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French AFU Cancer Committee Guidelines – Update 2022-2024: prostate cancer – Management of metastatic disease and castration resistance

Référence : Prog Urol, 2022, 15, 32, 1373-1419

The objective of the French Urology Association Cancer Committee is to propose an update of the recommendations for the management of prostate cancer.


A systematic review of the literature from 2020 to 2022 was conducted by the CCAFU on the elements of therapeutic management of metastatic and castration-resistant prostate cancer (PC), while evaluating the references and their levels of evidence.


Androgen deprivation therapy (ADT) remains the standard treatment for metastatic prostate cancer. ADT intensification is now a standard of care in the management of metastatic prostate cancer. This intensification is discussed in relation to the patient and the characteristics of the disease. For all metastatic hormone-sensitive PC (synchronous and metachronous), the overall survival benefit associated with good tolerability makes the combination of ADT and novel hormonal agents (NHA) a standard. For patients with high-volume/high-risk de novo metastatic disease, treatment with docetaxel in addition to ADT + NHA can be discussed for eligible patients. In patients with castration-resistant prostate cancer (CRPC), the contribution of new therapies that have become available in recent years, as well as the advent of precision medicine, help to improve the control of tumour progression and survival, and highlight the value of testing for alterations in DNA repair genes within the tumour tissue or constitutionally.


This update of the French recommendations should help to improve the management of patients with prostate cancer.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.
French AFU Cancer Committee Guidelines - Update 2022-2024: prostate cancer - Management of metastatic disease and castration resistance
Recommandations du comité de cancérologie de l'Association Française d'Urologie - actualisation 2022-2024 : cancer de la prostate - prise en charge de la maladie métastatique et de la résistance à la castration

English version

Therapeutic methods
Androgen deprivation therapy (ADT)
Objectives and modalities of ADT

The objective of ADT is suppression of androgen synthesis and secretion (both of which lead to castration by decreasing circulating androgens) and finally, inhibition of the androgen receptor (which increases circulating androgens by the feedback effect). The extent of ADT is assessed by measuring serum testosterone levels, which partially reflect tissue impregnation with androgens, in particular prostate tissue. The limit of detection for testosterone when ADT was achieved by orchidectomy was 50ng/dl, (whereas current techniques have established that the median value is 15ng/dl) [1]. ADT is used in three distinct contexts: firstly, in the curative context with the prostate in place in combination with radiotherapy for certain PCs classified as intermediate-risk, all PCs classified as high-risk and locally advanced PCs; secondly, in the palliative context for metastatic PCs, and finally in certain contexts of recurrence after local treatment, either alone (post-irradiation) or in combination with salvage radiotherapy (post-prostatectomy for high-risk recurrences).

The means available to achieve this androgenic suppression are summarised in the Table 1. In case of medicinal ADT, it should be based on either LHRH agonist injections (± 1st generation antiandrogens for the first month) or LHRH antagonist injections, as 1st generation antiandrogens are no longer indicated in monotherapy.

Prevention of the side effects of ADT

Regardless of the indication for ADT, the patient's quality of life is an essential criterion. The aim of supportive care is to improve or maintain the quality of life of patients receiving hormone therapy. Their role is to prevent the side effects of ADT and they should be initiated as early as possible. In general, supportive care is beneficial for the quality of life of the patient and their caregivers [2, 3, 4].

