BCG-thérapie, quelle surveillance ?

02 mars 2021

Auteurs : A. Masson-Lecomte
Référence : Progrès FMC, 2021, 1, 31, F8

La surveillance après BCG-thérapie est souvent difficile en raison des réactions inflammatoires vésicales induites par le traitement. En particulier l’identification du carcinome in situ est ardue. En moyenne, environ 20 % des lésions inflammatoires post BCG sont tumorales. La surveillance des patients porteurs de TVNIM à haut risque repose principalement sur la combinaison de cystoscopies régulières et de cytologies urinaires. C’est la combinaison des deux examens qui offre la meilleure performance diagnostique, l’un ne devant pas se passer de l’autre. La décision de réaliser des biopsies vésicales en cas de lésions inflammatoires doit être guidée par les caractéristiques de la tumeur initiale et les données de la cytologie et de la cystoscopie. L’utilisation de la fluorescence est possible dans le contexte post BCG et permet d’augmenter la détection des récidives. La crainte des faux positifs oblige a respecter un délai minimum entre instillation et résection sous fluorescence.




 




Introduction


La BCG thérapie est le traitement des références des tumeurs de vessie non invasives du muscle (TVNIM) à haut risque de récidive et de progression (Ta et T1 haut grade, CIS, Ta bas grade multiples, volumineuses et récidivantes) [1]. Le traitement est administré en induction puis pendant une période d'entretien idéale de 3 ans. Un patient traité par BCG entre donc dans une période de surveillance prolongée qui combinera la poursuite des instillations à des cystoscopies et des cytologies urinaires régulières. La poursuite du BCG en parallèle de la surveillance pose un vrai problème clinique de détection des récidives tumorales. En effet l'efficacité du BCG repose sur l'induction d'une réponse immunitaire aspécifique antitumorale. En conséquence la vessie des patients en cours de BCG est fréquemment inflammatoire, rendant l'interprétation des résultats des examens complémentaires de surveillance difficile. L'objectif de cette mise au point est de :

rappeler les rationnels d'une surveillance rapprochée en cours de BCG ;
rappeler la valeur des modalités de surveillance habituelles dans un contexte de poursuite de la BCG thérapie ;
préciser l'attitude à adopter en cas de lésions suspectes équivoques.


Rationnel d'une surveillance initiale rapprochée


La BCG thérapie est le traitement de référence des TVNIM à haut risque de progression vers une maladie invasive du muscle. Plusieurs très larges cohortes internationales de suivi des TVNIM, sont disponibles afin de poser le rationnel de la surveillance rapprochée [2, 3]. L'étude européenne comme l'étude américaine montrent que lorsque l'on se focalise sur les tumeurs à haut risque, le risque de récidive et de progression est maximal au cours de deux premières années de suivi. En conséquence les recommandations du CCAFU proposent des cystoscopies et cytologies tous les 3 mois les deux premières années puis tous les 6 mois pendant 5 ans [4]. Dans un contexte où le BCG d'entretien est recommandé pendant 3 ans idéalement et 1 an minium, la majorité des cystoscopies seront réalisées juste avant ou juste après l'administration intra vésicale de 3 doses de BCG. Il est important de noter par ailleurs que la surveillance doit être poursuivie sur le long terme puisque l'on constate que les progressions peuvent survenir jusqu'à plus de 10 après le diagnostic initial.


Que valent les modalités de surveillance habituelles dans un contexte post BCG ?


Cytologie urinaire


Hors contexte de BCG-thérapie, la performance de la cytologie urinaire est excellente pour la détection et la surveillance des TVNIM de haut grade. Sa sensibilité est élevée et monte jusqu'à 90 % pour la détection du CIS [4]. Cependant la littérature montre que cet examen perd de sa performance dans un contexte post BCG. En effet, dans une étude très récente, Gupta et al. ont évalué l'intérêt de la cytologie chez 90 patients pris en charge pour une TVNIM à haut risque traitée par RTUV+BCG-thérapie entre 2013 et 2016. Tous les patients ont bénéficié d'une cytologie avant biopsie chirurgicale systématique. La sensibilité de la cytologie n'était plus que de 53 % chez les patients de l'étude. En revanche la spécificité et les valeurs prédictives positives et négatives restaient excellentes (95 %, 80 % et 85 % respectivement). La cytologie garde une place indispensable dans le cadre de la surveillance pendant et après la BCG-thérapie mais doit être sensibilisée par la réalisation d'une cystoscopie.


