Introduction

Le traitement médical des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) liés à l’hyperplasie bénigne de prostate (HBP), constitue dans la majorité des cas la première étape de la prise en charge thérapeutique. Historiquement, les alpha-bloquants et les inhibiteurs de 5-alpha-réductase (5ARI) ont longtemps constitué les principales options thérapeutiques recommandées [1]. D’autres traitements sont possibles comme la phytothérapie, les anticholinergiques, les bêta-3 mimétiques et les inhibiteurs de phosphodiestérase de type 5 (IPDE5). L’élargissement de l’arsenal thérapeutique médical a permis de proposer différentes associations médicamenteuses en vue d’adapter les prises en charge aux différents symptômes et aux spécificités de chaque patient.

Les précédentes recommandations de bonne pratique clinique du Comité des troubles mictionnels de l’homme (CTMH) portant sur les traitements médicaux de l’HBP datent de 2012 [2]. Depuis, de nombreuses données ont été publiées sur la sécurité, l’efficacité et la tolérance de ces différentes molécules, seules ou en associations. Sur la base de ces nouvelles données, plusieurs sociétés savantes ont publié des recommandations actualisées concernant la prise en charge médicamenteuse de l’HBP [3, 4, 5, 6, 7].

L’objectif de ce travail était de proposer des recommandations de bonne pratique clinique spécifiquement dédiées aux traitements médicamenteux de l’HBP en actualisant les précédentes recommandations du CTMH, en s’appuyant sur les travaux publiés ces 12 dernières années et en adaptant les recommandations existantes au contexte français.

	Méthodes

Ce travail a été coordonné par le CTMH de l’Association française d’urologie (AFU) en utilisant la méthode ADAPTE [8]. Les dernières recommandations du CTMH incluant le traitement médicamenteux datant de 2012 [9], la recherche systématique de la littérature a donc été menée sur la base de données PubMed, entre 2012 et 2024. L’algorithme suivant a été utilisé : ((((guideline[Publication Type]) OR(practice guideline[Publication Type])) OR (recommendation[Publication Type])) AND (benign prostatic hyperplasia[MeSH Major Topic])) OR (bph[MeSH Major Topic]).

Les recommandations sélectionnées selon cet algorithme ont été analysées par le groupe de travail (GT) afin d’exclure tous les travaux qui ne traitaient pas de thérapie médicale. Cinq textes de recommandations [3, 4, 5, 6, 7] ont été sélectionnés (Annexe 1), puis relues et évaluées par le GT selon la grille de cotation AGREE II [8]. Deux textes de recommandations ont été retenus : les recommandations de l’European Association of Urology (EAU) [6, 10] et de l’American Association of Urology (AUA) [5, 11]. Ces deux travaux ont été analysés par le GT selon la méthode ADAPTE. Les recommandations ont été extraites et classées par sujet afin d’être analysées. Chaque recommandation a été examinée afin de déterminer l’acceptabilité et l’applicabilité dans le contexte français.

Lors de la revue des recommandations, le GT a défini quelles recommandations devaient être conservées, exclues, ou modifiées. Des recommandations de novo ont été rédigées dans les situations jugées pertinentes par le GT. Pour les recommandations de novo, le niveau de preuve a été évalué selon la méthode d’Oxford [12].

Toutes les recommandations ont été présentées à un groupe de lecture (GL) qui n’avait pas participé à l’analyse ni à la rédaction des recommandations. Chaque recommandation a été validée par le GL. Les recommandations qui n’étaient pas validées ont été représentées au GT pour modification, puis soumises à nouveau au GL. Seules les recommandations validées à l’unanimité ont été inclues dans ce travail.

