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Recommandations françaises du Comité de cancérologie de l’AFU – actualisation 2020–2022 : tumeurs malignes du pénis

Auteurs : P.-H. Savoie, N. Morel-Journel, T. Murez, L. Ferretti, L. Rocher, A. Fléchon, P. Camparo, A. Méjean Mots clés : Adénopathie inguinale, Cancer épidermoïde, Lymphadénectomie, Pénectomie, Pénis
Abstract
Summary

Objective. – To update French oncology guidelines concerning penile cancer.

Methods. – Comprehensive Medline search between 2018 and 2020 upon diagnosis, treatment and follow-up of testicular germ cell cancer to update previous guidelines. Level of evidence was evaluated according to AGREE-II.

Results. – Epidermoid carcinoma is the most common penile cancer histology. Physical examination is mandatory to define local and inguinal nodal cancer stage. MRI with artificial erection can help to assess deep infiltration in cases of organ-sparing intention. Node negative patients (defined by palpation and imaging) will present micro nodal metastases in up to 25% of cases. Invasive lymph node assessment is thus advocated except for low risk patients. Sentinel node dynamic biopsy is the first line technique. Modified bilateral inguinal lymphadenectomy is an option with higher morbidity. 18-FDG-PET is recommended in patients with palpable nodes. Chest, abdominal and pelvis computerized tomography is an option. Fine needle aspiration (when positive) is an easy way to assess inguinal palpable node pathological involvement. Its results determine the type of lymphadenectomy to be performed (for diagnostic or curative purposes). Treatment is mostly surgical. Free margins status is essential, but it also has to be organ-sparing when possible. Brachytherapy and topic agents can cure in selected cases. Lymph node assessment should be synchronous to the removal of the tumour when possible. Limited inguinal lymph node involvement (pN1 stage) can be cured with the only lymphadenectomy. In case of larger lymph node stage, one should consider multidisciplinary treatment including chemotherapy and inclusion in a trial.

Conclusions. – Penile cancer needs demanding surgery to be cured, surrounded by chemotherapy in node positive patients. Lymph nodes involvement is a major prognostic factor. Thus, inguinal node assessment cannot be neglected.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Recommandations françaises du Comité de cancérologie de l’AFU – actualisation 2020–2022 : tumeurs malignes du pénis
French ccAFU guidelines – update 2020–2022: penile cancer
 
Introduction
Epidemiology

Malignant penile tumours are rare. In France, their incidence is stable [1]. This rate in relation to the world population could be 0.59 per 100,000. These tumours are very rare before the age of 55 and mostly affect those over 75.

Risk factors

Human Papilloma Virus or HPV infection (flat condy-loma [2], bowenoid papulosis).
Phimosis and lack of hygiene, chronic inflammation (lichen sclerosus is not a precancerous lesion), multiple sexual partners, PUVA treatment for psoriasis).

Precancerous lesions

The most common precancerous lesion is intraepithelial neo-plasia (IEN) [3]. Carcinoma in situ, Erythroplasia of Queyrat and Bowen’s disease of the penis are macroscopically different but histologically equivalent to PeIN3 (high grade). Their care is identical. Their association with HPV infection is probably underestimated and should be routinely investigated.

Other lesions are precancerous or pre-invasive forms of cancer such as giant condyloma acuminata (Buschke-Lowenstein tumour), or extramammary Paget’s disease (intraepithelial adenocarcinoma). They are managed by extensive surgical excision.

Prevention

Circumcision in the neonatal period could reduce the risk of penile cancer but not PeIN [3]. However, adult circumcision is not preventive.

Since the end of 2019, the French high health authority (HAS) has been recommending the vaccination of all boys aged 11 to 14 years, with a possible follow-up vaccination between 15 and 19 years of age, essentially to prevent anal and oropharyngeal cancers. Vaccination is still recommended up to the age of 26 for men who have sexual relations with men [4]. This vaccination is reimbursed in France.

The CCAFU supports comprehensive vaccination for all young men (11-20 years) regardless of sexual orientation (with a possible follow-up vaccination up to 26 years of age in case of homosexual relations). This could protect men from HPV-induced cancers (penile, anal, oropharyngeal) but could also improve the protection of unvaccinated girls (cervical, anal, oropharyngeal). Several vaccines are available that cover different HPV subtypes (Gardasil® appears to be sufficient because it protects against 80% of the cancers; the more expensive Gardasil 9® protects against 90% of the cancers [5]).

Local diagnosis
Clinical

It is an indurated penile lesion that affects the glans or foreskin in 95% of the cases. It can be hidden under a phimosis, causing a purulent flow. The clinical examination aims to identify urethral involvement of the disease, cavernous or perineal [3].

Imaging of the penis
Ultrasound

Ultrasound is not the standard test for local staging. Along with the Colour Doppler, this simple and inexpensive examination is still operator-dependent. It is used to analyse local extension to the corpus cavernosum and urethra [6, 7]. Tumour and spongy/cavernous body echostructures are similar, but the tumour boundaries remain fairly clear, especially when using high-frequency (> 10MHz) probes. It can be performed without, but the best results are with an intracavernous injection of prostaglandins.

MRI

It is an alternative or a complement to ultrasound. The examination is supposedly less operator-dependent. An intraca-vernous injection of prostaglandins ensures an erection which facilitates reading [7, 8]. The lesion is a mild T2 hyposignal. It presents diffusion restriction and enhancement after Gadolinium injection. MRI is effective for corpus cavernosum extension, a little less for urethral extension [9]. It is useful in conservative surgery and indispensable in brachytherapy.

In practice, it is conventional to place a pelvic phased array antenna on the penis with the foreskin pulled back and if possible in erection.

Pathological diagnosis

The place of biopsy

Biopsy provides the confirmation of the histological diagnosis. It is mandatory before any local conservative treatment. Biopsy-excision is preferable for TNM staging and grading, and thereby guides the management of lymph node areas [10].

Histology

Squamous cell carcinoma accounts for more than 95% of malignant penile tumours. There are mixed forms with warty, papillary (good prognosis) or basaloid, adenosquamous and sarcomatoid (poor prognosis) components [10, 11, 12, 13, 14].

Pathological report

It should specify: histological type, grade, T-stage, p16/HPV status, and surgical margin [14, 15, 16]. The minimum margin allowed depends on the TNM stage and the grade of the tumour: a minimum of 3 mm (see below) [17].

In total, at least one third of all squamous cell carcinomas are thought to be associated with HPV infection (the most common is subtype 16), but the frequency is probably underestimated. Disease-specific survival at 5 years could be better for HPV+ patients than for HPV- patients (93% vs. 78%) [18].

Rare penile tumours

Malignant melanoma should be treated initially like any malignant penile tumour.

Lymphomas as well as different types of penile sarcomas have also been reported and respond to specific management.

Penile metastases are mainly due to prostate or colorectal cancer.

TNM classification (Table 1)

The Tis stage corresponds to a high grade PeIN (PeIN3).

Subepithelial connective tissue involvement with lympho-vascular invasion (T1b) or a medium to high grade requires exploration of the lymph node areas. A capsular rupture in lymphadenectomy is a major adverse prognostic factor.

Risk groups [3]

The prognosis of penile cancers depends on the TNM stage and the histological grade.

The risk groups are [19]:

Low-risk tumours (≤ pT1G1);
Intermediate-risk tumours (pT1 G2);
High-risk tumours (pT1G3, pT2-3 G1-3).

Lymphovascular involvement of the subepithelial connective tissue, perineural involvement and the depth of involvement have a highly negative prognostic impact [20, 21]. The prognostic value of urethral involvement is debated, except in the proximal form where deeper involvement is more unfavourable [22, 23].

Only the lymph node areas with low-risk tumours can be monitored, a histological analysis of the lymph nodes is required in all other cases.

Lymph node and metastasis diagnosis
Semiology

Palpation is essential to rule out the presence of inguinal adenopathy, which is the first relay route for metastatic diffusion of the primary tumour. Adenopathies may be absent (cN0), mobile (cN1/cN2) or fixed (cN3). In some cases, cross-infection with fistulisation of the skin may be the reason for consultation.

Paraclinical examinations
The place of Fine Needle Aspiration

Ultrasound-guided needle fine needle aspiration is of no interest in cN0 patients.

In case of a palpable lymph node, fine needle aspiration is a simple procedure that can be performed in consultation with hardly any associated morbidity. It is suggested if a lymph node is palpated [24]. It is of value only if it is positive and in that case saves time by enabling an immediate change in orientation to the appropriate therapeutic management (the most aggressive is radical inguinal lymphadenectomy on the N+ side and invasive inguinal exploration on the cN0 side [sentinel node or modified lymphadenectomy]. At this stage, a positive fine needle aspiration also allows patients to be included in the AFU-GETUG 25_MEGACEP NCT02817958) study [25].

A negative cytology does not end the diagnostic phase. It does not rule out metastatic lymph node involvement. It may be repeated once; otherwise it should lead to a modified bilateral diagnostic lymphadenectomy. This should not be delayed by probabilistic antibiotic therapy.

Inguinal imaging

Ultrasound/CT scan/MRI

These examinations are indicated if optimal lymph node evaluation is not possible on the clinical examination (obesity, etc.)

Inguinal ultrasound

It is inexpensive and the most accessible. It detects suspicious adenopathies (loss of the fatty hilum, increase in the thickness / length ratio [26]) and then enables guidance of fine needle aspiration if the adenopathy is not palpable.

Inguinal computed tomography

It is indicated in general staging (thoraco abdominal-pelvic CT scan) when necessary. The field of acquisition should extend down to the lower inguinal areas. An examination focusing solely on the inguinal areas is not indicated. It does not detect micro-metastases and therefore cannot be a substitute for a more invasive lymph node evaluation.

Magnetic resonance imaging

The inguinal areas should be evaluated during the MRI dedicated to local assessment. A pelvic MRI in isolation is not suitable for locoregional assessment because, like the CT scan, MRI does not detect micro-metastases. At present, super paramagnetic contrast media are no longer used in France (product withdrawn from the market) [27].

Positron emission tomography with 18F-FDG

The use of 18 FDG PET CT is increasing. Its sensitivity is low for local invasion (corpus cavernosum and urethra), but better for lymph node and distant invasion. Its sensitivity varies according to the clinical examination: between 20 and 89% for cN0 patients, with good specificity of 88 to 100% [28]; 96% for cN+ patients with 100% specificity [29]. These values make it relevant when the efficacy of neoadjuvant chemotherapy in N+ patients is being assessed.

Sentinel inguinal lymph node

The principle is the identification of the lymphatic drainage route of the penis by a nuclear imaging technique, followed by a pathological analysis of the most proximal lymph node chain (sentinel node) after surgical resection. The analysis should be bilateral. It was initially criticised for a rate of false negatives of 19%, but when it is practised in expert centres this rate falls to 5% [30].

In the absence of migration (uni- or bilateral) of the radiotracer, the procedure can be repeated later, which should allow the missing sentinel node to be localised in 86% of the cases [31].

Pelvic and distant staging

This assessment, which is indicated in case of clinically/ pathologically positive inguinal lymph nodes, can ideally be performed by 18 FDG PET scan, otherwise by thoraco-abdomino-pelvic CT scan with injection of a contrast medium.

