CANCER DE PROSTATE : Prise en charge en cas de lésions précancéreuses de prostate isolées (HG-PIN) découvertes sur des biopsies

26 janvier 2004

Mots clés : Cancer, Tumeur, prostate, lésions précancéreuses, HG-PIN, néoplasie intra-épithéliale prostatique, biopsies
Auteurs : RUFFION A., VILLERS A., MOLINÉ V.
Référence : Prog Urol, 2003, 13, 5, 1268-1271, suppl. 2
Introduction : Les lésions de Néoplasie Intra-épithéliales Prostatiques (PIN) sont caractérisées par une prolifération des cellules épithéliales bordant les canaux et les acini prostatiques. Seules les PIN de haut grade (HG-PIN) doivent être signalées sur les comptes rendus histologiques des prélèvements biopsiques. L'importance clinique de la mise en évidence de lésions de HG-PIN isolées sur des biopsies prostatiques est liée au risque élevé de cancer invasif associé.
Méthodes : Une revue de la littérature a été réalisée pour mettre à jour la mise au point publiée par le Comité de Cancérologie de l'AFU en 2000.
Résultats : De nouvelles preuves du lien qui lient HG-PIN et cancer, comme l'existence d'altérations progressives de la biologie cellulaire entre cellules normales, HG-PIN et cellules cancéreuses ont été publiées.
Dans les études récentes où un schéma d'au moins 10 biopsies à été réalisé, et où, soit du tissu bénin, soit du HG-PIN, ont été seulement observés, le taux de cancers diagnostiqués lors d'une deuxième série de biopsies, varie de 2 à 24% et n'est pas significativement différent entre ces deux groupes. Dans les séries anciennes utilisant un schéma de 6 biopsies, les cancers diagnostiqués dans 22 à 100% des cas lors d'une deuxième série de biopsies, étaient en partie liés au taux de faux négatif de diagnostic de cancer qui est au moins de 20 à 30% par rapport au schéma à 10 biopsies.
Conclusion : Le diagnostic de HG-PIN ne doit pas entraîner de décision thérapeutique. Il est classiquement recommandé de pratiquer une nouvelle série de 10 biopsies systématisées dans les trois mois. Cependant l'attitude de surveillance régulière du PSA, après une première série de biopsies ayant comporté un schéma de 10 biopsies, est une alternative à la répétition des biopsies dans les 3 mois. Une nouvelle série de biopsies est indiquée en cas d'élévation significative du taux de PSA.

I. Introduction

Les lésions de Néoplasie Intra-épithéliales Prostatiques (PIN) sont caractérisées par une prolifération des cellules épithéliales bordant les canaux et les acini prostatiques. Seules les PIN de haut grade (HG-PIN) doivent être signalées sur les comptes rendus histologiques des prélèvements biopsiques (Figures 1 et 2).

Figure 1 : Néoplasie intra-épithéliale de haut grade. Glandes de taille normale, bordées de cellules prostatiques présentant des noyaux irréguliers. HES A obj 20B Obj 40.
Figure 2 : Néoplasie intra-épithéliale de haut grade. Glandes de taille normale, bordées de cellules prostatiques présentant des noyaux irréguliers. Persistance de cellules basales marquées par l'anticorps anti CK 903. A HES B: CK 5/6 obj 40

L'importance clinique de la mise en évidence de lésions de HG-PIN isolées sur des biopsies prostatiques est basée sur le risque élevé de cancer invasif associé présent dans la glande prostatique. Ce taux était de 22 à 100% des cas, le plus souvent à proximité de la zone montrant des lésions de HG-PIN [15, 25]. Ce risque est d'autant plus élevé que la lésion est de haut grade, qu'il existe une suspicion clinique (toucher rectal anormal) ou biologique (élévation du PSA > 10 ng/ml), ou que l'âge est élevé.

Le diagnostic de HG-PIN ne doit pas entraîner de décision thérapeutique. Il est classiquement recommandé de pratiquer une nouvelle série de biopsies dans les trois mois. Il n'est pas nécessaire de refaire un dosage du PSA. La stratégie optimale du choix du site des nouvelles biopsies n'est pas définie. En cas de première série de biopsies en sextant, une nouvelle série de biopsies est recommandée, associant des biopsies dirigées sur le site où il existait des lésions de HG-PIN (3 biopsies au niveau du site de HG-PIN, 2 biopsies adjacentes au site) à des biopsies systématisées du même coté. En cas de première série de biopsies non systématisées, une nouvelle série de biopsies systématisées est recommandée. [25].