	Résultats

	Règles hygiéno-diététiques

La prise en charge des SBAU liés à l’HBP peut commencer par une surveillance et des modifications comportementales et alimentaires (MCA) afin d’améliorer la qualité de vie (QoL), que des médicaments ou un traitement chirurgical soient nécessaires ou non. Une partie des SBAU peut être causée et/ou aggravée par des facteurs comportementaux modifiables tels que la consommation de caféine ou d’alcool [13]. La réduction de l’apport en liquides après 18h, la perte de poids, l’exercice physique, la rééducation vésicale et le traitement de la constipation peuvent jouer un rôle important dans le contrôle des SBAU. De plus, rassurer les patients sur le fait qu’un cancer n’est pas la cause des SBAU peut jouer un rôle positif [13, 14]. Il a été rapporté qu’environ 81 % des hommes présentant des SBAU légers étaient stables après un an de surveillance [15]. Un essai randomisé contrôlé comparant la surveillance à la résection transurétrale de la prostate (RTUP) dans une population de 556 patients atteints de SBAU modérés rapportait une amélioration significative de tous les résultats en faveur de la chirurgie [16], néanmoins, dans le groupe des patients surveillés, seuls 36 % étaient opérés dans les 5 ans suivant le début de la surveillance signifiant que 64 % des patients n’ont pas eu recours à la chirurgie. Il est intéressant de noter que chez les patients surveillés et traités chirurgicalement, la gêne liée aux SBAU était similaire à celle du groupe de résection. Les facteurs prédictifs de l’échec de la surveillance étaient : la sévérité initiale des symptômes et le résidu post-mictionnel (RPM) [16]. Un autre essai randomisé contrôlé avec un protocole similaire, a rapporté un passage à la chirurgie de 24 % en 3 ans chez des patients surveillés, et une meilleure efficacité de la chirurgie chez les patients qui étaient les plus gênés par les SBAU au départ [17]. Ainsi, les hommes présentant des SBAU légers à modérés non compliqués, avec un faible impact sur la QoL, sont probablement les meilleurs candidats pour la surveillance. Un autre essai randomisé contrôlé a comparé l’autogestion (MCA+éducation thérapeutique) à une simple surveillance chez 140 patients [18]. L’échec thérapeutique était défini par l’initiation d’un médicament, le recours à un traitement chirurgical, une augmentation du score IPSS>3 points, ou la survenue d’une rétention urinaire aiguë. Après 1 an : le taux d’échec thérapeutique était significativement plus faible dans le premier groupe (32 % contre 64 %, respectivement) avec un score IPSS significativement plus bas (10,7 contre 16,4, respectivement). Une méta-analyse basée sur 8 études incluant 1006 patients (preuves de qualité modérée) n’a montré aucune différence entre l’autogestion et le traitement médical sur l’amélioration de l’IPSS dans les 6 à 12semaines et une meilleure efficacité de la combinaison autogestion+traitement médical par rapport à au traitement médical seul à 6semaines [19].

	Alpha-bloquants

Les alpha-bloquants (AB) sont des inhibiteurs des récepteurs alpha-1-adrénergiques. Ces récepteurs sont présents sur les cellules musculaires lisses prostatiques, du col de la vessie, et de l’urètre postérieur. L’antagonisation de ces récepteurs conduit à une relaxation du tonus prostatique, et donc une amélioration des SBAU [20]. Leur mécanisme d’action est rapide, avec les premiers effets observés dans les premiers jours, voire les premières heures suivant l’introduction du traitement [21]. Les molécules disponibles actuellement sont : l’alfuzosine ; la doxazosine ; la silodosine ; la tamsulosine et la térazosine.

De nombreuses études randomisées de phase III, de phase IV, des revues systématiques et des méta-analyses ont évalué l’efficacité des AB [22, 23, 24, 25, 26]. Les résultats sont globalement homogènes, mettant en évidence une amélioration du score IPSS entre 30 et 40 %, et une amélioration du Qmax entre 20 et 25 %. Ils sont efficaces aussi bien sur les SBAU de la phase mictionnelle et de la phase de remplissage. Les AB ont également montré une efficacité supérieure au placebo : environ 4 à 7 points d’amélioration de l’IPSS versus 2 à 4 points pour le placebo [23]. Il n’y avait pas d’influence du volume de la prostate sur l’efficacité durant la première année de traitement, mais on observe meilleure efficacité en cas de volume prostatique <40mL sur le long terme. Aucune étude de niveau de preuve suffisant ne permet de recommander un AB plutôt qu’un autre.

En cas de rétention aiguë d’urine, les AB sont les seules molécules ayant montré une amélioration significative de la reprise mictionnelle lors des tentatives de sevrage de sonde vésicale [27] mais sans diminuer le risque de récidive de rétention aiguë d’urine (RAU) à long terme. La prise au long cours d’un AB ne modifie ni l’évolution naturelle de l’HBP, ni les risques de complications [28, 29].

Le principal effet secondaire des AB est l’hypotension orthostatique (HTO) due à leurs effets vasodilatateurs. L’HTO est plus fréquente et plus importante avec la doxazosine et la terazosine qu’avec l’alfuzosine et la tamsulosine [30]. La silodosine étant un inhibiteur sélectif des récepteurs alpha-adrénergiques 1A, son effet vasodilatateur est donc moindre avec un effet hypotenseur équivalent au placebo [31]. Néanmoins, une large étude rétrospective sur près de 150 000 patients suggère la persistance d’un surrisque de chute (OR=1,14) et de survenue de fracture (OR=1,16) chez les patients sous AB uro-sélectifs (tamsulosine, alfuzosine et silodosine) [32]. Par ailleurs deux études rétrospectives ont montré un surrisque d’évènement cardiovasculaire chez les patients sous AB, avec un effet majoré pour les molécules non uro-sélectives [33, 34]. Concernant le risque de démence et de maladie d’Alzheimer la littérature est discordante : des études rétrospectives sur des larges séries issues de données d’assurance maladies dans divers pays européens et nord-américains ont suggéré que les AB pourraient être à l’origine d’un surrisque de démence [35], néanmoins, d’autres travaux évoquent une absence d’association [36], voire un effet protecteur [37]. Aujourd’hui, ces résultats ne permettent pas de conclure sur un lien entre AB et démence.

