac) [34]. Pour l'heure, aucun bénéfice n'a été prouvé.


Anticorps monoclonaux ou TKI en première ligne


En situation métastatique, pour les patients appartenant au groupe de bon pronostic ou de pronostique intermédiaire, les recommandations de l'Asco et du CCAFU (Figure 6) laissent le choix entre l'association bevacizumab/interféron ⍺ ou le sunitinib [15, 35, 36]. Actuellement, il n'existe pas d'argument objectif faisant préférer l'un ou l'autre traitement qui ont une efficacité comparable. Ce thème fut donc l'objet d'une controverse animée entre deux experts, les professeurs Oudard et Ravaud, au cours de la session de décembre dernier. Les principaux éléments de ce débat ont été rapportés ci-dessous.


Figure 6
Figure 6. 

Recommandations pour le traitement du cancer du rein à cellules conventionnelles métastatique [15, 36].




Sur le plan théorique, ces molécules agissent sur les voies d'activation de l'angiogénèse par des mécanismes différents, directs ou indirects, aboutissant à une activité antitumorale. Dans le cancer du rein, la mutation du gène Von Hippel Lindau (VHL) retrouvé dans 70 % des cas conduit à une activation anarchique de la réponse à l'hypoxie, secondaire à une dérégulation du complexe hypoxia inductible factor (HIF) [37]. L'activation de HIF conduit à l'expression de nombreux gènes dont vascular endothelial growth factor (VEGF), platelet derived growth factor (PDGF), FLT3 et leur récepteurs, aboutissant à une néoangiogénèse et donc au développement du cancer du rein. Les inhibiteurs des tyrosines kinases (TKI) comme le sunitinib sont de petites molécules ciblant les récepteurs au VEGF et d'autres protéines angiogéniques. Il s'administre per os à la dose de 50mg/j, quatre semaines sur six. Le bevacizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé anti-VEGF capable de neutraliser la protéine circulante, avec une durée de vie de sept à 21 jours. Son administration se fait en perfusion de 10mg/kg toutes les deux semaines.

Aucune étude n'a comparé directement le sunitinib avec l'association bevacizumab/interféron ⍺. En revanche, chacun de ces traitements a été comparé à l'interféron ⍺ seul [38, 39, 40]. Les résultats en termes de survie sans progression étaient comparables entre le bevacizumab et le sunitinib, avec une médiane de dix mois. Le bénéfice des antiangiogéniques était réel quels que soient les sous-groupes de malades.

Considéré initialement comme le traitement de référence, la place du sunitinib a été récemment contestée par l'étude Avoren [38] (Figure 7). Cet essai a montré que le bevacizumab associé à l'interféron ⍺ était une alternative thérapeutique efficace en première ligne, permettant une réponse objective et un bénéfice clinique significatif. L'analyse de la survie globale devra être interprétée avec davantage de recul. Il faut souligner que certains patients traités par interféron seul ont reçu un traitement antiangiogénique compte tenu des résultats intermédiaires, ce qui devrait atténuer in fine l'impact véritable de l'association bevacizumab/interféron ⍺. La question qui reste en suspens est celle de l'intérêt de l'interféron ⍺ pour potentialiser l'efficacité du bevacizumab. En effet, dans les cas où la dose d'interféron ⍺ a été diminuée pour cause d'effets indésirables, la survie sans progression est demeuré inchangée [41]. L'essai BEST du groupe Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) doit prochainement comparer le bevacizumab en monothérapie aux autres combinaisons thérapeutiques possibles dans le cancer du rein métastatique et devrait ainsi pouvoir fournir quelques éléments complémentaires sur l'intérêt discuté de l'interféron ⍺.


Figure 7
Figure 7. 

Survie globale (A) et survie sans récidive (B) des patients traités par bevacizumab+IFN⍺ versus IFN⍺ seul (étude Avoren) [38].