Cystoscopie


Trois situations peuvent se poser concernant la cystoscopie post BCG :

cystoscopie normale ;
tumeur vésicale évidente (d'autant plus aisée à reconnaître si papillaire) ;
plages inflammatoires planes ou faiblement en relief.


C'est cette dernière situation, très fréquente, qui pose un problème diagnostic majeur. L'inflammation de la vessie est d'origine multifactorielle, par réaction au produit (inflammation non spécifique ou granulome) mais aussi possiblement en rapport avec les infections fréquentes dans ce contexte. Néanmoins, l'étude de la littérature nous montre que 10 à 25 % des lésions inflammatoires post BCG sont tumorales [5]. Dans la majorité des cas, il s'agit de carcinome in situ isolé. La présence de zones rouges inflammatoire ne doit donc en aucun cas être banalisée. Dans une étude portant sur 180 patients porteurs de tumeurs de vessie à haut risque et traités par 6 BCG d'induction, Swietek et al.ont proposé une cystoscopie et des biopsies systématiques en fin de traitement [6]. La vessie était inflammatoire, sans tumeur macroscopique dans 28 % des cas. La valeur prédictive positive de l'érythème était de 15 % en cas de cytologie négative mais de 56 % en cas de cytologie positive. La combinaison d'une cytologie négative et d'une vessie normale était associée à 94 % de biopsies négatives. Dans une deuxième étude récente publiée dans BJU, 159 patients ont bénéficié de biopsies systématiques après BCG thérapie [7]. Dans l'ensemble, 10 % des lésions érythémateuses non papillaires étaient tumorales. En cas de lésion tumorale évidente, l'intérêt diagnostic de la cytologie était très limité (sensibilité 33 %). La valeur de la cytologie était meilleure dans le contexte de lésions érythémateuses isolées (sensibilité 59 %).


Biopsies vésicales


La réalisation de biopsies opératoires systématiques n'est pas nécessaire car conduisant a environ 80 % de résultats anatomopathologiques négatifs. Une approche individuelle est indispensable et doit être basée sur les caractéristiques de la tumeur initiales, la cytologie urinaire et la cystoscopie. En cas de CIS sur la première résection, il est recommandé de proposer des biopsies randomisées systématiques en raison de la grande difficulté à différencier « à l'Å“il » des lésions inflammatoires bénignes du carcinome in situ [4]. En revanche, en l'absence de CIS initial, la décision de biopsies doit reposer sur la combinaison des données de la cytologie et de la cystoscopie. Comme l'a montré la littérature précédemment citée, en cas de cytologie négative, il est peu probable que les lésions inflammatoires soient tumorales et une surveillance est acceptable.


Uroscanner


La surveillance du haut appareil ne doit pas être omise dans le contexte de carcinome urothélial à haut risque. L'uroscanner n'est pas systématique mais doit être proposé :

en cas de symptômes évocateurs de tumeur des voies excrétrices supérieures (en particulier les douleurs lombaires) ;
lors de la récidive d'une tumeur de haut grade ;
lors de la récidive multifocale d'une tumeur de bas grade touchant les zones peri-méatiques ou le trigone.


En présence d'une cytologie urinaire positive avec cystoscopie normale.


Tout venant, 5 % des patients porteurs d'une TVNIM seront concernés par une tumeur de la voie excrétrice supérieure pendant leur suivi.


Faut-il utiliser une technique d'aide à la détection dans ce contexte ?


Une méta-analyse portant sur plus de 1300 patients a montré que l'utilisation de la fluorescence améliorait la détection des tumeurs de vessie aussi bien dans le contexte d'une tumeur initiale que d'une récidive, quel que soit le stade tumoral [8]. En particulier, le taux de détection du CIS était majoré de 25 % en cas de tumeur récidivante. Cette étude ne se focalisait cependant pas sur le contexte post instillation qui pose un problème particulier. En effet, l'inflammation de la vessie après BCG-thérapie fait craindre un taux élevé de faux positif en cas d'utilisation de la lumière bleue. Daneshmand et al. ont publié en 2018 une étude qui s'est justement intéressé au contexte de surveillance post instillation [9]. L'étude de phase III comparative multicentrique a inclus 304 patients. L'instillation d'hexaminolevulinate n'a conduit qu'à 9 % de faux positif, a permis 20 % de gain de détection de la récidive en fibroscopie simple et a majoré de 46 % le taux de lésions malignes additionnelles identifiées au bloc opératoire. Ces résultats n'ont cependant pu être obtenus qu'en respectant un délai d'au moins 6 semaines entre la dernière instillation et l'utilisation de la fluorescence. Ce délai rend difficile l'utilisation de la fluorescence les 6 premiers mois de traitement compte tenu du délai rapproché entre les instillations d'induction et d'entretien.