Le syndrome de l’iris flasque a été décrit chez des patients sous AB au cours d’une chirurgie de la cataracte [38]. Toutes les molécules peuvent entraîner ce syndrome, avec toutefois un risque majoré pour la tamsulosine [39]. Il a été montré que ce risque a diminué progressivement dans les 10 ans suivant la première observation, suggérant que l’information des prescripteurs joue un rôle prépondérant dans la prévention de ce syndrome [40].

Les effets secondaires sexuels liés aux AB ne concernent ni la fonction érectile ni la libido, et sont majoritairement des dysfonctions éjaculatoires [41]. Les dysfonctions éjaculatoires sont liées à une diminution partielle ou totale de l’excrétion de liquide séminal [42]. La fréquence de ces troubles est plus importante avec la tamsulosine et la silodosine comparée au placebo (OR=8,57 et OR=32,5 respectivement), en revanche, la doxazosine et la terazosine (OR=0,80 et OR=1,78 respectivement) étaient associés à un faible risque [24]. L’alfuzosine semble présenter un faible taux de troubles éjaculatoires [43].

	Inhibiteurs de la 5-alpha-réductase (5ARI)

La 5-alpha-réductase (5AR) est une enzyme qui permet la conversion de testostérone en di-hydro testostérone (DHT). Deux isoformes de cette enzyme existent : la 5AR de type 1 présente dans la peau et le foie, et la 5AR de type 2 présente essentiellement dans la prostate [44]. En inhibant la 5AR, les 5ARI induisent donc une diminution du signal androgénique médié par la DHT, ce qui entraîne une apoptose des cellules épithéliales du compartiment glandulaire de la prostate [45]. Cette réduction du compartiment épithélial se traduit par une diminution du PSA d’environ 50 %, et une diminution du volume prostatique de 15 à 28 % [46, 47]. Deux molécules sont actuellement disponibles : le finastéride (inhibition sélective de la 5AR de type 2), et le dutastéride (inhibition des 5AR de type 1 et de type 2). Aucune différence d’efficacité ou de sécurité n’a été montrée entre ces deux molécules [47, 48].

De nombreux essais de haut niveau de preuve tels les études PLESS, CombAT et MTOPS ont évalué l’efficacité des 5ARI sur l’amélioration des SBAU liés à l’HBP [25, 29, 49, 50]. Globalement, les 5ARI permettent une amélioration de 3 à 4 points d’IPSS (environ 15 à 30 %) et une amélioration du Qmax de 1,5 à 2mL/s. Cette amélioration est progressive, et l’effet maximal est attendu après au moins 6 mois de traitement [51]. Contrairement aux AB, les 5ARI permettent une diminution du risque de rétention aiguë d’urine d’environ 60 %, et une réduction du risque de recours à la chirurgie d’environ 50 % [25, 51]. Une méta-analyse a montré une association positive entre le volume prostatique et l’efficacité des 5ARI, avec une efficacité significative à partir de 40mL, mais une efficacité limitée en dessous de 40mL [52]. Enfin, les 5ARI semblent associés à une réduction du saignement peropératoire des chirurgies de l’HBP, sans qu’aucun impact sur la morbidité périopératoire n’ait été démontré à ce jour [53, 54].

Les principaux effets indésirables des 5ARI sont la diminution de la libido (1–19 %) et la dysfonction érectile (3–16 %) [25, 28, 47], troubles de l’éjaculation (2–8 %, éjaculation rétrograde, anéjaculation, diminution du volume de l’éjaculat) et une gynécomastie (1 à 2 %) [55]. Les essais PCPT et REDUCE ont rapporté une diminution du risque de découverte d’un cancer de prostate chez les patients traités par 5ARI [56, 57, 58] mais avec un doute sur une augmentation de la prévalence des cancers de haut grade. Néanmoins, aucune étude n’a pu mettre en évidence une association entre les 5ARI et la mortalité spécifique liée au cancer de prostate [57]. Devant l’hétérogénéité et les biais de ces résultats, il est difficile de tirer une conclusion quant au lien entre 5ARI et cancer prostatique hormis le fait que les 5ARI ne peuvent servir de traitement préventif pour le cancer de prostate.