Effets indésirables et mesure de la qualité de vie


Les traitements antiangiogéniques dans le cancer du rein métastatiques expose à de nombreux effets secondaires, dont certains sont parfois graves. Ces molécules agissent également sur l'angiogénèse physiologique et perturbent l'homéostasie des tissus normaux. S'il existe une toxicité commune décrite pour l'ensemble des antiangiogéniques (asthénie, HTA, toxicité cardiaque) [42, 43], chaque molécule présente ses effets indésirables propres, rapportés dans des essais de phase 3. L'évaluation de la tolérance est fondée sur l'échelle des effets secondaires du National Cancer Institute (common terminology criteria for adverse events ). Dans cette échelle, les effets indésirables sont rapportés en fonction de leur sévérité :

effet secondaire mineur (grade 1) ;
modéré (grade 2) ;
sévère (grade 3) ;
susceptible d'entraîner un décès (grade 4) ;
décès en rapport avec un effet secondaire (grade 6).

Parmi les effets secondaires du sunitinib, l'hypertension artérielle était fréquente [39]. Il faut surveiller activement la tension artérielle en recherchant notamment une protéinurie faisant craindre une microangiopathie thrombotique. La fatigue doit également être prise en compte, nécessitant de dépister une éventuelle hypothyroïdie. Le syndrome mains–pieds est un érythème acral de la paume des mains et de la plante des pieds survenant quelques semaines après le début du traitement. Il se présente sous la forme d'un érythème symétrique et douloureux avec hyperkératose et desquamation, souvent précédée de paresthésies. La toxicité hématologique (anémie, neutropénie, thrombopénie) doit être surveillée par des contrôles réguliers de la NFS. Enfin il existe de nombreuses interactions médicamenteuses dues au métabolisme hépatique du sunitinib, ainsi que des troubles digestifs à type de nausées ou de diarrhée.

Les études concernant l'association bevacizumab/interféron ⍺ ont retrouvé comme principaux effets indésirables : la fatigue, un syndrome grippal, l'hypertension artérielle, des manifestations hémorragiques, des événements thromboemboliques [38, 40]. L'interféron est connu pour sa toxicité, pouvant conduire à une diminution de dose, voire à un arrêt de traitement, avec une corrélation entre la dose administrée et la toxicité [44]. Dans l'association bevacizumab/interféron ⍺, la diminution de dose de l'interféron faisait diminuer l'incidence des effets indésirables de grade 3–4 de 40 à 20 %, sans diminuer l'efficacité du traitement [41]. De plus, le bevacizumab n'avait pas de toxicité cumulée avec l'interféron [8].

L'évaluation de la qualité de vie, en dépit des outils scientifiques qui ont été élaborés, pose un problème méthodologique. Contrairement à l'appréciation objective de la réponse tumorale ou de la survie, l'évaluation des symptômes et de leurs conséquences sur la qualité de vie, par le patient lui-même, à travers des autoquestionnaires, nécessite de passer du subjectif au mesurable, puis au comparable. L'exemple de l'étude comparant la qualité de vie sous sunitinib versus interféron a montré la difficulté du suivi et de l'analyse des patients à l'échelle internationale [45].

Actuellement, il n'existe aucune étude comparant les effets indésirables des antiangiogéniques entre eux dans le traitement du cancer du rein. L'enjeu de ces thérapies ciblées est d'augmenter la survie tout en maintenant une bonne qualité de vie. Ainsi, les effets secondaires fréquents doivent être prévenus et anticipés. Cependant, ces complications comme l'HTA pourraient être un marqueur de l'efficacité des antiangiogéniques, voire un objectif thérapeutique intermédiaire [46, 47].


Nouveaux schémas thérapeutiques : association ou séquence ?


Le traitement du cancer du rein métastatique reposait, il y a peu de temps encore sur l'immunothérapie (interleukine 2, interféron ⍺) seule ou en association, avec un taux de réponse globale faible de l'ordre de 8 %. Désormais, il existe un grand choix de médicaments actifs : sorafenib, sunitinib, bevacizumab, temsirolimus, everolimus, cytokines et de nouvelles molécules sont en développement. Cependant, le traitement reste palliatif avec le risque d'apparition de récidives. Aussi, afin de continuer à améliorer la survie des patients, de nouveaux schémas thérapeutiques sont régulièrement évalués dans le cadre d'essais thérapeutiques. Là encore, les avis divergent et deux experts se sont opposés sur ce sujet au cours de la séance, le docteur Escudier et le professeur Négrier. Voici les points qu'ils ont développés au cours de leur face-à-face.