ADTs cause side effects, the types and diagnostic and therapeutic management of which are described in Table 2. The main characteristic of these side effects is their early occurrence (within 3 to 6 months) and the particular severity of sarcopenia/osteopenia which is at the maximum in the first 6 months of treatment. Therefore, bone toxicity may affect all patients who start ADT (whether or not it is intensified), even for a limited duration (e.g., concomitant with radiotherapy), with a 37% incidence of vertebral fractures in non-metastatic cohorts of patients with ADT6 months [5]. Similarly, through initial bone densitometry, and even before any injection [6], osteoporosis is diagnosed in 34% of men starting long-term hormone therapy, which highlights the absolute necessity of screening for osteoporosis before treatment and monitoring bone density when hormone therapy is being administered [7]. These characteristics require specific assessment of each patient, from the start of treatment and during follow-up, as summarised in Table 3 [8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15]. A rheumatology (±geriatric) consultation is advisable before the initiation of hormone therapy as anti-resorptive treatments can be proposed by the rheumatologist according to the clinical, biological and bone density assessment: zoledronic acid (4 mg/year IV), risedronate (35 mg/week or 2×75 mg tablets/month), alendronate (70 mg/week) or even subcutaneous denosumab (PROLIA®) (60 mg bi-annually) at a different dose and rate depending on the indication at the mCRPC stage (denosumab 120 mg monthly, XGEVA®) [7]. If denosumab is discontinued, an increase in fractures may be observed (rebound effect). A bisphosphonate infusion to inhibit the increase in osteoclastic activity generated by denosumab should be considered in consultation with a rheumatologist [143].

The aim of the follow-up should be the oncological control of PC, but also the preservation of the patient's quality of life (high level).

Novel hormonal agents (NHA)

NHAs have caused a significant change in practice by showing a high benefit in terms of overall survival, symptom improvement, quality of life and generally good clinical and biological tolerability. In all cases, ADT maintenance is necessary, although some trials have attempted to evaluate the place of NHAs alone without associated ADT, but PSA response rates were insufficient [16]. However, it should be noted that the exploratory phase II SPARE trial showed similar rPFS and castration rates in the ADT+abiraterone or abiraterone alone (no ADT) arms [17].

The pre-prescription laboratory workup for NHA should include PSA, serum testosterone, CBC, renal function tests, blood electrolytes, LFTs with alkaline phosphatase, LDH, and serum albumin. A cardiological assessment is recommended in case of a history of cardiovascular risk factors, and the risk of drug interactions should be taken into consideration. Overall, abiraterone acetate, which is an enzyme inhibitor, should be distinguished from the 3 selective androgen receptor inhibitors (enzalutamide, apalutamide and darolutamide), which have a similar mechanism of action, but with differences in tolerability.

Abiraterone acetate

Abiraterone acetate (AA) acts as a selective inhibitor of androgen synthesis by irreversibly blocking CYP 17. It is prescribed in a dose of two 500mg tablets, i.e. 1000mg per day taken in a single dose between meals, systematically in combination with prednisone (5 to 10mg per day depending on the indications) in order to prevent mineralocorticoid excess secondary to the administration of abiraterone alone. The main clinical side effects are HTN and peripheral oedema. It requires fortnightly monitoring of LFTs initially because of the risk of cytolysis (1%) in the first two months, and of the blood electrolytes because of the possibility of hypokalaemia. If the liver function test and ionogram are normal and stable for the first three months, monitoring can be carried out on a monthly basis thereafter. AA is metabolised by CYP3A4 and presents a risk of drug interactions. In the event of PSA progression on abiraterone+prednisone, some trials have shown an adjustment in efficacy by switching from prednisone to dexamethasone 0.5 mg/day [18].


Enzalutamide is the first agent in a new class of androgen receptor (AR) inhibitors with a novel mechanism of action. Once attached to the AR, it prevents its translocation and attachment to DNA. It also reduces the recruitment of transcriptional co-activators. Its affinity for ARs is superior to first generation antiandrogens. It is prescribed at a dose of 4×40 mg tablets, i.e., 160mg per day in a single dose between meals. There is a risk of drug interactions with CYP3A4 inducers. The main side effect is asthenia, and less frequently appetite and transit disorders. There is a<1% risk of seizures and other central nervous system disorders.


This is an antiandrogen with a structure similar to that of enzalutamide. It is prescribed at a dose of 4×60mg tablets, i.e. 240mg per day in a single dose between meals. It causes fatigue and skin rash in 23% of the cases, which are often reversible after dose reduction and/or treatment discontinuation. An increase in the risk of falls and fractures has also been described. Due to dysthyroidism on this treatment, thyroid monitoring is recommended. Drug interactions are similar to those of enzalutamide.