Plusieurs études ont suggéré que les 5ARI pourraient être associés à un surrisque cardiovasculaire [59, 60]. Une large série récente, basée sur l’analyse rétrospective de données de l’assurance maladie américaine (Medicare, plus de 150 000 patients), met en évidence un surrisque d’évènement cardiovasculaire majeur (OR=1,08), et un surrisque de mortalité liée aux évènements cardiovasculaires (OR=1,07) [33]. Par ailleurs, une étude similaire, basée sur les données de l’assurance maladie suédoise (plus d’un million de patients) évoque une association entre l’introduction récente de 5ARI et le risque de dépression [37]. Ce travail ne mettait pas en évidence d’association à long terme entre les 5ARI, la dépression, le suicide et la démence. Il est intéressant de noter que les AB semblaient diminuer le risque de démence dans cette série. Toutefois, le caractère rétrospectif et le manque d’autres données dans la littérature ne permet pas de conclure sur ces associations statistiques.

Dans le contexte français, il est important de noter que le dutastéride et l’association dutastéride et tamsulosine ont été évalué par la Haute Autorité de santé (HAS) et on fait l’objet d’un rapport publié en 2012 [61]. Le service médical rendu (SMR) était alors jugé insuffisant en première intention, et modéré en deuxième intention (après échec des AB). En France, les 5ARI ont donc une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour les SBAU modérés à sévères liés à une HBP, et sont remboursés en deuxième intention.

Il est important de souligner que les 5ARI sont la seule classe thérapeutique à modifier l’histoire naturelle de l’HBP s’ils sont pris en continu pendant plusieurs années permettant une diminution du risque de progression clinique, une diminution du risque de rétention aiguë d’urine et une diminution du risque de recourir à une intervention chirurgicale [28, 46, 62]. Le mécanisme d’action lent des 5ARI nécessite une durée de traitement prolongée d’au moins 6 mois et avec une efficacité maximale atteinte après plus d’un an de traitement [28].

	Association d’un alpha-bloquant et d’un inhibiteur de la 5-alpha-réductase

Plusieurs études ont comparé l’association AB et 5ARI aux AB seuls, aux 5ARI seuls, ou à un placebo mais avec des suivis courts de 6 à 12 mois [50, 63, 64] où l’association n’était pas supérieure aux AB seuls. Néanmoins, la durée des suivis était insuffisante compte tenu du délai d’action des 5ARI. En revanche, les publications des résultats à 4 ans des études MTOPS et CombAT mettaient en évidence une supériorité de l’association AB+5ARI en comparaison aux monothérapies et au placebo [25, 28]. Dans l’étude CombAT, à 4 ans, l’association était supérieure aux deux monothérapies pour l’amélioration de l’IPSS (−7,3 points pour l’association versus −4,9 points pour la tamsulosine (p <0,001) et −6,4 points pour le dutastéride, p <0,001) et du Qmax (association : amélioration de 2,4mL/s versus 0,7mL/s (p <0,001) pour la tamsulosine et 2,0mL/s (p =0,05) pour le dutastéride) [28]. L’association permettait également de réduire le risque de progression, de rétention aiguë d’urine et de chirurgie de 41 %, 68 %, 71 %, respectivement, comparée à l’AB seul.

Concernant la durée de traitements, une étude a évalué l’arrêt de l’AB et un maintien du 5ARI après 9 mois de bithérapie [65] : l’amélioration des symptômes était maintenue pendant au moins 9 mois après l’arrêt de l’AB et la poursuite du finastéride seul. Néanmoins, le manque de données ne permet pas d’établir une recommandation. Un essai prospectif a analysé le retrait d’une des deux molécules chez les patients sous bithérapie [66]. A 2 ans, 30 % des patients présentaient une aggravation ≥2 pts d’IPSS. Cinq pour cent des patients nécessitaient une réintroduction de la molécule arrêtée.

L’association AB+5ARI entraîne un cumul des effets secondaires liés à chacune des deux molécules [25, 28, 29]. Concernant la dysfonction éjaculatoire, une étude a montré que le risque était majoré par l’association en comparaison aux monothérapies : OR=3,75 versus AB seul (p <0,001) et OR=2,76 versus 5ARI seuls (p =0,02) [24].

	Phytothérapie

Le mécanisme d’action des extraits de plantes est mal connu. Il existe plusieurs hypothèses formulées par des études in vitro : une activité anti-inflammatoire, anti-androgénique locale ou une activité antiproliférative via l’inhibition de facteurs de croissance [67]. Néanmoins, aucune étude ne permet aujourd’hui l’extrapolation de ces observations aux mécanismes d’action chez l’homme.