Bone scintigraphy is recommended only if there is a bone callus or hypercalcaemia.
Table recommendation 1Diagnostic recommendations for malignant penile cancersPenile cancerStrengh ratingClinical examination: description, location, local extensionStrongUltrasound or MRI in induced erection before conservative surgeryweakLymph node areasClinical Examination ± Doppler or CTcN0 and ≤pT1G1 or assumedSurveillanceStrongcN0 and > pT1G1 or assumedAssessment of extensionStrongcN+Fine Needle Aspiration + PET CTStrongMetatasesN+Staging by TAP or PET-ScanStrongClinical suspicion M+Bone scintigraphy as a complement to PET scanStrong

Table recommendation 1 - Diagnostic recommendations for malignant penile cancers
Penile cancer Strengh rating 
Clinical examination: description, location, local extension Strong 
Ultrasound or MRI in induced erection before conservative surgery weak 
Lymph node areas  
Clinical Examination ± Doppler or CT cN0 and ≤pT1G1 or assumed Surveillance Strong 
 cN0 and > pT1G1 or assumed Assessment of extension Strong 
 cN+ Fine Needle Aspiration + PET CT Strong 
Metatases  
N+ Staging by TAP or PET-Scan Strong 
Clinical suspicion M+ Bone scintigraphy as a complement to PET scan Strong 

Treatment of penile cancer
Therapeutic modalities
Local conservative treatments

When the intention is to use a non-surgical conservative local treatment, a biopsy and circumcision are required. This choice of management holds a risk of early recurrence (see below) which requires histological control during surveillance if there is the slightest doubt, and a systematic biopsy within 2 years in case of CIS.

The modalities of care are as follows:

Cytotoxic creams: Imiquimod 5%: 3 applications per week for 4 to 6 weeks or 5FU: 2 applications per day for 2 to 6 weeks [32].
Yag or CO2 laser
Photodynamic therapy after application of a topical photosensitiser (methyl aminolevulinate, marketed as METVIXIA® 168 mg/g, cream). This is a second-line option in immunocompetent subjects [33].

In case of failure, a 2nd trial of topical or laser treatment is not recommended.

Surgical treatment

Surgery should be as conservative as possible. A posthectomy (circumcision) should be systematically performed. Reconstruction techniques using grafts or skin flaps may have to be combined [34, 35].

An extemporaneous pathological examination of the surgical margins is recommended in case of doubt or large lesions (in case of CIS, this extemporaneous analysis is not essential).

A negative margin is absolutely essential, therefore surgery should be repeated in case of a positive margin (risk of recurrence multiplied by 3) [3]. A safety margin of 3 mm is a minimum requirement. Safety margins are sometimes suggested according to the aggressiveness of the tumour, for example, 3 mm for grade 1 tumours, 5 mm for grade 2 and 8 mm for grade 3 [36]. Therefore, the surgical technique is not standardised but depends on the size and location of the tumour.

In case of partial amputation, the remaining length of the penis should be at least 3 cm to allow urination under adequate conditions, otherwise a perineal urethrostomy is proposed. Total amputation requires a perineal urethrostomy. Emasculation and complete disinsertion of the corpus cavernosum are only acts of oncological necessity.

Radiotherapy

A preliminary circumcision is systematic before any brachy-therapy or radiotherapy.

Interstitial brachytherapy with iridium 192 wires is the technique of choice and the only one used in France [37]. The dose delivered is > 60 Grays. Complications are meatal stenosis, pain and necroses of the glans.

External beam radiation therapy is little used in France. Moreover, its value as a palliative measure has not been demonstrated.

Therapeutic indications (Table 2)
Tis Stage

A cytotoxic cream or laser can be used as local conservative treatment unless there is meatal involvement (up to 58% recurrence [38] for which a second local treatment is contraindicated). A control biopsy is mandatory within 2 years.

Conservative surgical treatment is recommended. Circumcision is recommended. The technique of « resurfacing » the glans with skin grafting now provides the best outcomes in relation to recurrence [38].

Ta/T1a Stages

In all cases, a circumcision is performed before excision by Yag or CO2 laser. A conservative surgical treatment by biopsy-excision and circumcision can be performed or « resurfacing » of the glans with skin grafting or even a glansectomy with coverage by skin grafting.

Brachytherapy may be offered for tumours smaller than 4 cm [3].

T1b/T2 stage of the glans

A conservative treatment is recommended, in the absence of urethral invasion. It consists of a biopsy-excision with circumcision. Skin grafting is an option, if necessary. If the tumour occupies more than half of the glans, a glansectomy with circumcision is recommended [3].

Brachytherapy may be proposed for tumours less than 4 cm from the glans or the balanopreputial sulcus, located at a distance from the urethra and its meatus, without invasion of the albuginea of the corpus cavernosum [3].

A non-conservative procedure with partial amputation can be discussed depending on the patient’s compliance and the status of the tumour (proximal involvement).

Stage T2 invading the body of the penis

Partial amputation is the recommended treatment for distal metastasis.

In cases of proximal metastasis of the body of the penis, total amputation is recommended.

Stages T3

Partial amputation is indicated for distal metastasis without extension to the proximal urethra, if the remaining penis length is adequate (3 cm).

In cases of proximal metastasis of the body of the penis, total amputation with perineal urethrostomy is recommended.

Stage T4

Total penile amputation with perineal urethrostomy is recommended if the tumour is resectable, possibly in combination with neoadjuvant chemotherapy. At this stage, cure rates are low (< 30%) and morbidity is high [39].

Treatment of inguinal and pelvic lymph node areas
Therapeutic modalities

Lymphadenectomy is the treatment of choice for locoregional adenopathies. Combination therapies are often associated (neoadjuvant or adjuvant chemotherapy, AFU-GETUG 25_MEGACEP NCT02817958 study [25]).

Lymphadenectomy

Although still described in some reference works, the modified lymphadenectomy method according to Catalona is obsolete. In 86 cases of cN0, Leijte et al showed that in more than 95% of the cases the first lymph node chains were located in the 2 upper quadrants and the central quadrant of the Daseler zones (Figure 1). Modified inguinal lymphadenectomy now concerns the upper and central quadrants (around the saphenous vein) in cN0 patients who are at risk [40].


Figure 1
Figure 1. 

Topography of inguinal lymphatic drainage regions according to Daseler.

The recommended modified lymphadectomy concerns the perisaphenous (1), superior-internal (2) and superior-external (5) regions. The inferior-internal (3) and inferior-external (4) regions are only considered in radical lymphadenectomy.



Total (or radical) inguinal lymphadenectomy consists of the resection of all the inguinal lymph nodes in the femoral triangle.

This type of lymphadenectomy threatens the lymphatic drainage of the lower limb and cutaneous vascularisation. The morbidity associated with this treatment is related to the risk of lymphocele (2.1–4%), cutaneous necrosis (0.6–4.7%), parietal infection (1.2–1.4%) and lymphedema (5–13.9%) [41, 42]. The series report a morbidity of approximately 25% [41, 42] which can reach 50% in case of obesity [43].

Postoperative morbidity is reduced by the use of ligation with thread [44, 45], preservation of the saphenous vein, the use of a compression dressing, support stockings, and even probabilistic antibiotic therapy [46]. A negative pressure dressing can be used for both prevention and treatment of lymphatic and cutaneous complications [47].

The endoscopic approach (laparoscopic or robot-guided) is possible in certain select patients (cN0) and would reduce morbidity in certain series [48].

Pelvic lymphadenectomy should involve the 3 iliac lymph node chains: external, internal and primary. If possible, it should be performed simultaneously with inguinal lympha-denectomy (if the extemporaneous examination supports this), otherwise it should be performed without delay if the final histological results so dictates [49].

External beam radiation therapy

There is no indication for prophylactic inguinal radiotherapy in cN0 patients [50].

No curative effect of radiotherapy has been demonstrated in pN+ patients in either adjuvant or neoadjuvant contexts. Surgical excision is better than radiotherapy [50]. Therefore, radiotherapy is not recommended as a first-line curative treatment for lymph node metastases of penile cancers. Adjuvant chemotherapy would be preferable to adjuvant radiotherapy [51].

Adjuvant radiotherapy is an option:

In cN3 patients with extracapsular metastasis (inguinal or iliac)
As a palliative treatment for surgically non-resectable adenopathies.

Chemotherapy

Chemotherapy was evaluated in a neoadjuvant context in patients with locally advanced penile cancer (cN3) and in an adjuvant context with metastasis (M+). The studies generally involved a small number of patients and did not allow standards to be established.

In case of inguinal lymph node invasion, the objective of neoadjuvant chemotherapy is to allow tumour reduction and to facilitate excision [52].

The oldest chemotherapy protocols used a combination of Bleomycin, Vincristine and Methotrexate [53]. Other retrospective studies have identified various chemotherapy protocols (5-Fluorouracil, Cisplatin, Taxane, Bleomycyn – Cisplatin – Methotrexate) [54, 55] which allows no conclusions to be drawn. Recently, Pizzocaro et al treated some patients with neoadjuvant chemotherapy using TPF (Paclitaxel, Cisplatin and 5-Fluorouracil) for non-resectable tumours or for lymph node metastases [56]. Half of the patients were alive without recurrence at more than 25 months. A phase II study evaluated neoadjuvant chemotherapy with 4 cycles of TIP (Taxol, Ifosfamide and Cisplatin) for patients with penile cancer and stage N2 or N3 and M0 lymph node spread [57]. Of the 30 patients included in the study, half had an objective response and 3 patients had a complete response. With a median follow-up of 34 months, 30% of the patients were alive without recurrence.

The AFU-GETUG 25_MEGACEP NCT02817958 study [25] chose a combination of Taxol, Ifosfamide and Cisplatin.

The first efficacy studies of adjuvant chemotherapy in penile cancer evaluated many molecules. Responses to Bleomycin and Methotrexate have been reported [58, 59]. Pizzocaro et al evaluated 12 patients after radical bilateral inguinal lymphadenectomy with combination chemotherapy of Bleomycin, Vincristine and Methotrexate. Eleven patients had no recurrence during the follow-up period (mean 42 months) [53]. Similar results have been obtained with a BMP protocol by Hakenberg [60].

The advantage of adjuvant chemotherapy is that the treatment is administered once the lymph node status is known. However, due to the complications and morbidity associated with surgery, this is not always possible or it is at least postponed.

The other two products that have shown some efficacy are 5-Flurouracil and Ifosfamide. However, a recent retrospective study [61] and a prospective phase 2 study do not support the use of the TPF (Docétaxel, Cisplatin and 5FU) combination, especially as a result of significant toxicity [62].

The combination of Taxol, Ifosfamide and Cisplatin appears to have an acceptable efficacy/toxicity ratio.

Immunotherapy

Immunotherapy is being evaluated as maintenance in penile tumours in chemotherapy-responsive patients (PULSE study [25]).

Therapeutic indications
Stage cN0 (Figure 2)

The first line of treatment is sentinel node identification which suitably assesses (5–12% false negative) microscopic lymph node status resulting in less morbidity than bilateral modified lymphadenectomy [63, 64]. This procedure should be performed simultaneously with penile surgery. It can only be performed in a second phase if the tumour initially suspected to be low risk is finally intermediate or high risk [65].


Figure 2
Figure 2. 

Decisional algorithm for cN0.



In low-risk patients (Tis, TaG1 and T1aG1) and cN0, surveillance is recommended for well-informed compliant patients.
In patients at intermediate or high risk (≥ pT1b and/ or ≥ grade 2) with cN0, invasive lymph node staging is recommended with extemporaneous analysis: sentinel node first and bilateral modified lymphadenectomy otherwise (greater morbidity).
In high-risk tumours, if the sentinel node is only fixed on one side, a second test is possible, before a modified lymphadenectomy if the examination is still non-contributory [31].
In case of a negative sentinel node or modified lympha-denectomy, surveillance is recommended.
In case of a positive sentinel node or modified lym-phadenectomy, a radical inguinal lymphadenectomy is recommended on the affected side (contralateral modified superficial lymphadenectomy is not systematic: a negative analysis of the sentinel node suffices).