It comes in the form of 300mg tablets, and is prescribed at a dose of 600mg x 2 per day, to be taken with meals. Pre-clinical data suggest that it does not cross the blood–brain barrier. It does not present a risk of convulsion or an increase in the risk of central nervous system disorders. There are fewer drug interactions with darolutamide than with enzalutamide or apalutamide provided that no direct comparison has been made between the different molecules [19].


The different chemotherapies evaluated for the treatment of PC are presented in Table 4.

Bone-targeting drugs

When not specifically prevented, bone metastasis complications occur in one out of every two patients within 24 months of the diagnosis of mCRPC. These complications are responsible for a very significant alteration in the quality of life and even impact the vital prognosis of elderly patients through confinement to bed. The importance of preventing the complications of bone metastases by bone resorption inhibitors was demonstrated in the castration-resistant phase, but never in the castration-sensitive phase [20]. They are only recommended in the hormone-sensitive stage, in the management of osteoporosis (T-score<2.5) after rheumatological advice, and at different dosages.

Anti-resorptive agents


Bisphosphonates inhibit bone resorption related to osteoclast activity and have a clinical effect on skeletal complications and pain. Tolerability is usually good, apart from hypocalcaemia and the risk of osteonecrosis of the jaw, which is rare.

Zoledronic acid (4mg in a slow IV injection every 4 weeks) has been shown to be effective in preventing mCRPC bone metastases complications [21]. Zoledronic acid (slow IV injection every 4 weeks) has only been shown to be effective in mCRPC and not in the castration-sensitive phase [20]. There is renal toxicity related to the diathesis (diabetes), dehydration, and the duration of infusion. The dose should be adjusted according to age and creatinine clearance (to be monitored). Prior to castration resistance, zoledronic acid can be prescribed in patients with established osteoporosis at a dose of 4mg in an annual infusion.

Anti-RANKL antibodies

Denosumab (anti-RANKL antibody) has shown superior efficacy to zoledronate in preventing bone effects [22] and symptomatic bone effects [23] in patients with CRPC with bone metastases. It is injected subcutaneously and presents no renal toxicity. The risk of osteonecrosis of the jaw is comparable to that of zoledronic acid. It can lead to hypocalcaemia, which requires bone and calcium monitoring and calcium and vitamin D supplementation. Despite a positive phase III trial, denosumab is not indicated in the prevention of bone metastases due to an unfavourable benefit/risk ratio [24]. Anti-resorptive agents have shown no survival benefit but rather an increase in the period without bone effects. The phase III ERA trial which tested the combination of abiraterone-prednisone with Radium-223, which was prematurely discontinued due to a significant number of symptomatic bone effects, highlighted the need to maintain these anti-resorptive treatments, which were not required at inclusion [25].

Precautions for use of anti-resorptive agents

Denosumab and zoledronic acid require an initial dental check-up because of the risk of osteonecrosis of the jaw. Tooth extractions, corticosteroid therapy, and the length of exposure to treatment contribute to this complication. Prevention is based on a check-up with panoramic dental x-rays, prior dental extractions and strict dental hygiene.

The risk is approximately 1% for two-year treatments (recommended duration) in castration-resistant contexts with bone metastases. This risk increases with the duration of exposure, reaching 4% for 40 months in the bone metastasis prevention study [24].

As is the case for zoledronic acid, it is recommended that denosumab be prescribed for 24 months when metastatic bone CRPC has been diagnosed. Reliable data for longer periods are not available, but this does not mean that this is the maximum duration of use. The risk-benefit ratio should be assessed for each patient.

Radium-223 dichloride

Radium-223 dichloride (223RaCl2 or Xofigo®) is an element which is very close to calcium and which binds selectively to bone. It is an alpha emitter with a half-life of 11.4 days. Alpha particles have a high linear energy transfer and induce significant damage to tumour DNA. On the other hand, they have a very short range in matter (50 μm). Therefore, their bone marrow toxicity is very low. A randomised trial on CRPC with bone metastases but without visceral metastases (ALSYMPCA) compared 223RaCl with the best supportive care and a significant benefit in overall survival was observed (median survival: 14.9 vs. 11.3 months, p < 0 .001) [26, 27, 28]. Side effects are very limited, especially haematological (thrombocytopenia: 4%). If this drug becomes available in France, it could be proposed for mCRPC in patients not eligible for docetaxel or after docetaxel.