L’hétérogénéité des procédés d’extraction du Serenoa repens ne permet pas d’extrapoler les résultats d’un médicament à un autre rendant les résultats des méta-analyses incluant plusieurs médicaments différents difficiles à interpréter. Une méta-analyse de 30 essais randomisés contrôlés comparant le Serenoa repens à d’autres traitements ou un placebo (5222 patients) [68] n’avait pas montré de supériorité concernant l’amélioration du score IPSS ni du Qmax. En revanche, le Serenoa repens était supérieur au placebo concernant l’amélioration de la pollakiurie nocturne (−0,78 levers nocturnes, p <0,05). Néanmoins, cette méta-analyse a inclus des études comparant différentes spécialités de Serenoa repens, qui utilisent notamment différents solvants. Or il a été montré que les effets sont très hétérogènes en fonction des spécialités et des solvants utilisés [69]. Aujourd’hui, le seul solvant recommandé par l’Herbal Medicines Products Committee est l’hexane.

Selon une autre méta-analyse plus récente ayant inclus 12 études comparant le Serenoa repens hexanique à un placebo [70] : le Serenoa repens hexanique était supérieur au placebo pour l’amélioration de la nycturie (−0,31 levers nocturnes ; p =0,03) et du Qmax (+3,37mL/s ; p <0,0001), et son efficacité était similaire sur l’amélioration de l’IPSS à 3 ou 6 mois en comparaison avec la tamsulosine et les 5ARI, avec une amélioration du score IPSS de 5,73 points [71].

Le Serenoa repens présente par ailleurs un profil de tolérance excellent comparé aux AB et aux 5ARI, particulièrement sur la fonction sexuelle. Les effets indésirables les plus fréquents étant des troubles gastro-intestinaux dans 3,8 % des cas [70].

Il est intéressant de noter qu’une étude suggère une amélioration de l’IPSS significative chez des patients traités par Serenoa repens hexanique associé à la silodosine versus silodosine seule [72]. Néanmoins, le caractère rétrospectif de ce travail et le manque d’autre donnée dans la littérature ne permet pas d’établir de recommandations à propos de cette association.

	Anticholinergiques

Les anticholinergiques agissent en ciblant les récepteurs muscariniques (M2 et M3) présents dans le détrusor [73]. Les récepteurs muscariniques M3 sont directement impliqués dans la contraction du détrusor. En bloquant ces récepteurs, les anticholinergiques réduisent les contractions involontaires du détrusor, ce qui améliore les symptômes de la phase de remplissage (urgenturie et la pollakiurie). Bien que plus nombreux, les récepteurs M2 sont moins impliqués dans la contraction détrusorienne. Leur inhibition par les anticholinergiques contribue toutefois à la relaxation du détrusor, et renforce ainsi l’effet de réduction des symptômes d’hyperactivité vésicale [74].

Les principaux anticholinergiques diffèrent par leur sélectivité pour les récepteurs muscariniques ainsi que par leur profil de tolérance. Les molécules principalement disponibles actuellement sont : l’oxybutinine ; la toltérodine ; la fesotérodine ; la solifénacine ; la darifénacine et le trospium.

Dans une étude randomisée contrôlée portant sur 398 hommes, la solifénacine réduisait le nombre d’épisodes d’urgenturie par 24h (−2,18 vs −1,10, p <0,001) [75]. Une tendance était observée dans la réduction de la pollakiurie, mais sans être statistiquement significative (−1,05 vs −0,67, p =0,135). Un large essai randomisé contrôlé a évalué l’amélioration du score IPSS de la tolterodine comparée à un placebo et n’a pas mis en évidence de différence significative [76]. Néanmoins, la tolterodine permettait une amélioration significative du nombre d’incontinences urinaires par urgenturie par jour. Dans un autre essai randomisé contrôlé, la tolterodine était comparée à un placebo et réduisait le nombre d’épisodes d’incontinence urinaire par urgenturie par 24h (−0,88 vs −0,31, p =0,005), les épisodes d’urgenturie sans incontinence (−3,33 vs −2,54, p =0,03), le nombre de mictions sur 24h (−2,54 vs −1,41, p <0,001), et les mictions nocturnes (−0,59 vs −0,39, p =0,02) [77]. Il est intéressant de noter que seuls les patients recevant de la tolterodine en association avec la tamsulosine présentaient une amélioration significative sur le score total de l’IPSS (−8,02 vs placebo, −6,19, p =0,003) et le score de qualité de vie (QOL) (−1,61 vs −1,17, p =0,003).