Stage cN1/cN2 (mobile adenopathy, single or multiple) (Figure 3)

Antibiotic therapy should not unsafely delay surgical exploration.


Figure 3
Figure 3. 

Decisional algorithm cN+(cN1, cN2, cN3).

Key: LDN = lymphadenectomy; SLN = sentinel lymph node; ECI = extracapsular invasion.



Fine needle aspiration is an option but is only contributory if it is positive. It then makes it possible to perform a complete ipsilateral inguinal lymphadenectomy from the outset (without going through modified inguinal lymphadenectomy) or to include the patient in the AFU-GETUG 25_MEGACEP NCT02817958 study [25].

In the absence of pathological confirmation (a negative fine needle aspiration or one not performed), it is recommended to perform a surgical excision of the palpable lymph nodes which are sent for extemporaneous analysis and if invasion is confirmed, radical inguinal lymphadenectomy is performed at the same time.

Adjuvant radiotherapy is not recommended.

Simultaneous pelvic lymphadenectomy is necessary if suspicious iliac lymphadenopathy is identified in the pre-operative staging.

Stage cN3 (Figure 2)

Fine needle aspiration and biopsy are not required.

Staging by 18F-FDG PET scan (or thoraco-abdomino-pelvic scan) is recommended [66].

Multimodal management is recommended due to the poor prognosis. Neoadjuvant chemotherapy is recommended followed by radical lymphadenectomy in responders [54, 55]. In other contexts (stabilisation or progression), only palliative care is permissible: salvage chemotherapy or radiotherapy and supportive care.

In locally advanced inoperable patients, chemotherapy should be considered and if the disease is stable or responsive, inclusion in the PULSE protocol [25] should be considered.

Postoperative stages: pN1-3

In pN1 stages, surveillance is recommended (adjuvant therapy can only be used in clinical trials).

An ipsilateral pelvic lymphadenectomy is recommended if this single lymph node is in capsular rupture (it is no longer pN1).

In unilateral pN2, early ipsilateral pelvic lymphadenectomy is recommended prior to adjuvant chemotherapy especially if there are 3 or more affected nodes, capsular invasion or a lymph node larger than 3 cm.
In the pN2/pN3 stages, adjuvant chemotherapy with lymphadenectomy is recommended.

Adjuvant radiotherapy is a possibility, but few data are available to support its use.

Early iliac lymphadenectomy is recommended if: at least 2 inguinal lymph nodes are metastatic or if capsular inguinal lymph node invasion is noted on one of the lymph nodes. It should be simultaneous, if indicated, as of the extemporaneous analysis. If the final results so indicate, it is deferred without delay unless the patient is included in the AFU-GETUG 25_MEGACEP NCT02817958 study [25].

Treatment of metastatic stages
Palliative chemotherapy

In the metastatic phase, the same protocols were evaluated in phase II as those used in the perioperative context with BMP [60], TIP [57] or TPF [62]. Response rates range from 15 to 30% with modest progression-free survival of a few months. Toxicity appears to be significant for the BMP protocol. TPF [67] or TIP can be offered as 1st line therapy. No treatment has been defined for 2nd line treatment and Cisplatin and Paclitaxel monotherapies [66] have a modest activity. Inclusion in therapeutic trials should be the first choice for these patients.

No chemotherapy product has a Marketing Authorisation for use in penile cancer.

Immunotherapy

Immunotherapy has not yet proven its effectiveness in penile cancer and cannot be used outside the context of a therapeutic trial.

These tumours express PD-L1 on infiltrating cells at a rate of 48% to 60%, with a worse prognosis in terms of survival [68].

A few phase II studies are under way in metastatic penile cancers that either combine different immunotherapies (Ipilimumab-Nivolumab trials: NCT03333616, NCT02834013), or use monotherapy as with Pembrolizumab (NCT02837042), Avelumab (NCT03391479), Atezolizumab (NCT03 686332) and Nivolumab in 2nd line treatment (AcSé program in France NCT03012581 [25]).

Another trial in France is evaluating maintenance immuno-therapy with Avelumab after a response was achieved with chemotherapy (PULSE study NCT03774901 [25]) as was the case in the Javelin Bladder 100 study. Other combinations are being evaluated with targeted therapies such as Cabozantinib and the Ipilimumab and Nivolumab combination (NCT03866382) in a program for rare cancers including penile cancers.

Other pathways are being explored for those infected with HPV, through vaccination studies or combinations such as atezolizumab and bevacizumab (NCT03074513).
Table recommendation 2Recommendations for the management of lymph nodes and metastasesStatusManagementStrengh RatingcN0Tis, Ta G1, T1G1: surveillance.Strong≥ T1bG2: Sentinel lymph node (SLN) or modified inguinal LDN (bilateral if SLN unavailable or contralateral if unilateral SLN twice)StrongcN1/cN2Surgical excision + contralateral SLN (extemporaneous analysis ± complete inguinal LDN if pN+)StrongpN + (cytopuncture or on extemporaneous examination)Radical inguinal LDN on the pN+ side and contralateral invasive exploration (SLN or modified LDN)Stronginguinal cN3Neoadjuvant chemotherapy and radical LDN if responderweakpelvic cN3Inguinal and pelvic LDN (± neoadjuvant chemotherapy) + contralateral surgical explorationStrongpN1Surveillance (no pelvic LDN)StrongpN2/pN3 or Suspicious pelvic adenopathies on imagingipsilateral pelvic LDNStrongpN2/pN3Discuss adjuvant chemotherapyStrongAll NRadiotherapy not recommended (except in rare palliative care situations)StrongM+Palliative chemotherapy or therapeutic trialsweak

Table recommendation 2 - Recommendations for the management of lymph nodes and metastases
Status Management Strengh Rating 
cN0 Tis, Ta G1, T1G1: surveillance. Strong 
 ≥ T1bG2: Sentinel lymph node (SLN) or modified inguinal LDN (bilateral if SLN unavailable or contralateral if unilateral SLN twice) Strong 
cN1/cN2 Surgical excision + contralateral SLN (extemporaneous analysis ± complete inguinal LDN if pN+) Strong 
pN + (cytopuncture or on extemporaneous examination) Radical inguinal LDN on the pN+ side and contralateral invasive exploration (SLN or modified LDN) Strong 
inguinal cN3 Neoadjuvant chemotherapy and radical LDN if responder weak 
pelvic cN3 Inguinal and pelvic LDN (± neoadjuvant chemotherapy) + contralateral surgical exploration Strong 
pN1 Surveillance (no pelvic LDN) Strong 
pN2/pN3 or Suspicious pelvic adenopathies on imaging ipsilateral pelvic LDN Strong 
pN2/pN3 Discuss adjuvant chemotherapy Strong 
All N Radiotherapy not recommended (except in rare palliative care situations) Strong 
M+ Palliative chemotherapy or therapeutic trials weak 

Treatment of recurrences
Local recurrences

The rate of local recurrence after conservative surgery is 15% to 30% [69] regardless of the treatment administered. It occurs mostly in the first 2 years and correlates with positive surgical margins. In case of an initial conservative procedure, a repeat procedure should be conservative, if possible [70, 71, 72, 73]. In case of deep involvement, partial or total amputation is recommended.

Lymph node recurrences

For inguinal recurrence, a complete inguinal lymphadenectomy should be suggested if it was not performed. If not, remedial chemotherapy and radiotherapy should be discussed, as postoperative lymphatic drainage is altered, and the survival rate after lymph node metastasis after sentinel node resection or modified lymphadenectomy is 16% at 5 years [56].

Results
Oncological outcomes
According to the local stage

Specific survival at 5 years is 100% for CIS, 84% for pT1 and 54% for pT2 [74].

For T2 lesions, the recurrence rate is 17 to 35% and the disease-specific mortality rate is 21 to 30% at 3 years [75].

Treatment with 5FU for CIS provides 50% complete responses and among these complete responses, 20% early recurrences (average time to recurrence = 5 months) [76].

Laser treatment of CIS and pT1 tumours has a recurrence rate at 5 years ranging from 10% to 48% [70,77], requiring additional surgery. Disease-specific survival at 5 years is estimated at 90% [61].

Conservative surgery (resurfacing or glansectomy) has a recurrence rate (2 to 4 years follow-up) of 6 to 27% [78] with zero disease-specific mortality. Early recurrences manifest within 3 years in 94% of the cases. There are certain predictive factors of recurrence: perineural invasion, CIS, a positive margin and a high grade. When all 4 are present, the risk is multiplied by 34 [79].

Non-conservative surgery (partial or total amputation) has a local recurrence rate of 4 to 5% [69].

After brachytherapy, the recurrence rate varies from 19 to 30% with 25% urethral stricture [80, 81].

According to the lymph node stage

For pN0 patients: disease-specific survival at 5 years varies from 87 to 100% [72].

For pN+ patients: disease-specific survival at 5 years varies from 29 [71] à 40% [82].

Disease-specific survival at 5 years for pN1 is 73 to 80% and for pN3 17 to 33% [72,83]. The percentage of invaded lymph nodes during radical inguinal lymphadenectomy is a prognostic factor identified in 2014 that seems relevant: if < 16% of the lymph nodes are invaded, disease-specific survival is 81%; while if more than 16% of the dissected lymph nodes are invaded, it is only 24% [84]. For comparison: in the case of M+ tumour, the disease-specific survival at 5 years is 0%.

According to the tumour grade

Tumour grade may change the therapeutic approach:

For a cN0 patient with pT1, grade 1 calls for surveillance and grade 3 or 4 require inguinal lymphadenectomy [27], although one study found an invaded sentinel node in 6% of the T1G1 [85], which would lead to systematic resection of the sentinel node. High grade tumours require cautious surgery if a conservative approach is taken, in order to guarantee negative margins. Therefore, some may prefer partial amputation to conservative surgery [27].

By histological type

Certain types of carcinomas (basaloid, warty-basaloid, sarcomatoid, pseudoglandular, mucoepidermoid, etc.) or clear cell carcinomas are very aggressive and this should be discussed for more aggressive management regardless of the stage and grade: partial penectomy with wide margins ± bilateral inguinal lymphadenectomy [16, 86, 87,16].

Functional results

Conservative surgery (where possible) provides much better results in terms of orgasms, self-image, quality of life and urination than amputations, 83% vs 43% p < 0.001) [88].

Micturition status

Micturition status is generally good for conservative surgeries with rare cases of meatal stenosis, but the difficulties with micturition that patients with partial amputation encounter are probably underestimated as they are rarely evaluated.

Brachytherapy leads to meatal stenosis (which can be complicated to treat) in more than 40% of the cases [16,27].

Sexuality

The functional results of studies that did not use validated questionnaires for sexuality after treatment of a penile cancer should be put into perspective.

After Laser, there is no erectile dysfunction (ED), but there are difficulties in engaging in certain sexual activities because of residual pain [89].

In case of « resurfacing », a recent prospective study showed an improvement in the sexual life of 81% of the patients and a satisfactory cosmetic appearance (5/5 on a cosmetic visual scale) [90].