Radionuclide therapy by PSMA ligands and the theranostic approach

PSMA (Prostate Specific Membrane Antigen) ligands can be combined with a β- or α-emitting isotope for a therapeutic effect, as these particles are highly energetic and have a short mean range in biological tissue. The combined use of a therapeutic PSMA ligand and the same ligand for diagnostic purposes constitutes a theranostic approach, with PET imaging to identify and quantify the presence of the target, monitor the progression over time and adapt the dose if necessary (personalised dosimetry). The most widely used isotope for therapeutic applications is Lutetium-177 (177Lu, β-emitter). The second most commonly used isotope is Actinium-225 (225Ac, α-emitter) [29].

The treatment modalities consist of slow intravenous injection of the radiopharmaceutical agent. The number of treatment cycles can be as much as 6 cycles at 6-week intervals, in the absence of toxicities [30, 31]. The main side effects were grade 3-4 haematotoxicity (including thrombocytopoenia) in up to 24% of the cases in the phase III VISION trial [32], grade 1–2 xerostomia in up to 85% of the cases [33, 34] and nausea with 177Lu-PSMA. With 225Ac-PSMA, haematological side effects are less frequent [35].

Most of the clinical impact studies of 177Lu PSMA, regardless of the ligand used, involved patients with progressive mCRCP who had already received one line of treatment. The studies report therapeutic efficacy with a biochemical response rate (a decrease in PSA by at least 50%) of 40% and 57% respectively [34, 35, 36].

The phase III VISION study that compared [177Lu] Lu-PSMA-617 plus or minus NHA with the best standard of care showed a significant benefit in radiological progression-free survival and overall survival and is currently available for early access in France, depending on a PET/CT scan using a positive radiolabelled PSMA ligand [32].

Vaccination (sipuleucel-T)

Sipuleucel-T is an active immune therapy which consists of the infusion of mature dendritic cells activated in vitro by a fusion protein (PA2024). In a randomised placebo-controlled study of 512 mCRPC patients, it significantly increased overall survival (by 4.1 months, p = 0.03) in patients with no visceral metastases, whether or not they were pretreated with chemotherapy [37]. These were mostly patients with an ISUP score ≤ 2 and predominant bone disease, which are forms with a rather good prognosis. This treatment is not available in Europe.

Immune checkpoint inhibitors

Anti-CTLA4 antibody

Ipilimumab (an anti-CTLA4 antibody) was evaluated in two phase III studies in patients with mCRPC: one pre-docetaxel in patients with few or no symptoms [38], the other post-docetaxel following session of 8Gy radiotherapy on metastasis to promote tumour antigen release [39]. These 2 trials showed no benefit in overall survival. Despite a long-term benefit in a subgroup of minimally symptomatic patients without visceral metastases, the development of anti CTLA-4 monotherapy has not been pursued [40].

Anti-PD1 or PD-L1 antibodies

So far, studies that evaluate anti PD-1/anti PD-L1 monotherapy have shown no convincing results, except in very specific and rare molecular subtypes characterised by micro-satellite instabilities (MSI phenotype) or CDK12 mutations [41]. Many phase III trials are under way to evaluate anti-PD1 antibodies in combination with an NHA (enzalutamide), docetaxel, olaparib or cabozantinib. The phase III IMbassador250 trial which compared atezolizumab plus enzalutamide with enzalutamide showed no significant difference in overall survival [42]. Furthermore, in the CheckMate 650 study, the combination of anti PD-1 and anti CTLA-4 showed promising results even though there was significant toxicity, probably due to the 3 mg/kg dose of ipilimumab [43].