L’efficacité des anticholinergiques en monothérapie chez les hommes a été évaluée principalement en l’absence d’obstruction sous-vésicale [78]. En cas de SBAU en lien avec une HBP, la prescription d’anticholinergiques en monothérapie entraîne un risque théorique d’augmentation du RPM et du risque de RAU. Dans ce contexte, plusieurs études ont évalué l’impact des anticholinergiques sur la vidange vésicale, et notamment le risque de rétention aiguë d’urine [76, 77, 79]. Globalement, ces travaux suggèrent que les anticholinergiques sont associés à une augmentation du RPM d’environ 30mL, mais aucune augmentation du risque de rétention aiguë d’urine n’a pu être mise en évidence par rapport au placebo. Toutefois il est important de souligner que la majorité des patients inclus dans ces études avaient un RPM <150mL.

Les anticholinergiques peuvent avoir une tolérance variable en fonction de la sélectivité du médicament pour les sous-types de récepteurs muscariniques et de la capacité du médicament à pénétrer dans le système nerveux central (SNC) [80]. Les effets secondaires les plus fréquents sont la sécheresse buccale et oculaire, la constipation et les troubles de l’accommodation. Des effets secondaires plus rares mais plus graves sont décrits : rétention urinaire, tachycardie, confusion et troubles cognitifs (en particulier chez les patients âgés) [81]. Il est également important de rappeler que les anticholinergiques sont contre-indiqués en cas de glaucome aiguë par fermeture de l’angle, de myasthénie grave, de colites non contrôlées et de tachycardie sévère.

	Association d’un anticholinergique et d’un alpha-bloquant

Plusieurs essais randomisés contrôlés ont évalué l’association anticholinergiques et AB. Toutes les combinaisons médicamenteuses n’ont cependant pas été testées. L’essai SATURN a comparé les résultats de l’association solifénacine+tamsulosine versus tamsulosine en monothérapie. L’association permettait une réduction significative de la fréquence des mictions et une amélioration significative de l’IPSS-QoL (différence moyenne standardisée (DMS) : −0,33), mais sans pouvoir montrer d’amélioration significative du score IPSS total (DMS : −0,10) [82]. Des résultats similaires ont été publiés avec la toltérodine [83] et avec la fesoterodine [84]. Une méta-analyse de 12 essais randomisés contrôlés a démontré que l’association d’un anticholinergique à un AB entraînait une réduction moyenne de la fréquence des mictions sans avoir d’impact significatif sur les urgenturies [85]. Une autre méta-analyse de 16 études a montré que l’association anticholinergique+AB n’induisait pas de modification significative de l’IPSS (DMS : −0,68 ; p =0,09), du Qmax (DMS :−0,03mL/s ; p =0,91) ni du RPM (DMS : +4,98mL ; p =0,11) par rapport à la monothérapie [86].

L’association anticholinergique et AB présente un profil de sécurité similaire à l’utilisation de chaque classe de médicaments prise individuellement.

	Bêta-3 mimétiques

Les bêta-3 mimétiques, agissent en stimulant les récepteurs bêta-3 adrénergiques situés principalement au niveau du détrusor. Cette activation entraîne une relaxation du détrusor pendant la phase de remplissage de la vessie, augmentant ainsi la capacité vésicale et réduisant ainsi les symptômes de la phase de remplissage [87]. Toutefois le mécanisme exact de cette classe médicamenteuse reste incertain.

Un essai randomisé contrôlé incluant 200 patients a comparé le mirabegron à la dose de 50mg et 100mg par rapport à un placebo (n =200) [88]. Après 12semaines de traitement, aucune différence significative sur l’amélioration du score IPSS n’a pu être mise en évidence : −6,2 points pour le mirabegron 50mg, −4,8 points pour le mirabegron 100mg, et −5 points pour le placebo (p >0,05). Le mirabegron a été évalué à la dose de 25mg chez des hommes présentant des SBAU prédominant sur la phase de remplissage en lien avec une obstruction sous-vésicale. Les résultats mettaient en évidence une amélioration significative de la qualité de vie (IPSS-QoL) avec une réduction moyenne de −2,1 points. Cependant, aucune différence significative sur le score IPSS n’était mise en évidence [89]. Un essai randomisé contrôlé incluant 965 hommes avec une HBP et des symptômes de vidange, a comparé le vibegron avec un placebo [90]. En plus de l’amélioration de l’urgenturie, les résultats mettaient en évidence une amélioration significative des items liés aux troubles de vidange du score IPSS chez les patients traités par vibegron (–0,9 [− 1,2 ;–0,6] ; p <0,001). En revanche, aucune différence n’était observée sur le score IPSS global. Une méta analyse de 5 essais randomisés a comparé le vibegron et le mirabegron [91]. Le vibegron 75mg mettait en évidence une amélioration dans la diminution du nombre d’épisodes d’incontinence (−2,2 ; −2,9 to −1,5) par rapport au mirabegron 50mg (−1,3 ; −1,9 à −0,8) et à la tolterodine 4mg (−1,6 ; −2,1 to −1,1). Aucune différence significative n’a été mis en évidence concernant la pollakiurie diurne et le volume vidangé par miction.