In case of glansectomy, a 0 to 20% change in sexuality is described

After partial amputation, a degradation in sexuality is noted in 67% of the cases even though erections are present in 56% of the cases and orgasms preserved in 72% of the cases [36].

A multicentric study that compared sexuality after conservative surgery and after partial penectomy found significant differences in satisfaction with appearance: 64% for conservative surgery / 14% for partial penectomy, and confidence in sexuality increased from 55% to 6% in case of partial penectomy and identical results were found in the partners [91].

Surveillance (Table 3 and Table 4)

Local penile surveillance (a minimum of 5 years)

In all cases, learning regular self-examinations is recommended

After local non-surgical treatment: Regular self-examination and clinical follow-up

For 2 years: Consultation every 3 months with biopsy at the slightest doubt. At least one routine biopsy within 2 years (for histological evidence of eradication on the treated area after laser, topical or photodynamic therapy) and

Beyond 2 years and up to 5 years: consultation every 6 months

After conservative local surgical treatment (excisional biopsy, partial glansectomy or resurfacing): Regular self-examination and clinical follow-up

For 2 years: Consultation every 3 months

Beyond 2 years and up to 5 years: Consultation every 6 months

After total glansectomy, partial or total amputation

For 2 years: Consultation every 3 months

Beyond 2 years and up to 5 years: Consultation every year

Locoregional monitoring (inguinal)

In all cases, learning regular inguinal self-examinations is recommended.

Without initial lymphadenectomy: Regular self-examination and clinical examination

For 2 years : Consultation every 3 months

Beyond 2 years and up to 5 years: Consultation every 6 months

After initial lymphadenectomy - pN0 or SN negative: Self-examination and clinical examination

For 2 years : Consultation every 3 months (± half-yearly ultrasound-guided cytopuncture)

Beyond 2 years and up to 5 years : Consultation every year

After initial lymphadenectomy - pN+: Self-examination and systematic clinical examination (18FDG PET-CT, MRI and CT scan: use and frequency to be discussed on a case by case basis in MTM)

For 2 years : Consultation every 3 months (± half-yearly ultrasound-guided cytopuncture)

Beyond 2 years and up to 5 years : Consultation every 6 months

Introduction
Epidémiologie

Les tumeurs malignes du pénis sont rares. En France, leur incidence est stable [1]. Ce taux rapporté à la population mondiale serait de 0,59 pour 100 000. Très rares avant 55 ans, ces tumeurs atteignent surtout les plus de 75 ans.

Facteurs de risque

Infection à human papillomavirus ou HPV (condylomes vénériens, papulose bowénoïde [2]).
Phimosis et défaut d’hygiène, inflammation chronique (le lichen scléro-atrophique ne constitue pas une lésion précancéreuse), partenaires sexuels multiples, puvathérapie pour psoriasis.

Lésions précancéreuses

La lésion précancéreuse la plus fréquente est la néoplasie intra-épithéliale (PeIN) [3]. Macroscopiquement différents, le carcinome in situ , l’érythroplasie de Queyrat ou la maladie de Bowen du pénis sont équivalents au PeIN3 (haut grade) au niveau histologique. Leur prise en charge est identique. Leur association avec une infection par HPV est probablement sous-évaluée et doit être systématiquement recherchée.

D’autres lésions constituent des formes précancéreuses ou cancéreuses pré-invasives comme le condylome acuminé géant (tumeur de Buschke-Löwenstein), ou la maladie de Paget extra-mammaire (adénocarcinome intra-épithélial). Leur prise en charge est l’exérèse chirurgicale exhaustive.

Prévention

La circoncision dans la période néonatale réduirait le risque de cancer du pénis mais pas de PeIN [3]. La circoncision à l’âge adulte n’est cependant pas préventive.

Depuis fin 2019, en France, la Haute Autorité de Santé (HAS) recommande essentiellement en prévention des cancers anaux et oropharyngés une vaccination de tous les garçons de 11 à 14 ans révolus, avec un rattrapage possible de 15 à 19 ans révolus. La vaccination reste recommandée jusqu’à 26 ans pour les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes [4]. Cela induit un remboursement.

Le CCAFU soutient une vaccination élargie à tous les hommes jeunes (11–20 ans) quelle que soit leur orientation sexuelle (avec un rattrapage possible jusqu’à 26 ans en cas de rapports homosexuels). Cela protégerait les hommes des cancers HPV induits (pénis, anus, oropharynx) mais améliorerait aussi la protection des jeunes filles non vaccinées (col de l’utérus, anus, oropharynx). Plusieurs vaccins sont disponibles couvrant différents sous-types de HPV (Gardasil® apparaît suffisant car il protège contre 80 % des cancers; Gardasil 9® plus onéreux protège quant à lui contre 90 % des cancers) [5].

Diagnostic local
Clinique

Il s’agit d’une lésion indurée de verge, touchant le gland ou le prépuce dans 95 % des cas. Elle peut être cachée sous un phimosis, provoquant un écoulement purulent. L’examen clinique vise à reconnaître une extension urétrale de la maladie, caverneuse ou périnéale [3].

Imagerie du pénis
Echographie

L’échographie n’est pas l’examen de référence dans le bilan d’extension locale. Couplé au Doppler couleur, cet examen simple et peu coûteux reste opérateur dépendant. Il permet une analyse de l’extension locale, au corps caverneux et à l’urètre [6, 7]. L’échostructure de la tumeur et celle des corps spongieux/caverneux sont proches, mais les limites tumorales restent assez nettes, surtout en utilisant des sondes de hautes fréquences (> 10 Mhz). Elle peut être pratiquée sans ou au mieux avec une injection intracaverneuse de prostaglandines.

IRM

C’est une alternative ou un complément de l’échographie. L’examen est supposé être moins opérateur dépendant. L’injection intracaverneuse de prostaglandines permet d’obtenir une érection qui facilite la lecture [7, 8]. La lésion est en hyposignal T2 peu marqué. Elle présente une restriction en diffusion et un rehaussement après injection de gadolinium. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est performante pour l’extension au corps caverneux, un peu moins pour l’extension urétrale [9]. Elle est utile en cas de chirurgie conservatrice et indispensable en cas de curiethérapie.

En pratique, la pose d’une antenne pelvienne est classique sur le pénis décalotté et si possible en érection.

Diagnostic anatomopathologique
Place de la biopsie

La biopsie permet d’affirmer le diagnostic histologique. Elle est obligatoire avant tout traitement conservateur local. Une biopsie-exérèse est préférée pour une stadification TNM et l’obtention du grade, orientant ainsi la prise en charge des aires ganglionnaires [10].

Histologie

Le carcinome épidermoïde représente plus de 95 % des tumeurs malignes du pénis. Il existe des formes mixtes comprenant des contingents verruqueux, papillaire (bon pronostic) ou basaloïdes, adénosquameux, sarcomatoïdes (mauvais pronostic) [10, 11, 12, 13, 14].

Compte rendu anatomopathologique

Il doit préciser: le type histologique, le grade, le stade T, le statut p16/HPV, et la marge chirurgicale [14, 15, 16]. La marge minimale autorisée dépendra du stade TNM et du grade de la tumeur: minimum de 3 mm (voir plus loin) [17].

Au total, au moins un tiers des carcinomes épidermoïdes serait associé à une infection par HPV (sous-type 16 le plus fréquent) mais cette fréquence est probablement sous-évaluée. La survie spécifique à 5 ans serait meilleure pour les patient HPV+ que pour les HPV - (93 % vs 78 %) [18].

Tumeurs rares du pénis

Le mélanome malin est à prendre en charge initialement comme toute tumeur maligne du pénis.

Les lymphomes ainsi que différents types de sarcomes péniens ont aussi été rapportés et répondent à une prise en charge spécifique.

Les métastases péniennes sont principalement le fait d’un cancer prostatique ou colorectal.

Classification TNM (Tableau 1)

Le stade Tis correspond à une PeIN de haut grade (PeIN3).

Une atteinte du chorion avec invasion lymphovasculaire (T1b) ou un grade moyen à élevé nécessite une exploration des aires ganglionnaires. L’existence d’une rupture capsu-laire dans le curage ganglionnaire est un facteur pronostique péjoratif majeur.

Groupes à risque

Le pronostic des tumeurs du pénis dépend du stade TNM et du grade histologique [3].

Les groupes à risque sont [19]:

les tumeurs à faible risque (≤ pT1G1);
les tumeurs de risque intermédiaire (pT1 G2);
les tumeurs à haut risque (pT1G3, pT2–3 G1–3).

L’atteinte lymphovasculaire du chorion, l’atteinte périneurale et la profondeur de l’atteinte ont un fort impact pronostique péjoratif [20, 21]. La valeur pronostique de l’atteinte urétrale est discutée, sauf dans sa forme proximale où l’atteinte en profondeur est plus péjorative [22, 23].

Seules les aires ganglionnaires des tumeurs de faible risque peuvent être surveillées, une analyse histologique ganglionnaire est nécessaire dans tous les autres cas.

Diagnostic ganglionnaire et métastatique
Sémiologie

La présence d’adénopathie inguinale, premier relais de diffusion métastatique de la tumeur primitive, doit être impérativement recherchée par la palpation. Les adénopathies peuvent être absentes (cN0), mobiles (cN1/cN2) ou fixées (cN3). Dans certains cas, une surinfection avec fistulisation à la peau peut être le motif de consultation.

Examens paracliniques
Place de la cytoponction

La cytoponction à l’aiguille sous échographie n’a aucun intérêt chez les patients cN0.

En cas de ganglion palpable, la cytoponction à l’aiguille fine est un geste de réalisation simple en consultation et peu morbide. Elle est proposée si un ganglion est palpé [24]. Elle n’a de valeur que si elle est positive et permet dans ce cas de gagner du temps en basculant directement dans la prise en charge thérapeutique idoine (la plus agressive: curage inguinal radical du côté N+ et exploration inguinale invasive du côté cN0 [ganglion sentinelle ou curage modifié]). Une cytoponction positive permet aussi d’inclure, à ce stade, les patients dans l’étude AFU-GETUG 25_MEGACEP NCT02817958 [25].

Une cytologie négative ne met pas fin à la phase diagnostique. Elle n’écarte pas un envahissement métastatique ganglionnaire. Elle peut être éventuellement répétée une fois, sinon elle doit conduire à un curage modifié bilatéral diagnostique. Ce dernier ne doit pas être différé par une antibiothérapie probabiliste.

Imagerie inguinale

Échographie/TDM/IRM

Ces examens sont indiqués si l’examen clinique ne permet pas l’évaluation ganglionnaire optimale (obésité…).

Échographie inguinale

Elle est peu coûteuse et la plus accessible. Elle dépiste les adénopathies suspectes (perte du hile graisseux, augmentation du ratio épaisseur/longueur) et permet alors de guider une cytoponction si l’adénopathie n’est pas palpable [26].

Tomodensitométrie inguinale

Elle est indiquée dans un bilan d’extension général (scanner thoraco-abdomino-pelvien) quand nécessaire. Le champ d’acquisition devra descendre jusqu’en bas des aires inguinales. Un examen uniquement centré sur les aires inguinales n’est pas indiqué. Elle ne détecte pas les micrométastases et ne peut donc se substituer à une évaluation ganglionnaire invasive.

Imagerie par résonance magnétique

Les aires inguinales doivent être évaluées lors de l’IRM dédiée au bilan local. Une IRM pelvienne n’a pas sa place de façon isolée pour le bilan locorégional car tout comme le scanner, l’IRM ne permet pas le dépistage des micrométastases. L’utilisation de produit de contraste superparamagnétique n’a plus sa place en France actuellement (produit retiré du marché) [27].