PARP Inhibitors

PARP (poly(ADP) ribose polymerase) is a family of nuclear proteins involved in the repair of single-strand DNA breaks. Cancers with deficits in homologous recombination (e.g., due to alterations in the BRCA2 or BRCA1 genes) involved in double-stranded DNA damage repair are sensitive to PARP inhibitors through the phenomenon of synthetic lethality: 1- the PARP inhibitor prevents the repair of single-stranded breaks that progress into a double-stranded lesion, 2- which requires use of homologous recombination which, if deficient, does not allow DNA repair and leads to apoptosis of the cancer cell. The PROfound phase III trial demonstrated an overall survival benefit (non-adjusted crossover analysis) in patients with progressive mCRPC after at least one line of NHA and who were carriers of one or more altered genes involved in homologous recombination [44, 45]. The marketing authorisation for olaparib is restricted to patients with BRCA2 or 1 alterations. Other PARP inhibitors under development for prostate cancer are niraparib, rucaparib and talazoparib. These molecules are being tested either as monotherapy or in combination mainly with NHAs or immune checkpoint inhibitors. PARP inhibitors are administered orally. The main side effects are fatigue, anaemia, anorexia and nausea.

The CCAFU has proposed an update on the use of these treatments based on molecular selection with potential oncogenetic consequences [46].

Akt inhibitors

Up to 50% of mCRPCs are characterised by deregulation of the PI3K Akt mTOR pathway [47]. There is a reciprocal interaction between this pathway and the AR pathway, which underpins the rationale for dual inhibition of these pathways [48]. Loss of expression of the tumour suppressor gene PTEN is associated with activation of the PI3K Akt mTOR pathway and can be considered as a biomarker for activation of this pathway [49]. Akt inhibitors play a central inhibitory role. Ipatasertib and capivasertib are under development. In a phase III trial, the ipatasertib–abiraterone–prednisone combination demonstrated a significant benefit in rPFS compared to an abiraterone–prednisone combination in the subgroup of patients with loss of PTEN expression on imunohistochemistry (IHC), with a larger effect size in patients selected on the basis of a loss of PTEN expression by next generation sequencing (NGS). Overall survival results are not definitive [50, 51].

Metastatic hormone-sensitive PC
How is metastatic hormone-sensitive prostate cancer characterised?

Metastatic hormone-sensitive PC (mHSPC) is a heterogeneous disease for which several prognostic factors have been identified. A distinction should be made between patients with a de novo (or synchronous) metastatic disease and those who have a recurrence after local treatment (metachronous), the prognosis for the latter being more favourable [52].

In clinical trials, the number and location of bone metastases, the ISUP score of the primary tumour and the presence of visceral metastases are the characteristics most often used to stratify patients [53, 54]. Depending on the study, patients are stratified according to tumour volume or the risk of progression (Table 5). However, the definitions of these different studies appear to be well correlated, with approximately 80% of the patients with a “high tumour volume” corresponding to “high risk” patients [55].

Within the low tumour volume group, some identify the oligometastatic stage, when there are only a few metastases (preferably ≤ 5 bone metastases or exclusively lymph node metastases) [56, 57]. This clinical description could be the expression of a particular biological situation, where the tumour cells might have acquired only a part of the dissemination genes [58]. Metastatic lymph node disease is equated with low tumour volume [56]. These definitions are based on conventional imaging (CT scan and bone scintigraphy). The widespread use of PET/CT scans in staging, diagnosis and recurrence could increase the number of patients at a metastatic stage of the disease but with a very low tumour burden. Patients with a standard workup without abnormalities with metastasis only on FCH or radiolabelled PSMA ligand PET/CT can be considered to have a low tumour volume.

Which systemic treatment should be suggested?
Androgen deprivation therapy (ADT)

Androgen deprivation therapy (ADT) for PC in case of locally advanced or metastatic disease, aims to reduce circulating testosterone below an empirically established threshold of 50ng/dl. This is usually achieved by the use of LH-RH agonists or antagonists, but can also be achieved by surgical castration (Recommendation Table 1).