Sur le plan théorique, les associations thérapeutiques de thérapies ciblées sont séduisantes en améliorant le blocage des voies de signalisation jouant un rôle clé dans l'oncogenèse. Dans l'adénocarcinome à cellules claires, la boucle autocrine du VEGF joue un rôle majeur [48] et une association anti-VEGF anti-VEGF-R devrait être plus efficace. Au contraire, dans les formes histologiques mixtes, moins différenciées, il serait logique d'associer des molécules agissant sur des voies de signalisation différentes (TKI et inhibiteur mTOR). Cependant, la faisabilité de ces associations semble difficile : un certain nombre d'études de phase I ont été interrompues pour cause de toxicité (temsirolimus et sunitinib) ou ont imposé une réduction des médicaments actifs (bevacizumab et sunitinib). De plus, certaines combinaisons se sont montrées moins actives que la molécule seule (temsirolimus+interféron versus temsirolimus seul) [49].

À l'inverse, le traitement séquentiel semble donner un bénéfice clinique, autorisant l'utilisation de plusieurs lignes successives de thérapies ciblées sans épuiser par avance les médicaments actifs. Après immunothérapie, tous les inhibiteurs des TKI sont efficaces avec une survie sans progression variant de cinq à 15 mois [50, 51, 52, 53, 54]. Après une première ligne de traitement par l'association bevacizumab/interféron ⍺, le sunitinib a permis d'obtenir une réponse partielle chez 23 % des patients et une stabilisation chez 59 % avec une survie sans progression de sept mois. Enfin, l'everolimus, qui est le traitement de référence chez les patients de mauvais pronostic, semble avoir un bénéfice après échec des TKI [55].

Ainsi, le traitement séquentiel constitue aujourd'hui la démarche de référence même si plusieurs questions restent en suspens : quels sont les éléments pour le choix d'un deuxième traitement ? Quand changer de molécule : avant ou après progression ? Les associations thérapeutiques ne s'envisagent aujourd'hui que dans le cadre d'essais thérapeutiques, comme l'étude Torava qui étudie le taux de non progression après 48 semaines de traitement par une association bevacizumab/temsirolimus. Toutefois, pour s'imposer en pratique clinique, les combinaisons thérapeutiques devront montrer un réel bénéfice en termes de réponse clinique et de survie sans progression, avec une toxicité et un coût limité.


Évaluation de la réponse thérapeutique en imagerie fonctionnelle


Les thérapies ciblées en cancérologie détruisent la néovascularisation, entraînant la nécrose des lésions, souvent sans modification du volume tumoral. Les critères d'évaluation classiques OMS et RECIST qui mesurent respectivement la variation de surface et de taille des lésions ne sont donc pas adaptées. Le but de l'imagerie fonctionnelle est d'évaluer la réponse aux nouvelle molécules, aussi bien en clinique qu'en recherche préclinique, selon des critères liés à leur activité angiogénique [56].

L'imagerie fonctionnelle permet la quantification de plusieurs paramètres dont la corrélation avec la réponse thérapeutique est en cours d'évaluation. Les principaux paramètres d'intérêt sont : le flux sanguin tissulaire, le volume sanguin tissulaire, le temps de transit de l'agent de contraste, la perméabilité capillaire et le temps de transit interstitiel. L'acquisition se fait par échographie de contraste, TDM ou IRM de manière dynamique lors de l'injection d'un bolus de produit de contraste [57] (Figure 8). La technique doit être standardisée et répétée pour un même patient avec l'étude d'une ou deux cibles, dont le choix répond à des critères strictes : taille supérieure à 15mm, lésion peu ou pas nécrosée, peu ou pas mobile. Il n'y a pas encore de consensus sur le choix des paramètres et l'interprétation des données nécessite au minimum une stabilité volumétrique des lésions.