Tomographie par émission de positrons au 18F-FDG

L’utilisation du TEP-TDM au 18FDG est croissante. Sa sensibilité est faible pour l’extension locale (corps caverneux et urètre), mais meilleure pour l’extension ganglionnaire et à distance. Sa sensibilité est variable selon l’examen clinique: entre 20 et 89 % pour les patient cN0, avec une bonne spécificité de 88 à 100 % [28]; 96 % pour les patients cN+ pour une spécificité de 100 % [29]. Ces valeurs la rendent pertinente dans l’évaluation de l’efficacité d’une chimiothérapie néo-adjuvante chez les patients N+.

Ganglion sentinelle inguinal

Son principe est le repérage de la voie de drainage lymphatique du pénis par une technique d’imagerie nucléaire, suivi de l’analyse anatomopathologique du relais ganglionnaire le plus proximal (ganglion sentinelle) après prélèvement chirurgical. L’analyse doit être bilatérale. Initialement critiquée pour un taux de faux négatifs de 19 %, sa pratique dans des centres expérimentés permet d’abaisser le taux à 5 % [30].

En l’absence de migration (uni- ou bilatérale) du radio-traceur, on peut répéter la procédure à distance, ce qui permettrait de localiser le ganglion sentinelle manquant dans 86 % des cas [31].

Bilan d’extension pelvien et à distance

Indiqué en cas de positivité clinique/anatomopathologique des ganglions inguinaux, ce bilan peut être effectué idéalement par une TEP-18FDG sinon par un scanner thoracoabdomino-pelvien avec injection de produit de contraste. La scintigraphie osseuse n’est recommandée qu’en cas de point d’appel osseux ou d’hypercalcémie .
Tableau de recommandation 1Recommandations diagnostiques des tumeurs malignes du pénisTumeur pénienneGradeExamen clinique: description, localisation, extension locale (envahissement de voisinage)FortEchographie ou IRM en érection induite avant chirurgie conservatriceFaibleAires ganglionnairesExamen Clinique ± Doppler ou TDMcN0 et ≤ pT1G1 ou supposéSurveillanceFortcN0 et > pT1G1 ou supposéÉvaluation invasiveFortcN+Cytoponction + TEP scannerFortMétastasesN+Bilan d’extension par scanner TAP ou TEP-scannerFortSuspicion clinique M+Scintigraphie osseuse en complément de la TEPFort

Tableau de recommandation 1 - Recommandations diagnostiques des tumeurs malignes du pénis
Tumeur pénienne Grade 
Examen clinique: description, localisation, extension locale (envahissement de voisinage) Fort 
Echographie ou IRM en érection induite avant chirurgie conservatrice Faible 
Aires ganglionnaires  
Examen Clinique ± Doppler ou TDM cN0 et ≤ pT1G1 ou supposé Surveillance Fort 
 cN0 et > pT1G1 ou supposé Évaluation invasive Fort 
 cN+ Cytoponction + TEP scanner Fort 
Métastases  
N+ Bilan d’extension par scanner TAP ou TEP-scanner Fort 
Suspicion clinique M+ Scintigraphie osseuse en complément de la TEP Fort 

Traitement de la tumeur pénienne
Modalités thérapeutiques
Traitements conservateurs locaux

Lorsqu’un traitement conservateur local non chirurgical est envisagé, une biopsie est obligatoire ainsi qu’une circoncision. Cette prise en charge expose à des récidives précoces (voir plus loin), ce qui impose un contrôle histologique au moindre doute lors de la surveillance et une biopsie systématique dans les 2 ans, en cas de carcinome in situ (CIS).

Les modalités de prise en charge sont:

crèmes cytotoxiques: Imiquimod 5 %: 3 applications par semaine pendant 4 à 6 semaines, ou 5-FU: 2 applications par jour pendant 2 à 6 semaines [32];
laser Yag ou CO2 ;
photothérapie dynamique après application d’un topique photosensibilisant (aminolévulinate de méthyle, commercialisé sous le nom METVIXIA® 168 mg/g, crème). Il s’agit d’une option de deuxième intention, chez des sujets immunocompétents [33].

En cas d’échec, un 2e essai de traitement par topiques ou laser n’est pas recommandé.

Traitement chirurgical

La chirurgie doit être la plus conservatrice possible. Une posthectomie (circoncision) doit être systématiquement réalisée. Des techniques de reconstruction par greffe ou lambeaux cutanés doivent parfois être associées [34, 35].

Un examen anatomopathologique extemporané des marges chirurgicales est recommandé en cas de doute ou de lésion volumineuse (en cas de CIS, cette analyse extemporanée n’est pas indispensable).

Une marge négative est un impératif absolu, donc une marge positive doit être reprise chirurgicalement (risque de récidive multiplié par 3) [3]. Une marge de sécurité de 3 mm est un minimum requis. Certains proposent des marges de sécurité en fonction de l’agressivité de la tumeur ainsi il faudrait avoir 3 mm pour les tumeurs de grade 1; 5 mm pour les grades 2 et 8 mm pour les grades 3 [36]. La technique chirurgicale n’est donc pas standardisée mais fonction de la taille et de la localisation de la tumeur.

En cas d’amputation partielle, la longueur du pénis restant doit être au moins de 3 cm pour permettre des mictions dans de bonnes conditions sinon on proposera une urétrostomie périnéale. L’amputation totale impose une urétrostomie périnéale. L’émasculation et la désinsertion complète des corps caverneux sont uniquement des gestes de nécessité carcinologique.

4.1.3. Radiothérapie

Une circoncision préalable est systématique avant toute curiethérapie ou radiothérapie.

La curiethérapie interstitielle par fils d’iridium 192 est la technique de choix et la seule utilisée en France [37]. La dose délivrée est supérieure à 60 Gy. Les complications sont les sténoses du méat, les douleurs et les nécroses du gland.

La radiothérapie externe est peu utilisée en France. Son intérêt n’est pas non plus démontré en palliatif.

Indications thérapeutiques (Tableau 2)
Stade Tis

Un traitement conservateur local par crème cytotoxique ou laser est possible sauf en cas d’atteinte du méat (jusqu’à 58 % de récidives pour lesquelles un deuxième traitement local est contre-indiqué [38]). Un contrôle biopsique est obligatoire dans les 2 ans.

Un traitement chirurgical conservateur est recommandé. Une circoncision est conseillée. La technique de « resurfaçage » du gland avec greffe cutanée donne aujourd’hui les meilleurs résultats en termes de récidives [38].

Stades Ta/T1a

Dans tous les cas, une circoncision est réalisée avant une excision par laser Yag ou CO2 . Un traitement chirurgical conservateur par biopsie-exérèse et circoncision peut être réalisé ou un « resurfaçage » du gland avec greffe cutanée, voire une glandulectomie avec couverture par greffe cutanée.

Une curiethérapie peut être proposée pour des tumeurs de moins de 4 cm [3].

Stade T1b/T2 du gland

Un traitement conservateur est recommandé, en l’absence d’envahissement urétral. Il consiste en une biopsie-exérèse avec circoncision. Une greffe cutanée peut être proposée si nécessaire. Si la tumeur occupe plus de la moitié du gland, une glandulectomie avec circoncision est recommandée [3].

Une curiethérapie peut être proposée pour les tumeurs de moins de 4 cm du gland ou du sillon balano-préputial, situées à distance de l’urètre et de son méat, sans envahissement de l’albuginée des corps caverneux [3].

Un geste non conservateur à type d’amputation partielle peut se discuter en fonction de la compliance du patient et de la situation de la tumeur (atteinte proximale).

Stade T2 envahissant le corps du pénis

Une amputation partielle est le traitement recommandé en cas d’atteinte distale.

Dans les cas d’atteinte proximale du corps du pénis, une amputation totale est recommandée.

Stade T3

Une amputation partielle est indiquée en cas d’atteinte distale sans extension à l’urètre proximal, si la longueur du pénis restant est suffisante (3 cm).

Dans les cas d’atteinte proximale du corps du pénis, une amputation totale avec urétrostomie périnéale est recommandée.

Stade T4

Une amputation pénienne totale avec urétrostomie périnéale est recommandée si la tumeur est extirpable, éventuellement associée à une chimiothérapie néo-adjuvante. À ce stade, les taux de guérisons sont faibles (< 30 %) et la morbidité élevée [39].

Traitement des aires ganglionnaires inguinales et pelviennes
Modalités thérapeutiques

La lymphadénectomie est le traitement de choix des adénopathies locorégionales. Des traitements combinés sont souvent associés (chimiothérapie néo-adjuvante ou adjuvante, étude AFU-GETUG 25_MEGACEP NCT02817958 [25]).

Curage ganglionnaire

Pourtant encore décrite dans certains ouvrages de référence, la technique de curage modifié selon Catalona est obsolète. Leijte et al. ont montré sur 86 cN0 que les premiers relais ganglionnaires se trouvaient dans plus de 95 % des cas dans les 2 quadrants supérieurs et le quadrant central des zones de Daseler (Figure 1). Désormais, le curage inguinal modifié concerne les quadrants supérieur et central (autour de la veine saphène) chez les patients cN0 à risque [40].


Figure 1
Figure 1. 

Topographie des territoires de drainage lymphatique inguinal selon Daseler.

Le curage modifié recommandé concerne les territoires périsaphène (1), supéro-interne (2) et supéro-externe (5). Les territoires inféro-internes (3) et inféro-externes (4) ne sont considérés que dans le curage radical.



La lymphadénectomie inguinale totale (ou radicale) consiste en une ablation de tous les ganglions inguinaux du triangle de Scarpa.

Ce curage menace le drainage lymphatique du membre inférieur et la vascularisation cutanée. La morbidité de ce curage est liée aux risques de lymphocèle (2,1–4 %), nécrose cutanée (0,6–4,7 %), infection pariétale (1,2–1,4 %), lymphœdème (5–13,9 %) [41, 42]. Les séries rapportent une morbidité autour de 25 % [41, 42] et peuvent atteindre 50 % en cas d’obésité [43].

La morbidité postopératoire est diminuée par l’utilisation de ligatures au fil [44, 45], la préservation de la veine saphène, l’utilisation d’un pansement compressif, de bas de contention, voire d’une antibiothérapie probabiliste [46]. Un pansement à pression négative peut être utilisé en prévention comme en traitement des complications lymphatiques et cutanées [47].

L’abord endoscopique (laparoscopique ou robot assisté) est envisageable chez certains patients bien sélectionnés (cN0) et diminuerait la morbidité dans certaines séries [48].

La lymphadénectomie pelvienne doit intéresser les 3 chaînes ganglionnaires iliaques: externe, interne et primitive. Elle doit être réalisée si possible simultanément au curage inguinal (si l’examen extemporané la retient) sinon elle doit être faite sans délai si les résultats histologiques définitifs l’imposent [49].

Radiothérapie externe

Il n’y a pas d’indication à une radiothérapie inguinale prophylactique chez des patients cN0 [50].

Aucun effet curatif de la radiothérapie n’a été démontré chez les patients pN+, que ce soit en adjuvant ou en néoadjuvant. La chirurgie d’exérèse fait mieux que la radiothérapie [50]. La radiothérapie n’est donc pas recommandée, en première ligne curative, dans le traitement des métastases ganglionnaires des tumeurs du pénis. La chimiothérapie adjuvante serait préférable à la radiothérapie adjuvante [51].