LHRH antagonist or agonist

LHRH antagonists allow faster castration than LHRH agonists and do not expose to testosterone flare-up. No difference in oncological efficacy was reported between the two therapeutic classes. A meta-analysis of prospective studies on degarelix, an LHRH antagonist [59], appears to show a decrease in cardiovascular events compared to agonists, particularly in patients with a history of vascular disease. Recently, a randomised phase II trial [60] which directly compared an antagonist and an agonist in 80 patients with a history of vascular disease revealed no difference in the primary endpoint which was endothelial dysfunction. On the other hand, more cardiovascular events were observed in patients treated with agonists (20% vs. 3%, p=0.013). Two phase III trials compared an antagonist to an agonist. PRONOUNCE, for which the primary endpoint was the first major vascular event within 12 months, compared degarelix to leuprolide. Unfortunately, this study was stopped prematurely due to a low inclusion and event rate (545 patients out of 900 scheduled) and failed to show a significant difference (HR=1.28 95% CI 0.59 – 2.79 p=0.53) [61]. A second phase III trial evaluated the efficacy of an oral LHRH antagonist, relugolix, at a dose of 120mg per day [62]. This treatment was compared to quarterly injections of leuprolide for 48 weeks. The main criterion was efficacy, estimated by the rate of castration. A total of 622 patients were included. Effective castration (<50ng/dl) was achieved in 96.7% of the patients on relugolix versus 88.8% of the patients on leuprolide (p<0.001). Castration was achieved more rapidly with relugolix (56% versus 0% on the fourth day) in 184 assessable patients and a return to normal serum testosterone levels was also faster when this treatment was discontinued. In addition, the incidence of serious cardiovascular side effects was significantly lower with relugolix (2.9% versus 6.2%). However, conclusions cannot be drawn about the reduction in cardiovascular events with antagonists based on the results of these studies, due to differences in population, methodology and the definition of a cardiovascular event.

Treatment with antiandrogens in monotherapy

Non-steroidal antiandrogens were evaluated in a meta-analysis including 8 studies that compared them to castration, 3 of which were in exclusively metastatic populations. Overall survival and clinical progression-free survival were lower and there were more interruptions due to side effects in the antiandrogen group [63]. First generation antiandrogen monotherapy is not recommended in metastatic patients.

Prevention of flare-up and an LHRH agonist/first generation anti-androgen combination

The androgen spike observed after the first LHRH agonist injection is exceptionally symptomatic (possibly in patients with a large tumour mass). This symptomatic exacerbation could be partially prevented by an antiandrogen prescribed from the day of administration of the LHRH analogue injection (for a standard duration of 15 days). Only cyproterone acetate has been studied in this situation and no quality data are available for bicalutamide. Prevention of flare-up is optional and should only be considered in patients with a high tumour volume treated with an LHRH agonist. The long-term oncological value of a combination of an LHRH agonist and a first generation anti-androgen has been examined. The largest study and meta-analyses conclude that there is a modest survival benefit (less than 5%) that does not appear before 5 years of treatment, with an alteration in quality of life related to the use of the antiandrogen [64].

Immediate treatment on diagnosis or delayed treatment until the onset of symptoms

for symptomatic patients, immediate treatment is indicated. Symptomatic patients should receive initial treatment to ensure the most rapid efficacy: surgical castration or LHRH antagonist (degarelix). For asymptomatic patients, there is a lack of good quality scientific data. A meta-analysis of four historical studies (prior to PSA use) compared immediate and delayed hormone therapy at symptom onset [65]. While immediate treatment did not prove to be a benefit in overall survival, it delayed progression and complications. Therefore, the consensus was that treatment should be initiated immediately in all metastatic patients.

Intermittent hormonal therapy (IHT)

IHT is the administration of an LHRH agonist or antagonist, and has been the subject of several trials. IHT does not delay resistance to castration and has not been shown to be equivalent or safe compared to continuous treatment in metastatic patients [66, 67, 68]. The only trial that showed non-inferiority of intermittent versus continuous treatment concerned patients in biochemical relapse after radiotherapy [69]. Only two studies have shown that IHT reduces hot flashes for one and sexual dysfunctions and physical capacities for the other. No meta-analysis has reported a benefit [69, 70]. No study has evaluated IHT since the use of NHA and chemotherapy at the mHSPC stage. IHT administration should meet three criteria. First, initiation with an LHRH analogue or antagonist. Second, selection of only those patients with an optimal response at 6–9 months, based on a total PSA at least less than 4ng/ml (ideally <0.2ng/ml). Third, continuation of treatment based on the onset of symptoms or an increase in PSA above an empirically determined threshold (4 to 20ng/ml depending on the study and the clinical situation) [66, 67, 69]. Monitoring should be regular, quarterly or biannual. The treatment can be administered in this way until castration resistance is detected when no data on the IHT is available.