Une nouvelle revue de la littérature a été effectuée et a permis l'actualisation des données épidémiologiques sur le HG-PIN isolé et des arguments en faveur d'une filiation directe entre HG-PIN et cancer.

Nous avons par ailleurs étudié le retentissement de l'augmentation du nombre de carottes biopsiques dans les séries récentes (protocoles de 10 biopsies ou plus) par rapport aux séries anciennes (schéma "classique" de 6 biopsies) sur la prise en charge d'une lésion de HG-PIN isolée.

II. Méthodes

Une recherche bibliographique a été faite sur le moteur de recherche Medline en Juillet 2003, utilisant les mots-clés suivants : "Neoplasie Intraepithelial Prostatic (PIN) AND prostate AND biopsy". Seuls les articles directement en rapport avec le sujet (voir titre) en anglais ou en français, publiés dans des revues d'accès possible en France, ne constituant pas des doublons (c'est-à-dire mêmes auteurs, mêmes résultats, revues différentes) ont été retenus. Ceci a permis de faire une recherche complémentaire basée sur l'option de Medline "related articles" ainsi que les références bibliographiques des articles retenus. Au total, 25 articles ont permis l'élaboration de ces recommandations. Les résultats provenant de trois résumés de congrès ont étés inclus (1588, 1589, 1626, AUA 2003)

III. Résultats et discussion

Actualisation des données épidémiologiques sur le HG-PIN isolé

La confusion entre les différentes lésions étiquetées "pré-cancéreuses" est souvent aggravée par des traductions approximatives de termes anglo-saxons. Le tableau I résume les termes consacrés pour chacune de ces lésions en anglais et en français. La fréquence des lésions de HG-PIN (isolées ou associées au cancer) retrouvées sur des biopsies prostatiques varie dans la littérature de 0,5 à 23% [3, 6, 9]. Les données issues de séries plus récentes, utilisant des schémas de biopsie plus extensifs (10 carottes et plus) retrouvent une fréquence dans la partie haute de cette fourchette, entre 21 et 23% [13, 22]. Cette fréquence est beaucoup plus faible dans les séries analysant les copeaux de résection (1 à 4,2%) [4]. Les données des séries autopsiques montrent que les lésions de HG-PIN peuvent être retrouvées dès l'âge de 30 ans et que leur prévalence augmente avec l'âge [20, 23]. Elles précèderaient, suivant les auteurs, les lésions cancéreuses de 5 à 10 ans [10, 14]. Chez les patients afro-américains, les lésions de HG-PIN seraient trouvées plus tôt et plus souvent que chez les patients américains de type caucasien [20]. La fréquence de ce type de lésion serait significativement plus faible dans la population européenne et asiatique qu'américaine [23, 26].

Existe-t-il des arguments en faveur d'une filiation directe entre HG-PIN et cancer ?

Alors que la nature précancéreuse d'autres lésions prostatiques (atrophie adénomateuse atypique, dysplasie épithéliale de bas grade, atrophie glandulaire) est régulièrement remise en question, les preuves du lien qui lient HG-PIN et cancer s'accumulent. En plus des arguments épidémiologiques sus-cités, de nombreuses études ont prouvé l'existence d'altérations chromosomiques communes entre HG-PIN et cancer [7, 28]. D'autres travaux ont confirmé l'existence d'altérations progressives de la biologie cellulaire entre cellules normales, PIN-HG et cellules cancéreuses. C'est par exemple le cas pour certains facteurs impliqués dans l'apoptose (comme Bcl-2, p27) ou dans la croissance des cellules prostatiques (Growth Factor ß, Fibroblast Growth Factor, c-met, Insulinlike Growth Factor...) [1, 21]. Enfin, dans plusieurs modèles animaux on retrouve un passage par des lésions similaires aux lésions observées dans le HG-PIN humain avant le développer des lésions franchement néoplasiques. C'est le cas pour des tumeurs induites sur des souris transgéniques, comme les souris TRAMP par exemple (Transgenic Mouse Model of Prostate cancer) [5, 19]. Chez le chien, qui est le seul animal à développer comme l'homme spontanément un cancer de la prostate en vieillissant, on observe une augmentation de l'incidence des lésions de HG-PIN avec l'âge [27].