La radiothérapie adjuvante est une option:

chez les patients cN3 avec extension extra-capsulaire (inguinale ou iliaque);
en traitement palliatif pour les adénopathies inextirpables chirurgicalement.

Chimiothérapie

La chimiothérapie a été évaluée en situation néo-adjuvante chez les patients atteints d’un cancer du pénis localement avancé (cN3), en situations adjuvante et métastatiques (M+). Les études concernent en général un faible nombre de patients ne permettant pas d’établir des standards.

En cas d’envahissement ganglionnaire inguinal, l’objectif d’une chimiothérapie néo-adjuvante est de permettre une réduction tumorale et d’en faciliter l’exérèse [52].

Les plus anciens protocoles de chimiothérapie utilisaient une association de la bléomycine, vincristine et méthotrexate [53]. D’autres études rétrospectives ont recensé divers protocoles de chimiothérapie (5-fluorouracil, cisplatine, taxane, bléomycine - cisplatine - méthotrexate) ne permettant aucune conclusion [54, 55]. De façon plus récente, Pizzocaro et al. ont traité quelques patients avec une chimiothérapie néo-adjuvante de type TPF (paclitaxel, cisplatine et 5-fluorouracil) pour une tumeur inextirpable ou pour une récidive ganglionnaire [56]. La moitié des patients étaient vivants sans récidive à plus de 25 mois. Une étude de phase II a évalué l’intérêt d’une chimiothérapie néo-adjuvante avec 4 cycles de TIP (taxol, ifosfamide et cisplatine) pour les patients ayant une tumeur du pénis avec envahissement ganglionnaire de stades N2 ou N3 et M0 [57]. Parmi les 30 patients inclus dans l’étude, la moitié a obtenu une réponse objective et 3 patients étaient en réponse complète. Avec un suivi médian de 34 mois, 30 % des patients étaient vivants sans récidive.

L’étude AFU-GETUG 25_MEGACEP NCT02817958 a, quant à elle, choisi d’utiliser une association taxol, ifosfamide et cisplatine [25].

Les premières études d’efficacité de la chimiothérapie adjuvante dans le cancer du pénis ont évalué de nombreuses molécules. Des réponses à la bléomycine et au méthotrexate ont été rapportées [58, 59]. Pizzocaro et al. ont évalué chez 12 patients, après un curage inguinal total bilatéral, une chimiothérapie associant bléomycine, vincristine et méthotrexate, 11 n’ont pas développé de récidive durant la période de suivi (42 mois en moyenne) [53]. Des résultats dans ce sens ont été obtenus avec un protocole BMP par Hakenberg [60].

L’avantage de la chimiothérapie adjuvante est de réaliser le traitement une fois le statut ganglionnaire connu. Cependant, du fait des complications et de la morbidité de la chirurgie, celle-ci n’est pas toujours possible ou au moins décalée dans le temps.

Les deux autres produits ayant fait preuve d’une certaine efficacité sont le 5-flurouracil et l’ifosfamide. Une étude récente rétrospective [61] ainsi qu’une étude prospective de phase II ne supportent pas cependant l’utilisation de l’association TPF (docétaxel, cisplatine et 5-FU) du fait, en particulier, d’une toxicité importante [62]. L’association taxol, ifosfamide et cisplatine semble présenter un rapport efficacité/toxicité acceptable.

Immunothérapie

L’immunothérapie est en cours d’évaluation dans les tumeurs du pénis en entretien chez les patients répondeurs à la chimiothérapie (étude PULSE [25]).

Indications thérapeutiques
Stade cN0 (Figure 2)

En première intention, il faut proposer la recherche du ganglion sentinelle qui évalue de façon acceptable (5 à 12 % de faux négatif) le statut ganglionnaire microscopique pour une morbidité moins élevée que la lymphadénectomie modifiée bilatérale [63, 64]. Cette procédure doit être réalisée simultanément à la chirurgie pénienne. Elle ne peut être réalisée dans un deuxième temps que si la tumeur initialement suspectée de risque faible est finalement de risque intermédiaire ou élevé [65].


Figure 2
Figure 2. 

Algorithme décisionnel cN0.



Chez les patients à faible risque (Tis, TaG1 et T1aG1) et cN0, une surveillance est recommandée chez un patient bien informé et compliant à la surveillance.
Chez les patients à risque intermédiaire ou élevé (≥ pT1b et/ou ≥ grade 2) et cN0, une stadification ganglionnaire invasive est recommandée avec analyse extemporanée: ganglion sentinelle en priorité et curage modifié bilatéral sinon (plus morbide).
Dans les tumeurs à haut risque, si le ganglion sentinelle ne fixe que d’un côté, un deuxième essai est possible, avant un curage modifié si l’examen n’est toujours pas contributif [31].
En cas de ganglion sentinelle ou de curage modifié négatifs, une surveillance est recommandée.
En cas de ganglion sentinelle ou de curage modifié positifs, une lymphadénectomie inguinale totale est recommandée du côté concerné (la lymphadénectomie superficielle modifiée controlatérale n’est pas systématique: l’analyse négative du ganglion sentinelle est suffisante).

Stade cN1/cN2 (adénopathie mobile, unique ou multiple) (Figure 3)

Une antibiothérapie ne doit pas retarder dangereusement l’exploration chirurgicale.


Figure 3
Figure 3. 

Algorithme décisionnel cN+ (cN1, cN2, cN3).

Légende : LDN = lymphadénectomie ; GS = ganglion sentinelle ; EEC = effraction extra-capsulaire.



Une cytoponction à l’aiguille fine est une option mais n’est contributive que si elle est positive. Elle permet alors de réaliser un curage inguinal complet homolatéral d’emblée (sans passer par le curage inguinal modifié) ou d’inclure le patient dans l’étude AFU-GETUG 25_MEGACEP NCT02817958 [25].

En l’absence de confirmation anatomopathologique (cytoponction négative ou non réalisée), une exérèse chirurgicale des ganglions palpables avec envoi en extemporanée est recommandée, et si l’envahissement est confirmé, la lymphadénectomie inguinale totale est réalisée dans le même temps.

La radiothérapie néo-adjuvante n’est pas recommandée.

Une lymphadénectomie pelvienne simultanée est nécessaire si une adénopathie iliaque suspecte est repérée au bilan d’extension préopératoire.

Stade cN3 (Figure 2)

La cytoponction et la biopsie ne sont pas indispensables.

Un bilan d’extension par 18F-FDG PET-scanner (ou par scanner thoraco-abdomino-pelvien) est recommandé [66].

Une prise en charge multimodale est recommandée, du fait du pronostic péjoratif. Une chimiothérapie néoadjuvante est conseillée suivie d’un curage radical chez les répondeurs [54, 55]. Dans les autres situations (stabilisation ou progression), seule une prise en charge palliative est licite: chimiothérapie de rattrapage ou radiothérapie et soins de support.

Chez les patients localement avancés non opérables, une chimiothérapie doit être considérée et en cas de stabilité ou réponse de la maladie, l’inclusion dans le protocole PULSE doit être considérée [25].

Stades postopératoires: pN1–3

Dans les stades pN1, une surveillance est recommandée (un traitement adjuvant ne peut être retenu que dans le cadre d’essai clinique).
Une lymphadénectomie pelvienne homolatérale est recommandée si ce ganglion unique est en rupture capsulaire (il ne s’agit plus d’un pN1).
Dans les pN2 unilatéraux, une lymphadénectomie pelvienne homolatérale précoce est recommandée avant une chimiothérapie adjuvante surtout s’il y a 3 ou plus ganglions atteints, effraction capsulaire ou un ganglion de plus de 3 cm.
Dans les stades pN2/pN3, une chimiothérapie adjuvante aux lymphadénectomies est recommandée.

La radiothérapie adjuvante est envisageable mais peu de données sont disponibles pour la recommander.

La lymphadénectomie iliaque précoce est recommandée si au moins 2 ganglions inguinaux sont métastatiques ou si une effraction capsulaire ganglionnaire inguinale est mise en évidence sur un des ganglions. Elle doit être simultanée, si elle est indiquée, dès l’analyse extemporanée. Si ce sont les résultats définitifs qui l’indiquent, elle sera différée sans délai, sauf si le patient est inclus dans l’étude AFU-GETUG 25_MEGACEP NCT02817958 [25].

Traitement des stades métastatiques
Chimiothérapie palliative

En phase métastatique, les mêmes protocoles ont été évalués en phase II que ceux utilisés en situation périopératoire avec le BMP [60], le TIP [57] ou le TPF [62]. Les taux de réponses varient de 15 à 30 % avec des survies sans progression modestes de quelques mois. Les toxicités semblent importantes pour le protocole BMP. Les propositions en première ligne peuvent être le TPF ou le TIP [67]. Aucun traitement n’a été défini en seconde ligne, les monothérapies par cisplatine et paclitaxel ont une activité modeste [66]. Il faut privilégier pour ces malades les inclusions dans les essais thérapeutiques.

Aucun produit de chimiothérapie n’a l’autorisation de mise sur le marché pour son utilisation dans le cancer du pénis.

Immunothérapie

L’immunothérapie n’a pas encore prouvé son efficacité dans le cancer du pénis et ne peut être utilisée en dehors d’un essai thérapeutique.

Ces tumeurs expriment programmed death-ligand 1 (PD-L1) sur les cellules infiltrantes entre 48 et 60 %, avec un pronostic plus péjoratif en termes de survie [68].

Quelques études de phase II sont en cours dans les tumeurs du pénis métastatiques associant soit des combos immunothérapie (essais ipilimumab - nivolumab: NCT03333616, NCT02834013), soit en monothérapie comme avec le pembrolizumab (NCT02837042), l’avélumab (NCT03391479), l’atezolizumab (NCT03 686332) et le nivolumab en traitement de seconde ligne (programme AcSé en France NCT03012581 [25]).

Un autre essai en France évalue l’intérêt de l’immunothérapie par avélumab en maintenance après l’obtention d’une réponse après la chimiothérapie (étude PULSE NCT03774901) comme ce qui a été réalisé dans l’étude Javelin Bladder 100 [25]. D’autres associations sont évaluées avec des thérapeutiques ciblées comme le cabozantinib et l’association ipilimumab et nivolumab (NCT03866382) dans un programme pour les tumeurs rares comprenant les tumeurs du pénis.