Figure 8
Figure 8. 

Les différentes techniques d'imagerie fonctionnelle [57].




L'imagerie fonctionnelle offre un outil de choix pour l'adaptation du traitement en fonction de la réponse, et permet d'obtenir une évaluation précoce de l'efficacité des thérapies ciblées dès son initiation. Toutefois, les modalités d'adaptation des schémas thérapeutiques restent à définir (augmentation des doses, changement de molécules). La validation de ces techniques est en cours avec les études STIC multicentriques qui ont pour objectifs de déterminer le meilleur paramètre et le meilleur délai pour affirmer ou infirmer l'efficacité des thérapies ciblées.


Conclusion


Le développement des antiangiogéniques a scellé un tournant dans la prise en charge des patients présentant un cancer du rein métastatique. Après des décennies confrontées aux limites de l'immunothérapie, cinq molécules antiangiogéniques ciblant trois effecteurs de l'angiogénèse tumorale sont actuellement disponibles et d'autres sont en développement :

bevacizumab : anticorps monoclonal humanisé anti-VEGF ;
sunitinib et sorafenib : inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase du récepteur du VEGF ;
temsirolimus et everolimus : inhibiteur ciblés de l'activité sérine/thréonine kinase de la protéine mTOR.

Ces traitements ont transformé l'histoire naturelle du cancer du rein métastatique, permettant une augmentation de la survie sans récidive. L'algorithme de prise en charge repose encore sur la classification pronostique du MSKCC. Cependant, de nouvelles techniques d'évaluation se mettent en place et permettront sans doute de préciser la place respective des différentes molécules à venir, en situation métastatique, adjuvante ou néoadjuvante.

L'un des enjeux pour les années à venir est de mieux comprendre les mécanismes de résistance mis en jeu avec ces molécules, car leur action est limitée dans le temps avec, l'apparition inéluctable et ultérieure d'une récidive tumorale ou d'une progression métastatique.