Conclusion


La surveillance après BCG-thérapie pose des problèmes cliniques spécifiques liés à l'inflammation vésicale. Il s'agit toutefois de tumeurs à haut risque pour lesquelles la présence de zones inflammatoires ne doit pas être banalisée. La surveillance doit être rapprochée sur le long terme et particulièrement les deux premières années. La cytologie et la cystoscopie doivent être utilisées conjointement. La décision de biopsie doit reposer sur la prise en compte des caractéristiques de la tumeur initiale, de la cytologie et de la cystoscopie. L'utilisation de la fluorescence est possible mais un délai de plusieurs semaines doit être respecté entre la dernière instillation et son utilisation.

Points essentiels à retenir


Surveillance très rapprochée surtout les 2 premières années ;
combinaison cytologie et cystoscopie ;
biopsies au bloc a décider au cas par cas :
∘
cyto neg+fibro neg=non,
∘
cyto neg+fibro érythémateuse=surveillance rapprochée POSSIBLE mais prendre en compte les caractéristiques de la tumeur initiale,
∘
cyto plus+fibro neg=oui+uroscanner,
∘
cyto plus+fibro erythémateuse=oui ;
fluorescence : indiquée même dans le contexte de la récidive mais délai>6 semaines après BCG a respecter sous peine de faux positifs.



Déclaration de liens d'intérêts


Activité d'orateur pour le laboratoire IPSEN.



☆  Cas clinique présenté lors des Journées d'onco-urologie médicale (JOUM 2019), qui se sont déroulées les 24 et 25 mai 2019 à Avignon.




Références



Babjuk M., Bohle A., Burger M., et al. EAU Guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: update 2016 Eur Urol 2017 ;  71 : 447-461 [cross-ref]
Cambier S., Sylvester R.J., Collette L., et al. EORTC Nomograms and Risk Groups for Predicting Recurrence, Progression, and Disease-specific and Overall Survival in Non-Muscle-invasive Stage Ta-T1 Urothelial Bladder Cancer Patients Treated with 1-3 Years of Maintenance Bacillus Calmette-Guerin Eur Urol 2016 ;  69 : 60-69 [cross-ref]
Ravvaz K., Walz M.E., Weissert J.A., Downs T.M. Predicting nonmuscle invasive bladder cancer recurrence and progression in a United States population J Urol 2017 ;  198 : 824-831 [cross-ref]
Roupret M., Neuzillet Y., Pignot G., et al. [French ccAFU guidelines - Update 2018-2020: Bladder cancer] Prog Urol 2018 ;  28 : S46-S78
Nkwam N., Trecarten S., Momcilovic S., et al. Isolated red patches seen during endoscopic surveillance of bladder cancer: incidence of malignancy and when should we biopsy? J Endourol 2018 ;  32 : 324-327 [cross-ref]
Swietek N., Waldert M., Rom M., et al. The value of transurethral bladder biopsy after intravesical bacillus Calmette-Guerin instillation therapy for nonmuscle invasive bladder cancer: a retrospective, single center study and cumulative analysis of the literature J Urol 2012 ;  188 : 748-753 [cross-ref]
Nurminen P., Ettala O., Seppanen M., et al. Urine cytology is a feasible tool for assessing erythematous bladder lesions after bacille Calmette-Guerin (BCG) treatment BJU Int 2019 ;  123 : 246-251 [cross-ref]
Burger M., Grossman H.B., Droller M., et al. Photodynamic diagnosis of non-muscle-invasive bladder cancer with hexaminolevulinate cystoscopy: a meta-analysis of detection and recurrence based on raw data Eur Urol 2013 ;  64 : 846-854 [cross-ref]
Daneshmand S., Patel S., Lotan Y., et al. Efficacy and safety of blue light flexible cystoscopy with hexaminolevulinate in the surveillance of bladder cancer: a phase III, comparative, multicenter study J Urol 2018 ;  199 : 1158-1165 [cross-ref]






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