D’autres voies sont en cours d’exploration pour ceux infectés par HPV par des études de vaccinations ou des associations comme atézolizumab et bevacizumab (NCT03074513).
Tableau de recommandation 2Recommandations de la prise en charge ganglionnaire et métastatiqueStatutPrise en chargeGradecN0Tis, Ta G1, T1G1: surveillanceFort≥ T1bG2: ganglion sentinelle (GS) ou curage inguinal modifié (bilatéral si GS indisponible ou controlatéral si GS unilatéral à deux reprises)FortcN1/cN2Exérèse chirurgicale + GS controlatéral (analyse extemporanée ± curage inguinal complet si pN+)FortpN + (cytoponction ou sur examen extemporané)Curage inguinal radical côté pN+ et exploration invasive controlatérale (GS ou curage modifié)FortcN3 inguinalChimiothérapie néo-adjuvante et curage radical si répondeurFaiblecN3 pelvienCurage inguinal et pelvien (± chimiothérapie néoadjuvante) + exploration sanglante controlatéraleFortpN1Surveillance (pas de curage pelvien)FortpN2/pN3 ou adénopathies pelviennes suspectes à l’imagerieCurage pelvien homolatéralFortpN2/pN3Discuter une chimiothérapie adjuvanteFortTous NRadiothérapie non recommandée (sauf rares situations palliatives)FortM+Chimiothérapie palliative ou essais thérapeutiquesFaible

Tableau de recommandation 2 - Recommandations de la prise en charge ganglionnaire et métastatique
Statut Prise en charge Grade 
cN0 Tis, Ta G1, T1G1: surveillance Fort 
 ≥ T1bG2: ganglion sentinelle (GS) ou curage inguinal modifié (bilatéral si GS indisponible ou controlatéral si GS unilatéral à deux reprises) Fort 
cN1/cN2 Exérèse chirurgicale + GS controlatéral (analyse extemporanée ± curage inguinal complet si pN+) Fort 
pN + (cytoponction ou sur examen extemporané) Curage inguinal radical côté pN+ et exploration invasive controlatérale (GS ou curage modifié) Fort 
cN3 inguinal Chimiothérapie néo-adjuvante et curage radical si répondeur Faible 
cN3 pelvien Curage inguinal et pelvien (± chimiothérapie néoadjuvante) + exploration sanglante controlatérale Fort 
pN1 Surveillance (pas de curage pelvien) Fort 
pN2/pN3 ou adénopathies pelviennes suspectes à l’imagerie Curage pelvien homolatéral Fort 
pN2/pN3 Discuter une chimiothérapie adjuvante Fort 
Tous N Radiothérapie non recommandée (sauf rares situations palliatives) Fort 
M+ Chimiothérapie palliative ou essais thérapeutiques Faible 

Traitement des récidives
Récidives locales

Le taux de récidive locale après une chirurgie conservatrice est de 15 à 30 % quel que soit le traitement réalisé [69]. Elle survient surtout dans les 2 premières années et est corrélée aux marges chirurgicales positives. En cas de geste conservateur initial, une reprise par un geste conservateur doit être préférée s’il est possible [70, 71, 72, 73]. En cas d’atteinte profonde, une amputation partielle ou totale est recommandée.

Récidives ganglionnaires

En cas de récidive inguinale, une lymphadénectomie inguinale complète doit être proposée si elle n’a pas été réalisée. Dans le cas contraire, une chimiothérapie et une radiothérapie de rattrapage doivent être discutées, car le drainage lymphatique postopératoire est modifié, et le taux de survie après récidive ganglionnaire après ganglion sentinelle ou lymphadénectomie modifiée est de 16 % à 5 ans [56].

Résultats
Résultats carcinologiques
Selon le stade local

La survie spécifique à 5 ans est de 100 % pour le CIS, 84 % pour les pT1 et 54 % pour les pT2 [74].

Pour les lésions T2, le taux de récidive est de 17 à 35 % et le taux de mortalité spécifique de 21 à 30 % à 3 ans [75].

Le traitement par 5-FU pour un CIS donne 50 % de réponses complètes et parmi ces réponses complètes, 20 % de récidives précoces (temps moyen lors de la récidive = 5 mois) [76].

Le traitement par laser des tumeurs CIS et pT1 a un taux de récidive à 5 ans variant de 10 à 48 %, ce qui nécessite une chirurgie complémentaire [70,77]. La survie spécifique à 5 ans est supérieure à 90 % [61].

La chirurgie conservatrice (« resurfaçage » ou glandulectomie) a un taux de récidive (suivie de 2 à 4 ans) de 6 à 27 % avec une mortalité spécifique nulle [78]. Les récidives précoces surviennent dans 94 % des cas dans les 3 ans. On retrouve des facteurs prédictifs de récidive: envahissement périnerveux, CIS, marge positive et haut grade; lorsque les 4 sont présents, le risque est multiplié par 34 [79].

La chirurgie non conservatrice (amputation partielle ou totale) a un taux de récidive locale de 4 à 5 % [69].

Après curiethérapie, le taux de récidive varie de 19 à 30 % avec 25 % de sténose urétrale [80, 81].

Selon le stade ganglionnaire

Pour les patients pN0: la survie spécifique à 5 ans varie de 87 à 100 % [72].

Pour les patients pN+: la survie spécifique à 5 ans varie de 29 [71] à 40 % [82].

La survie spécifique à 5 ans pour un pN1 est de 73 à 80 % et pour un pN3 de 17 à 33 % [72,83]. Un facteur pronostique est apparu en 2014 et semble pertinent: le pourcentage de ganglions envahis lors du curage inguinal radical: si < 16 % de ganglions sont envahis, la survie spécifique est de 81 %; alors que si plus de 16 % des ganglions prélevés sont envahis, elle est seulement de 24 % [84]. Pour comparaison: en cas de tumeur M+, la survie spécifique à 5 ans est de 0 %.

Selon le grade tumoral

Le grade tumoral pourra faire changer d’attitude thérapeutique:

Pour un patient cN0 avec un pT1, le grade 1 permettra de proposer une surveillance et un grade 3 ou 4 imposera un curage inguinal [27], même si une étude retrouve un ganglion sentinelle envahi dans 6 % des T1G1 [85], ce qui pousserait à réaliser systématiquement une exérèse du ganglion sentinelle. Les tumeurs de grade élevé imposent un geste chirurgical prudent en cas d’approche conservatrice, afin de garantir des marges négatives. Ainsi certains ont pu préférer une amputation partielle à une chirurgie conservatrice [27].

Selon le type histologique

Certains types de carcinomes (basaloïdes, verruco-basaloïdes, sarcomatoïdes, pseudo-glandulaires, muco-épidermoïdes…) ou les carcinomes à cellules claires sont des carcinomes très agressifs qui doivent faire discuter une prise en charge plus agressive quels que soient le stade et le grade: pénectomie partielle large ± curage inguinal bilatéral [16,86, 87].

Résultats fonctionnels

La chirurgie conservatrice (lorsqu’elle est possible) donne de bien meilleurs résultats concernant les orgasmes, l’image de soi, la qualité de vie et les mictions, que les amputations 83 vs 43 % p < 0,001 [88].

Statut mictionnel

Le statut mictionnel est en général bon pour les chirurgies conservatrices avec de rares cas de sténose méatique mais les difficultés mictionnelles des patients ayant eu une amputation partielle sont sans doute sous-estimées car rarement évaluées.

La curiethérapie entraîne une sténose du méat (qui peut être complexe à traiter) dans plus de 40 % des cas [16,27].

Sexualité

Il faut relativiser les résultats fonctionnels des études qui n’ont pas utilisé de questionnaires validés pour la sexualité, après traitement d’une tumeur du pénis.

Après laser, il n’y a pas de dysfonction érectile (DE), mais des difficultés à pratiquer certaines activités sexuelles à cause de douleurs résiduelles [89].

En cas de « resurfaçage », une étude prospective récente montre une amélioration de la vie sexuelle chez 81 % des patients et un aspect cosmétique satisfaisant (5/5 sur une échelle visuelle cosmétique) [90].

En cas de glandulectomie, il est décrit entre 0 et 20 % de modification de la sexualité.

Après amputation partielle, on retrouve une dégradation de la sexualité chez 67 % même si les érections sont présentes dans 56 % des cas et les orgasmes conservés dans 72 % des cas [36].

Une étude multicentrique comparant la sexualité après chirurgie conservatrice et après pénectomie partielle retrouve des différences importantes en termes de satisfaction par rapport à l’apparence: 64 % si chirurgie conservatrice vs 14 % si pénectomie partielle, de même que la confiance en sa sexualité passe de 55 à 6 % en cas de pénectomie partielle et des résultats identiques sont retrouvés chez les partenaires [91].

Suivi (Tableau 3 et Tableau 4)

Suivi local du pénis (5 ans minimum)

Dans tous les cas, l’apprentissage des autoexamens réguliers est recommandé:

après traitement local non chirurgical: autoexamen régulier et suivi clinique:

pendant 2 ans : consultation tous les 3 mois avec biopsie au moindre doute. Au moins une biopsie à titre systématique dans les 2 ans (pour preuve histologique de l’éradication sur la zone traitée après laser, topique ou photothérapie dynamique), et
au-delà de 2 ans et jusqu’à 5 ans : consultation tous les 6 mois;

après traitement local chirurgical conservateur (biopsie-exérèse, glandulectomie partielle ou resurfaçage): autoexamen régulier et suivi clinique:

pendant 2 ans : consultation tous les 3 mois,
au-delà de 2 ans et jusqu’à 5 ans : consultation tous les 6 mois;

après glandulectomie totale, amputation partielle ou totale:

pendant 2 ans : consultation tous les 3 mois,
au-delà de 2 ans et jusqu’à 5 ans : consultation tous les ans.

Suivi loco-régional (inguinal)

Dans tous les cas, l’apprentissage des autopalpations inguinales régulières est recommandé:

sans curage initial: autopalpation régulière et examen clinique:

pendant 2 ans : consultation tous les 3 mois,
au-delà de 2 ans et jusqu’à 5 ans : consultation tous les 6 mois;

après curage initial pN0 ou GS négatif: autopalpation et examen clinique:

pendant 2 ans : consultation tous les 3 mois (± cytoponction semestrielle sous échographie),
au-delà de 2 ans et jusqu’à 5 ans : consultation tous les ans;

après curage initial pN+: autopalpation et examen clinique systématique (18FDG PET-TDM, IRM et scanner: utilisation et rythme à discuter au cas par cas en RCP):

pendant 2 ans : consultation tous les 3 mois (± cytoponction semestrielle sous échographie),
au-delà de 2 ans et jusqu’à 5 ans : consultation tous les 6 mois.

Déclaration de liens d’intérêts

P.-H. Savoie: Orateur et consultant pour le CCAFU online (AFU), Consultant pour BMS (membre d’un sous-comité), Janssen (expert urologue), Co-investigateur: Novartis, Janssen-Cilag, Intervention aux JOUM (CCAFU). Les autres auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.