Références



Jemal A., Siegel R., Ward E., Hao Y., Xu J., Murray T., et al. Cancer statistics, 2008 CA Cancer J Clin 2008 ;  58 : 71-96 [cross-ref]
Lipworth L., Tarone R.E., McLaughlin J.K. The epidemiology of renal cell carcinoma J Urol 2006 ;  176 : 2353-2358 [cross-ref]
Pfaffenroth E.C., Linehan W.M. Genetic basis for kidney cancer: opportunity for disease-specific approaches to therapy Expert Opin Biol Ther 2008 ;  8 : 779-790 [cross-ref]
Eggener S.E., Yossepowitch O., Pettus J.A., Snyder M.E., Motzer R.J., Russo P. Renal cell carcinoma recurrence after nephrectomy for localized disease: predicting survival from time of recurrence J Clin Oncol 2006 ;  24 : 3101-3106 [cross-ref]
Patard J.J., Tazi H., Bensalah K., Rodriguez A., Vincendeau S., Rioux-Leclercq N., et al. The changing evolution of renal tumours: a single center experience over a two-decade period Eur Urol 2004 ;  45 : 490-494 [cross-ref]
Janzen N.K., Kim H.L., Figlin R.A., Belldegrun A.S. Surveillance after radical or partial nephrectomy for localized renal cell carcinoma and management of recurrent disease Urol Clin North Am 2003 ;  30 : 843-852 [cross-ref]
Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications N Engl J Med 1971 ;  285 : 1182-1186
Ravaud A. New challenges in kidney cancer therapy: bevacizumab Ann Oncol 2007 ;  18 (Suppl. 9) : ix89
Karakiewicz P.I., Suardi N., Jeldres C., Audet P., Ghosn P., Patard J.J., et al. Neoadjuvant sutent induction therapy may effectively down-stage renal cell carcinoma atrial thrombi Eur Urol 2008 ;  53 : 845-848 [cross-ref]
Remontet L., Esteve J., Bouvier A.M., Grosclaude P., Launoy G., Menegoz F., et al. Cancer incidence and mortality in France over the period 1978–2000 Rev Epidemiol Sante Publique 2003 ;  51 : 3-30
Flaherty K.T., Fuchs C.S., Colditz G.A., Stampfer M.J., Speizer F.E., Willett W.C., et al. A prospective study of body mass index, hypertension, and smoking and the risk of renal cell carcinoma (United States) Cancer Causes Control 2005 ;  16 : 1099-1106 [cross-ref]
Stewart J.H., Buccianti G., Agodoa L., Gellert R., McCredie M.R., Lowenfels A.B., et al. Cancers of the kidney and urinary tract in patients on dialysis for end-stage renal disease: analysis of data from the United States, Europe, and Australia and New Zealand J Am Soc Nephrol 2003 ;  14 : 197-207 [cross-ref]
Hoffmann N.E., Gillett M.D., Cheville J.C., Lohse C.M., Leibovich B.C., Blute M.L. Differences in organ system of distant metastasis by renal cell carcinoma subtype J Urol 2008 ;  179 : 474-477 [cross-ref]
Motzer R.J., Mazumdar M., Bacik J., Berg W., Amsterdam A., Ferrara J. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma J Clin Oncol 1999 ;  17 : 2530-2540
Mejean A., Correas J.M., Escudier B., de Fromont M., Lang H., Long J.A., et al. Recommandations 2007 en onco-urologie : tumeurs du rein Prog Urol 2007 ;  17 : 1101-1144 [cross-ref]
Flanigan R.C., Salmon S.E., Blumenstein B.A., Bearman S.I., Roy V., McGrath P.C., et al. Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer N Engl J Med 2001 ;  345 : 1655-1659 [cross-ref]
Aass N., De Mulder P.H., Mickisch G.H., Mulders P., van Oosterom A.T., van Poppel H., et al. Randomized phase II/III trial of interferon Alfa-2a with and without 13-cis-retinoic acid in patients with progressive metastatic renal cell Carcinoma: the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genito-Urinary Tract Cancer Group (EORTC 30951) J Clin Oncol 2005 ;  23 : 4172-4178 [cross-ref]
Fujikawa K., Matsui Y., Miura K., Kobayashi T., Oka H., Fukuzawa S., et al. Serum immunosuppressive acidic protein and natural killer cell activity in patients with metastatic renal cell carcinoma before and after nephrectomy J Urol 2000 ;  164 : 673-675 [cross-ref]
Marcus S.G., Choyke P.L., Reiter R., Jaffe G.S., Alexander R.B., Linehan W.M., et al. Regression of metastatic renal cell carcinoma after cytoreductive nephrectomy J Urol 1993 ;  150 : 463-466
Mejean, Lebret A.T. Prise en charge du cancer rénal métastatique Prog Urol 2008 ;  18 (Suppl. 7) : S298-308