Etudes évaluant la prise en charge d'une lésion de HG-PIN isolée sur une série de biopsies

Séries anciennes (protocoles 6 biopsies). Lorsque du HG-PIN est retrouvé de façon isolée dans l'une des six biopsies réalisées selon le protocole classique en sextant, une deuxième série de biopsie a entre 22 à 53% [8, 24] de risque de trouver un cancer associé dans les 3 à 5 ans qui suivent. D'après Bostwick, 80% des patients porteurs de HG-PIN seraient à risque de développer un cancer de la prostate dans les 10 ans [2]. Pour Park, 91% des cancers dans ce cadre sont diagnostiqués dès la deuxième série de biopsies [18]. Ces constatations ont initialement amené à recommander la réalisation d'une seconde série de biopsies systématiques dans les 3 à 6 mois après la première en cas de constatation d'HG-PIN sur la première [25].

Séries récentes (protocoles > 10 biopsies). L'apparition de nouveaux protocoles de biopsie, plus "extensifs", pourraient amener à réviser cette recommandation. On peut en effet penser qu'une partie du chiffre élevé des cancers retrouvés lors de la deuxième série de biopsie ne fait que traduire le taux de faux négatif du protocole en sextant, qui est au moins de 20 à 30% [12]. Peu de données ont été publiées sur les protocoles de biopsie plus "extensifs". Lefkowitz [11] a retrouvé, sur une série de 43 patients avec du HG-PIN isolé diagnostiqué par un protocole de 12 carottes un taux de cancers diagnostiqués sur une deuxième série de biopsies de seulement 2,3%. San Francisco [22] a rapporté le suivi d'une série de 44 patients porteurs de HG-PIN comparés à un groupe contrôle de 137 patients après biopsie suivant un protocole de 10 carottes au moins (délai médian de suivi : 35 mois). 45% des patients porteurs d'un HG-PIN contre 31% dans le groupe contrôle avaient été biopsiés à au moins une reprise devant une élévation significative du PSA (deux élévations consécutives lors du suivi semestriel) après un délai médian d'environ 30 mois. Le taux de cancer diagnostiqué dans les deux groupes était de 24% (groupe HG-PIN) contre 0,7% (groupe contrôle, p=0,01). Les patients opérés après mise en évidence de cancer sur les re-biopsies avaient tous des lésions strictement confinées à la prostate. Lopez-Corona [13]et Moore [16] ont récemment présenté les résultats de deux séries de patients chez lesquels respectivement en moyenne 25 ou 10 prélèvements par séance de biopsie étaient faits. Dans ces deux séries, le taux de cancer diagnostiqué lors des biopsies itératives chez les patients avec du tissu bénin ou du HG-PIN sur les carottes n'était pas significativement différent. En revanche, les patients ayant une ASAP (atypical small acinar proliferation) avaient un pourcentage de seconde série de biopsies positives élevé (respectivement de 31 et 56%).

En dehors de l'étude de San Francisco, tous ces travaux ont en commun un nombre de patient relativement faible et un suivi moyen assez court à l'échelle du cancer de la prostate (1 à 2 ans). On peut cependant penser que les protocoles de biopsie extensifs (10 carottes et plus) éliminent probablement les lésions les plus significatives. Cette tendance est sans doute d'autant plus marquée qu'on observe un abaissement du seuil de PSA à partir duquel une série de biopsies prostatiques est proposée au patient, ce qui favorise également la détection de tumeurs de plus petit volume. Enfin, le nombre et le site des carottes sur lesquelles du HG-PIN est retrouvé, s'il a été un temps supposé avoir une certaine importance ne semble pas actuellement devoir être retenu comme ayant un intérêt pronostique mais technique, pour centrer une zone privilégiée à biopsier [17, 22].

IV. Conclusion

On peut actuellement admettre que la présence de HG-PIN prédit sur le long terme un risque de développement de cancer. En revanche, les critères pour décider d'une nouvelle série de biopsies devront être adaptés dans l'avenir afin d'éviter des prélèvements inutiles car trop précoces. Actuellement, l'attitude proposée par San Francisco [22] de surveillance régulière du PSA, avec déclenchement des biopsies en cas d'élévation significative nous paraît une alternative à la répétition des biopsies dans les 3 mois. Lorsqu'une nouvelle biopsie est décidée, elle doit être systématisée et comporter au moins 10 biopsies.

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