Table 1 - TNM 2016 classification of penile cancer.
T Primary tumour 
pTx Primary tumour cannot be assessed 
T0 No evidence of primary tumour 
Tis Carcinoma in situ 
Ta Non-invasive verrucous carcinoma 
T1 Tumour invades subepithelial connective tissue 
T1a Tumour invades subepithelial connective tissue without lymphovascular or perineural invasion and is not high grade (grade 3 or sarcomatoid) 
T1b Tumour invades subepithelial connective tissue with lymphovascular or perineural invasion, or is high grade (grade 3 or sarcomatoid) 
T2 Tumour invades the corpus spongiosum with or without invasion of the urethra 
T3 Tumour invades the corpora cavernosum with or without invasion of the urethra 
T4 Tumour invades other adjacent structures 
cN Regional nodes (clinical: palpation or imaging) 
Nx Regional lymph nodes cannot be assessed (inguinal lymph nodes) 
N0 No palpable inguinal lymph node 
N1 Single palpable mobile unilateral lymph node 
N2 Palpable mobile multiple or bilateral lymph nodes 
N3 Fixed inguinal lymph nodes or pelvic lymph nodes, unilateral or bilateral 
pN Regional nodes (pathological: biopsy or excision) 
pNx Regional lymph nodes cannot be assessed (inguinal lymph nodes) 
pN0 No regional lymph node metastasis 
pN1 ≤ 2 unilateral inguinal lymph node metastases without extracapsular extension 
pN2 ≥ 3 unilateral inguinal lymph node metastases or bilateral metastasis, without extracapsular extension 
pN3 Pelvic lymph node metastasis, extracapsular extension 
Distant metastases 
Mx Distant metastases cannot be assessed 
M0 No distant metastasis 
M1 Distant metastases 
Histological grade 
pTx Primary tumour cannot be assessed 
G1 Well differentiated 
G2 Moderately differentiated 
G3 Poorly differentiated 
G4 Undifferentiated 


Table 2 - Therapeutic indications according to stage T.
Stage T (type of lesion) Treatment options Strengh rating 
Tis Cytotoxic creams then close surveillance
CO2 or Yag laser then close surveillance
Biopsy-excision or resurfacing 
Strong 
 Photodynamic therapy with mandatory control biopsy Weak 
Ta, T1a Brachytherapy Strong 
 CO2 or Yag laser then close surveillance Strong 
 Biopsy-excision/ resurfacing/glansectomy Strong 
T1b, T2 Biopsy-excision/ glansectomy Strong 
 Brachytherapy Strong 
 Partial amputation (in selected cases) Strong 
Proximal T3 Partial amputation if possible Strong 
T3 of the body of the penis Total amputation and perineal urethrostomy Strong 
T4 Neoadjuvant chemotherapy and amputation in responders Strong 
Local recurrence after conservative surgery Conservative surgery if the corpus cavernosum is not invaded Weak 
 Partial or total amputation Weak 


Table 3 - Local penile surveillance after different types of treatment (biopsy at the slightest doubt by inspection or palpation) (25).
Modality M1 M3 M6 M9 M12 M15 M18 M21 M24 M30 M36 M42 M48 M54 M60 
Non-surgical local treatment 
Teaching regular self-examination                
Clinical examination                
Biopsy At the slightest doubt and At least one negative biopsy within 2 years if CIS 
Local surgical treatment (excisional biopsy, partial glansectomy or resurfacing) 
Teaching regular self-examination                
Clinical examination                
Treatment after partial glansectomy, partial or total amputation 
Teaching regular self-examination                
Clinical examination                


Table 4 - Locoregional monitoring of lymph node areas according to initial management (25).
Modality M1 M3 M6 M9 M12 M15 M18 M21 M24 M30 M36 M42 M48 M54 M60 
without initial lymphadenectomy 
Regular training for self-examination                
Clinical examination                
After initial lymphadenectomy pN0 or negative SLN 
Regular training for self-examination                
Clinical examination                
Cytopuncture ± ultrasound-guidance                 
After positive initial lymphadenectomy (pN+) 
Regular training for self-examination                
Clinical examination                
Cytopuncture ± ultrasound-guidance                 
Imaging  18FDG PET/CT, MRI and CT TAP: use and frequency to be defined on a case-by-case basis in MTM 


Tableau 1 - Classification TNM 2016 des tumeurs malignes du pénis.
T Tumeur primitive 
pTx Renseignements insuffisants pour classer la tumeur primitive 
TO Pas de signe de tumeur primitive 
Tis Carcinome in situ  
Ta Carcinome verruqueux non infiltrant 
T1 Tumeur envahissant le tissu conjonctif sous-épithélial 
Tla Tumeur envahissant le tissu conjonctif sous-épithélial sans invasion lymphovasculaire ou perineurale à l’exclusion du haut grade 
T1b (grade 3 ou sarcomatoïde) Tumeur envahissant le tissu conjonctif sous-épithélial avec invasion lymphovasculaire ou perineurale, ou de haut grade (grade 3 ou sarcomatoïde) 
T2 Tumeur envahissant le corps spongieux avec ou sans invasion de l’urètre 
T3 Tumeur envahissant le corps caverneux avec ou sans invasion de l’urètre 
T4 Tumeur envahissant d’autres structures adjacentes 
cN Ganglions régionaux (clinique: palpation ou imagerie) 
Nx Renseignements insuffisants pour classer l’atteinte des ganglions lymphatiques régionaux (ganglions inguinaux) 
NO Pas de ganglion inguinal palpé 
N1 Palpation d’un seul ganglion unilatéral mobile Palpation de ganglions multiples ou bilatéraux mobile 
N2 Ganglions inguinaux fixés ou ganglions pelviens, 
N3 unilatéraux ou bilatéraux 
pN Ganglions régionaux (pathologique: biopsie ou exérèse) 
pNx Renseignements insuffisants pour classer l’atteinte des ganglions lymphatiques régionaux (ganglions inguinaux) 
pNO Pas d’atteinte ganglionnaire régionale 
pN1 ≤ 2 métastases ganglionnaires inguinales unilatérales sans extension extra-capsulaire 
pN2 ≥ 3 métastases ganglionnaires inguinales unilatérales ou atteinte bilatérale, sans extension extra-capsulaire 
pN3 Métastase ganglionnaire pelvienne, extension extra-capsulaire 
M Métastases à distance 
Mx Renseignements insuffisants pour classer des métastases à distance 
M0 Pas de métastase à distance 
M1 Présence de métastases à distance 
Grade histologique 
Gx Renseignements insuffisants pour classer le grade histologique 
G1 Bien différencié 
G2 Moyennement différencié 
G3 Faiblement différencié 
G4 Indifférencié 


Tableau 2 - Indications thérapeutiques en fonction du stade T.
Stade T (type de lésion) options thérapeutiques Grade 
Tis Crèmes cytotoxiques puis surveillance rapprochée Laser CO2 ou Yag puis surveillance rapprochée Biopsie-exérèse ou resurfaçage Fort 
 Photothérapie dynamique avec biopsie de contrôle obligatoire Faible 
Ta, T1a Curiethérapie Fort 
 Laser CO2 ou Yag puis surveillance rapprochée Fort 
 Biopsie-exérèse/resurfaçage/glandulectomie Fort 
T1b, T2 Biopsie-exérèse/glandulectomie Fort 
 Curiethérapie Fort 
 Amputation partielle (dans des cas sélectionnés) Fort 
T3 proximaux Amputation partielle si possible Fort 
T3 du corps du pénis Amputation totale et urétrostomie périnéale Fort 
T4 Chimiothérapie néo-adjuvante et amputation chez le répondeur Fort 
Récidive locale après chirurgie conservatrice Chirurgie conservatrice si les corps caverneux ne sont pas envahis Faible 
 Amputation partielle ou totale Faible 


Tableau 3 - Suivi local du pénis après différents types de traitements (biopsie au moindre doute par inspection ou palpation) [25].
Modalité M1 M3 M6 M9 M12 M15 M18 M21 M24 M30 M36 M42 M48 M54 M60 
Traitement local non chirurgical 
Apprentissage de l’autoexamen régulier                
Examen clinique                
Biopsie Au moindre doute et au moins une biopsie négative dans les deux ans si CIS 
Traitement local chirurgical (biopsie-exérèse, glandulectomie partielle ou resurfaçage) 
Apprentissage de l’autoexamen régulier                
Examen clinique                
Traitement après glandulectomie partielle, amputation partielle ou totale 
Apprentissage de l’autoexamen régulier                
Examen clinique                


Tableau 4 - Suivi locorégional des aires ganglionnaires en fonction de la prise en charge initiale [25].
Modalité M1 M3 M6 M9 M12 M15 M18 M21 M24 M30 M36 M42 M48 M54 M60 
Sans curage initial 
Apprentissage autopalpation régulière                
Examen clinique                
Après curage initial pN0 ou GS négatif 
Apprentissage autopalpation régulière                
Examen clinique                
Cytoponction sous échographie optionnelle                 
Après curage initial positif (pN+) 
Apprentissage autopalpation régulière                
Examen clinique                
Cytoponction sous échographie optionnelle                 
Imagerie  18FDG TEP-TDM, IRM et scanner TAP: utilisation et rythme à définir au cas par cas en RCP 


Table recommendation 1 - Diagnostic recommendations for malignant penile cancers
Penile cancer Strengh rating 
Clinical examination: description, location, local extension Strong 
Ultrasound or MRI in induced erection before conservative surgery weak 
Lymph node areas  
Clinical Examination ± Doppler or CT cN0 and ≤pT1G1 or assumed Surveillance Strong 
 cN0 and > pT1G1 or assumed Assessment of extension Strong 
 cN+ Fine Needle Aspiration + PET CT Strong 
Metatases  
N+ Staging by TAP or PET-Scan Strong 
Clinical suspicion M+ Bone scintigraphy as a complement to PET scan Strong 


Table recommendation 2 - Recommendations for the management of lymph nodes and metastases
Status Management Strengh Rating 
cN0 Tis, Ta G1, T1G1: surveillance. Strong 
 ≥ T1bG2: Sentinel lymph node (SLN) or modified inguinal LDN (bilateral if SLN unavailable or contralateral if unilateral SLN twice) Strong 
cN1/cN2 Surgical excision + contralateral SLN (extemporaneous analysis ± complete inguinal LDN if pN+) Strong 
pN + (cytopuncture or on extemporaneous examination) Radical inguinal LDN on the pN+ side and contralateral invasive exploration (SLN or modified LDN) Strong 
inguinal cN3 Neoadjuvant chemotherapy and radical LDN if responder weak 
pelvic cN3 Inguinal and pelvic LDN (± neoadjuvant chemotherapy) + contralateral surgical exploration Strong 
pN1 Surveillance (no pelvic LDN) Strong 
pN2/pN3 or Suspicious pelvic adenopathies on imaging ipsilateral pelvic LDN Strong 
pN2/pN3 Discuss adjuvant chemotherapy Strong 
All N Radiotherapy not recommended (except in rare palliative care situations) Strong 
M+ Palliative chemotherapy or therapeutic trials weak 


Tableau de recommandation 1 - Recommandations diagnostiques des tumeurs malignes du pénis
Tumeur pénienne Grade 
Examen clinique: description, localisation, extension locale (envahissement de voisinage) Fort 
Echographie ou IRM en érection induite avant chirurgie conservatrice Faible 
Aires ganglionnaires  
Examen Clinique ± Doppler ou TDM cN0 et ≤ pT1G1 ou supposé Surveillance Fort 
 cN0 et > pT1G1 ou supposé Évaluation invasive Fort 
 cN+ Cytoponction + TEP scanner Fort 
Métastases  
N+ Bilan d’extension par scanner TAP ou TEP-scanner Fort 
Suspicion clinique M+ Scintigraphie osseuse en complément de la TEP Fort 


Tableau de recommandation 2 - Recommandations de la prise en charge ganglionnaire et métastatique
Statut Prise en charge Grade 
cN0 Tis, Ta G1, T1G1: surveillance Fort 
 ≥ T1bG2: ganglion sentinelle (GS) ou curage inguinal modifié (bilatéral si GS indisponible ou controlatéral si GS unilatéral à deux reprises) Fort 
cN1/cN2 Exérèse chirurgicale + GS controlatéral (analyse extemporanée ± curage inguinal complet si pN+) Fort 
pN + (cytoponction ou sur examen extemporané) Curage inguinal radical côté pN+ et exploration invasive controlatérale (GS ou curage modifié) Fort 
cN3 inguinal Chimiothérapie néo-adjuvante et curage radical si répondeur Faible 
cN3 pelvien Curage inguinal et pelvien (± chimiothérapie néoadjuvante) + exploration sanglante controlatérale Fort 
pN1 Surveillance (pas de curage pelvien) Fort 
pN2/pN3 ou adénopathies pelviennes suspectes à l’imagerie Curage pelvien homolatéral Fort 
pN2/pN3 Discuter une chimiothérapie adjuvante Fort 
Tous N Radiothérapie non recommandée (sauf rares situations palliatives) Fort 
M+ Chimiothérapie palliative ou essais thérapeutiques Faible 

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