Les bêta-3 mimétiques sont généralement bien tolérés. Les principaux effets secondaires sont l’hypertension artérielle, les céphalées et un risque augmenté d’infection urinaire [92]. De façon beaucoup moins fréquente, une sécheresse buccale, une constipation et des vertiges ont été décrits (en particulier en début de traitement).

Les bêta-3 mimétiques sont contre-indiqués chez les patients ayant une hypertension artérielle non contrôlée (PAS≥180mmHg, PAD≥110 mmH), une insuffisance rénale ou hépatique sévère.

	Association d’un bêta-3 mimétique et d’un alpha-bloquant

Deux essais ont comparé l’association bêta-3 mimétiques+AB versus AB seul ou versus placebo [93, 94]. En comparaison au placebo seul, l’association de mirabegron à la tamsulosine permettait une amélioration significative de l’OABS score (−0,65 points, p <0,001), de l’IPSS (−1,1 points, p <0,001) et IPSS-QoL (−0,2 points, p <0,01) [93]. En comparaison à la tamsulosine seul, l’association permettait une amélioration significative de l’OABS score (−1,3 points, p <0,001), de l’IPSS (−1,2 points, p <0,001) et de l’IPSS-QoL (−0,6 points, p <0,01) [94].

En revanche, l’étude PLUS a comparé l’association mirabegron+tamsulosine versus placebo+tamsulosine chez 676 hommes présentant des SBAU en lien avec une HBP [95]. Cette étude ne mettait pas en évidence de différence significative sur le score IPSS total (−6,3 points dans les deux groupes, p =0,81). Le nombre moyen de mictions par jour était significativement amélioré (−2,00 vs −1,62, p =0,039) ainsi que la fréquence des urgenturies quotidienne.

Deux essais ont comparé l’association bêta-3 mimétique (mirabegron)+AB versus anticholinergique (fesoterodine et tolterodine)+AB sur des périodes de 8 à 12semaines [96, 97]. Aucun de ces deux travaux n’a mis en évidence de différence pour le score IPSS, IPSS-QoL, et le RPM. Cependant dans le groupe mirabegron, il existait une amélioration significative de l’IIEF5 (+2,1 points en moyenne).

L’association des bêta-3 mimétiques avec des AB est bien tolérée, avec un profil de sécurité similaire à l’utilisation de chaque classe de médicaments prise individuellement.

Au total : le traitement combiné par AB et bêta-3 mimétique entraîne une légère diminution du nombre de mictions et d’épisodes d’urgenturies par jour par rapport aux AB seuls.

	Inhibiteurs de phosphodiestérase de type 5

Le mécanisme exact par lequel les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5) améliorent les SBAU reste mal connu. Deux hypothèses sont actuellement débattues : une relaxation des muscles lisses de la vessie, de la prostate et de l’urètre en augmentant les niveaux intracellulaires de guanosine monophosphate cyclique (GMPc), réduisant ainsi la résistance urétrale et améliorant le flux urinaire ; une amélioration de la perfusion sanguine et de l’oxygénation de la vessie et de la prostate, ce qui peut réduire l’inflammation locale et améliorer la fonction des tissus, contribuant ainsi à une réduction des symptômes urinaires [98].

Au moins 6 essais cliniques ont évalué l’efficacité et la sécurité de divers IPDE5 à différentes doses chez des patients présentant des SBAU liés à une HBP [99, 100, 101, 102, 103, 104]. En raison de sa demi-vie plus longue (17,5h), seul le Tadalafil est actuellement recommandé.