Lam J.S., Belldegrun A.S., Figlin R.A. Advances in immune-based therapies of renal cell carcinoma Expert Rev Anticancer Ther 2004 ;  4 : 1081-1096 [cross-ref]
Cindolo L., de la Taille A., Messina G., Romis L., Abbou C.C., Altieri V., et al. A preoperative clinical prognostic model for non-metastatic renal cell carcinoma BJU Int 2003 ;  92 : 901-905 [cross-ref]
Frank I., Blute M.L., Cheville J.C., Lohse C.M., Weaver A.L., Zincke H. An outcome prediction model for patients with clear cell renal cell carcinoma treated with radical nephrectomy based on tumor stage, size, grade and necrosis: the SSIGN score J Urol 2002 ;  168 : 2395-2400 [cross-ref]
Kattan M.W., Reuter V., Motzer R.J., Katz J., Russo P. A postoperative prognostic nomogram for renal cell carcinoma J Urol 2001 ;  166 : 63-67 [cross-ref]
Yaycioglu O., Roberts W.W., Chan T., Epstein J.I., Marshall F.F., Kavoussi L.R. Prognostic assessment of nonmetastatic renal cell carcinoma: a clinically based model Urology 2001 ;  58 : 141-145 [cross-ref]
Zisman A., Pantuck A.J., Dorey F., Chao D.H., Gitlitz B.J., Moldawer N., et al. Mathematical model to predict individual survival for patients with renal cell carcinoma J Clin Oncol 2002 ;  20 : 1368-1374 [cross-ref]
Raj G.V., Thompson R.H., Leibovich B.C., Blute M.L., Russo P., Kattan M.W. Preoperative nomogram predicting 12-year probability of metastatic renal cancer J Urol 2008 ;  179 : 2146-2151discussion 2151.
 [cross-ref]
Kim H.L., Seligson D., Liu X., Janzen N., Bui M.H., Yu H., et al. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma J Urol 2005 ;  173 : 1496-1501 [cross-ref]
A randomized trial by the Copenhagen Renal Cancer Study GroupKjaer M., Frederiksen P.L., Engelholm S.A. Postoperative radiotherapy in stage II and III renal adenocarcinoma Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987 ;  13 : 665-672 [cross-ref]
Pizzocaro G., Piva L., Di Fronzo G., Giongo A., Cozzoli A., Dormia E., et al. Adjuvant medroxyprogesterone acetate to radical nephrectomy in renal cancer: 5-year results of a prospective randomized study J Urol 1987 ;  138 : 1379-1381
Messing E.M., Manola J., Wilding G., Propert K., Fleischmann J., Crawford E.D., et al. Phase III study of interferon alfa-NL as adjuvant treatment for resectable renal cell carcinoma: an Eastern Cooperative Oncology Group/Intergroup trial J Clin Oncol 2003 ;  21 : 1214-1222 [cross-ref]
Jocham D., Richter A., Hoffmann L., Iwig K., Fahlenkamp D., Zakrzewski G., et al. Adjuvant autologous renal tumour cell vaccine and risk of tumour progression in patients with renal-cell carcinoma after radical nephrectomy: phase III, randomised controlled trial Lancet 2004 ;  363 : 594-599 [cross-ref]
Ellis, Hicklin L.M.D.J. VEGF-targeted therapy: mechanisms of anti-tumour activity Nat Rev Cancer 2008 ;  8 : 579-591 [cross-ref]
Oudard S., Cornu J.N., Roupret M., Patard J.J. Traitement anti-angiogénique et cancer du rein : essais en cours et perspectives d'avenir Prog Urol 2008 ;  18 (Suppl. 4) : S77-80 [inter-ref]
Cornu J.N., Roupret M., Lang H., Long J.A., Neuzillet Y., Patard J.J., et al. Prise en charge du cancer du rein en 2007 : actualités et recommandations Prog Urol 2008 ;  18 (Suppl. 4) : S81-S87 [inter-ref]
Kruck S., Kuczyk M.A., Gakis G., Kramer M.W., Stenzl A., Merseburger A.S. Novel therapeutic options in metastatic renal cancer - review and post ASCO 2007 update Rev Recent Clin Trials 2008 ;  3 : 212-216 [cross-ref]
Latif F., Tory K., Gnarra J., Yao M., Duh F.M., Orcutt M.L., et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene Science 1993 ;  260 : 1317-1320
Escudier B., Pluzanska A., Koralewski P., Ravaud A., Bracarda S., Szczylik C., et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial Lancet 2007 ;  370 : 2103-2111
Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P., Michaelson M.D., Bukowski R.M., Rixe O., et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma N Engl J Med 2007 ;  356 : 115-124 [cross-ref]