Plusieurs essais ont montré que le Tadalafil 5mg sur une durée de 12semaines permettait une réduction significative du score IPSS de l’ordre de −4,8 à −6,3 points par rapport à la valeur initiale, contre −2,0 à −3,0 points sous placebo (p <0,001) [99, 100, 101, 102, 103, 104]. Dans ces différents travaux, l’amélioration de la qualité de vie (IPSS-QoL) variait entre −0,8 et −1,2 point avec le tadalafil, comparée à −0,4 à −0,6 point sous placebo (p <0,01). En revanche, aucune modification significative du Qmax n’était observée, avec une variation moyenne de +0,5 à +0,9mL/s sous tadalafil versus placebo (p <0,005). Par ailleurs, le tadalafil entraînait une amélioration de la fonction érectile chez les patients souffrant de dysfonction érectile associée, avec une augmentation du score IIEF-5 de +4 à +6 points par rapport au placebo (p <0,001). Une revue Cochrane de 2018, incluant seize essais cliniques randomisés, a comparé l’efficacité des IPDE5 à un placebo, aux AB et aux 5ARI chez des hommes présentant des SBAU liés une HBP [105]. Dans cette revue, les IPDE5 mettaient en évidence une réduction de l’IPSS par rapport au placebo (−1,9, p <0,001), sans différence statistiquement significative par rapport aux AB. Au moins quatre méta-analyses ont comparé le tadalafil au placebo [24, 106, 107, 108]. Les résultats sont assez homogènes, montrant une amélioration significative du score IPSS (−2,2 a −2,8 points, p <0,001) et IIEF-5 (+3,5 à +5,0 points, p <0,001). Aucune amélioration du Qmax n’a en revanche pu être mis en évidence. Même si ces méta-analyses réunissent beaucoup de patients (n =3214) [108] il est important de noter que la majorité des données sont limitées par une courte durée de traitement (12semaines au maximum).

Les IPDE5 peuvent entraîner des effets secondaires variés. Les plus courants incluent les céphalées, les bouffées de chaleur, la congestion nasale, la dyspepsie et les douleurs dorsales. Plus rarement, des troubles visuels ou des étourdissements peuvent être décrits [24]. L’hypotension et les priapismes sont des situations exceptionnelles. Compte tenu de l’absence de données, il n’est pas possible d’évaluer la tolérance de cette molécule à long terme. Les IPDE5 sont contre-indiqués : en association avec un dérivé nitré, en cas de cardiopathie sévère non stabilisée, d’AVC dans les 6 derniers mois de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique.

	Association d’un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 et d’un alpha-bloquant

L’association IPDE5+alpha-bloquant reste aujourd’hui peu documentée, avec un faible nombre d’études de fort niveau de preuve et l’absence de données à long terme. Un premier essai randomisé contrôlé incluant 318 hommes présentant des SBAU en lien avec une HBP a comparé l’association tadalafil et AB versus AB en monothérapie. Ce travail évaluait la survenue d’étourdissements et de troubles orthostatiques liés au traitement, et aucune différence entre les deux groupes n’était mis en évidence [109]. Un autre essai randomisé contrôlé incluant 140 hommes mettait en évidence une amélioration de l’IPSS (−1,69), du score IPSS QoL (−0,70), du score IIEF (3,8) et du Qmax (1,8mL/s) en faveur du groupe traité par l’association [110]. Des résultats similaires ont été décrits dans quatre autres essais randomisés contrôlés avec une amélioration significative de l’IPSS avec l’association tadalafil+alpha-bloquant [111, 112, 113, 114]. Les résultats étaient en revanche discordants concernant l’amélioration du score IIEF, du Qmax et du RPM. Enfin, plusieurs méta-analyses ont confirmé ces résultats en montrant une amélioration significative du score IIEF, du score IPSS, du Qmax et du RPM en faveur de l’association par rapport aux AB seuls [108, 115, 116].

Concernant les effets indésirables, les données de la littérature montrent que la survenue d’effets indésirables est similaire à celle des deux traitements pris en monothérapie [112, 113, 117].

	Conclusion

Au cours des douze dernières années, l’enrichissement de la littérature sur les traitements médicamenteux en monothérapies ou en combinaisons, a permis d’ouvrir la voie à une prise en charge plus personnalisée des SBAU liés à l’HBP. Cette évolution permet à l’urologue d’adapter les traitements aux spécificités cliniques et aux attentes de chaque patient dans le but d’améliorer leur qualité de vie. Dans cette démarche de médecine personnalisée, le bilan initial et pré-thérapeutique tel qu’il est recommandé par l’HAS et le CTMH est fondamental [118]. Les présentes recommandations ont pour objectif d’accompagner les urologues dans cette approche de médecine personnalisée.

Déclaration de liens d’intérêts

Julien Anract, Clément Klein, Clément Sarrazin, Ugo Pinar, Armand Chevrot, Hakim Fassi-Fehri, Jonas Wilisch, Jérôme Gas, Yohann Rouscoff, Emmanuel Della Negra, Steeve Doizi déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Souhil Lebdai : consultant pour Pierre Fabre.

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Tableau S1
Tableau S1.  Recommandations sélectionnées selon la méthode ADAPTE.