Rini B.I., Halabi S., Rosenberg J.E., Stadler W.M., Vaena D.A., Ou S.S., et al. Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206 J Clin Oncol 2008 ;  26 : 5422-5428 [cross-ref]
Melichar B., Koralewski P., Ravaud A., Pluzanska A., Bracarda S., Szczylik C., et al. First-line bevacizumab combined with reduced dose interferon-alpha2a is active in patients with metastatic renal cell carcinoma Ann Oncol 2008 ;  19 : 1470-1476 [cross-ref]
Widakowich C., de Castro G., de Azambuja E., Dinh P., Awada A. Review: side effects of approved molecular targeted therapies in solid cancers Oncologist 2007 ;  12 : 1443-1455 [cross-ref]
Mejean A., LebretF T. Gestion des toxicités des traitements ciblés dans le traitement du cancer du rein métastatique Prog Urol 2008 ;  18 (Suppl. 7) : S315-S319
Quesada J.R., Talpaz M., Rios A., Kurzrock R., Gutterman J.U. Clinical toxicity of interferons in cancer patients: a review J Clin Oncol 1986 ;  4 : 234-243
Cella D., Li J.Z., Cappelleri J.C., Bushmakin A., Charbonneau C., Kim S.T., et al. Quality of life in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib or interferon alfa: results from a phase III randomized trial J Clin Oncol 2008 ;  26 : 3763-3769 [cross-ref]
Rixe O., Billemont B., Izzedine H. Hypertension as a predictive factor of Sunitinib activity Ann Oncol 2007 ;  18 : 1117 [cross-ref]
Verheul, Pinedo H.M.H.M. Possible molecular mechanisms involved in the toxicity of angiogenesis inhibition Nat Rev Cancer 2007 ;  7 : 475-485 [cross-ref]
Fergelot P., Rioux-Leclercq N., Patard J.J. Voies moléculaires de l'angiogénèse tumorale et nouvelles approches thérapeutiques ciblées dans le cancer du rein Prog Urol 2005 ;  15 : 1021-1029
Hudes G., Carducci M., Tomczak P., Dutcher J., Figlin R., Kapoor A., et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma N Engl J Med 2007 ;  356 : 2271-2281 [cross-ref]
Atkins M.B., Hidalgo M., Stadler W.M., Logan T.F., Dutcher J.P., Hudes G.R., et al. Randomized phase II study of multiple dose levels of CCI-779, a novel mammalian target of rapamycin kinase inhibitor, in patients with advanced refractory renal cell carcinoma J Clin Oncol 2004 ;  22 : 909-918 [cross-ref]
Escudier B., Eisen T., Stadler W.M., Szczylik C., Oudard S., Siebels M., et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma N Engl J Med 2007 ;  356 : 125-134 [cross-ref]
Motzer R.J., Michaelson M.D., Redman B.G., Hudes G.R., Wilding G., Figlin R.A., et al. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma J Clin Oncol 2006 ;  24 : 16-24 [cross-ref]
Rixe O., Bukowski R.M., Michaelson M.D., Wilding G., Hudes G.R., Bolte O., et al. Axitinib treatment in patients with cytokine-refractory metastatic renal-cell cancer: a phase II study Lancet Oncol 2007 ;  8 : 975-984 [cross-ref]
Yang J.C., Haworth L., Sherry R.M., Hwu P., Schwartzentruber D.J., Topalian S.L., et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer N Engl J Med 2003 ;  349 : 427-434 [cross-ref]
Motzer R.J., Escudier B., Oudard S., Hutson T.E., Porta C., Bracarda S., et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial Lancet 2008 ;  372 : 449-456 [cross-ref]
Rehman, Jayson S.G.C. Molecular imaging of antiangiogenic agents Oncologist 2005 ;  10 : 92-103 [cross-ref]
Miller J.C., Pien H.H., Sahani D., Sorensen A.G., Thrall J.H. Imaging angiogenesis: applications and potential for drug development J Natl Cancer Inst 2005 ;  97 : 172-187 [cross-ref]
Mickisch G.H., Garin A., van Poppel H., de Prijck L., Sylvester R. Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial Lancet 2001 ;  358 : 966-970 [cross-ref]


1 
Experts du colloque « Coup de cœur et controverses sur le cancer du rein en 2008 ». Paris, 4–5 décembre 2008 : C. Chevreau (Toulouse), B. Escudier (Villejuif), F. Joly (Caen), N. Lassau (Villejuif), T. Lebret (Suresnes), A. Méjean (Paris), V. Molinié (Paris), S. Négrier (Lyon), S. Oudard (Paris), J.-J. Patard (Rennes), J.-Y. Pierga (Paris), A. Ravaud (Bordeaux), P. Rischmann (Toulouse), J.-C. Soria (Villejuif), J.-P. Spano (Paris).




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