Systemic intensification of ADT

ADT as a single therapy is the standard of care for these patients, but therapeutic intensification with chemotherapy and/or NHA is now being discussed in all cases. The maintenance and monitoring of ADT throughout the course of metastatic disease remains essential regardless of the proposed intensification. The systemic intensification molecules are presented next in the historical order of the pivotal studies.


Three studies (Table 6) [54, 71, 72, 73, 74] evaluated a combination of ADT with chemotherapy by docetaxel. All three trials had the same primary endpoint: overall survival. Only GETUG-AFU 15 [72], the first of these trials, composed exclusively of M1 patients, did not demonstrate a significant benefit in overall survival. In contrast, the other two studies and the meta-analysis of the three trials concluded that a combination of ADT with six cycles of docetaxel was beneficial [73, 74, 75]. A combination of ADT and docetaxel improves overall survival in first-line treatment of metastatic prostate cancer. However, it is essential to take into consideration certain characteristics of the trials. Patients with a small tumour volume did not benefit from the addition of docetaxel in the analysis of the subgroup of the CHAARTED study [74]. The meta-analysis of CHAARTED and GETUG-AFU 15 concluded with identical results [76]. Conversely, the retrospective analysis of the STAMPEDE study found a comparable benefit in all the patient groups, both high and low-volume [71]. Patients with secondary metastatic disease after local treatment were under-represented in all three studies. Therefore, no conclusions can be drawn on this population.

Abiraterone acetate

Two studies evaluated a combination of ADT with abiraterone acetate for metastatic hormone-sensitive prostate cancer (Table 7).

The phase III LATITUDE study [53] included 1199 patients with high-risk, de novo metastatic (on bone scintigraphy, CT scan or MRI), hormone-sensitive prostate cancer and randomised them between ADT combined with a placebo (n=602) and ADT combined with abiraterone acetate (1000mg/day) and prednisone (5mg/day) (n=597). High-risk patients were defined as meeting at least 2 of the following 3 criteria: ISUP score4, the presence of more than 2 lesions on bone scintigraphy, the presence of at least one measurable visceral lesion. Patients were stratified according to the presence or absence of visceral metastasis and their general health. The majority of patients in both arms had an ISUP score4 (97% and 98% respectively). With a median follow-up of 51.8 months, patients treated with the combination of ADT plus abiraterone acetate had an overall survival benefit of 16.8 months compared to the placebo group (51.3 months versus 36.5 months; HR: 0.66, p<0.0001). All secondary endpoints were significantly improved by the combination with abiraterone acetate: time to PSA progression, progression of painful symptoms, time until a new bone event, initiation of chemotherapy or another specific treatment.

STAMPEDE [77] is a multi-stage, multi-step trial. Comparison of the ADT plus abiraterone acetate arm with the ADT alone arm reinforces the LATITUDE results. The population (1917 patients) was very heterogeneous including M+, N+ patients and with locally advanced tumours (with at least two of the three severity criteria: stage T3/T4, ISUP score4, PSA level>40ng/ml). Patients in relapse after radical surgery or radiotherapy with high risk factors (PSA>4ng/ml with a doubling time of less than 6 months, PSA>20ng/ml, lymph node or metastatic recurrence, or androgen deprivation for less than one year with a free interval of more than one year) were also included, but were a minority (6%). A total of 52% were metastatic. Prostate radiotherapy was desired for M0 patients. Three-quarters of the patients had an ISUP score4. A total of 96% and 93% of the patients were hormone-sensitive. The main endpoint was overall survival. With a median follow-up of 40 months, there were significantly fewer deaths in the ADT plus abiraterone arm: 184 deaths versus 262 (HR=0.63, 95% CI=0.52–0.76, p<0.001). The hazard ratio was 0.61 in metastatic patients, maintained at 0.6 with 73 months of median follow-up [144].

The intermediate primary endpoint was failure-free survival (defined by radiographic, clinical or biochemical progression or death). There were significantly fewer failures in the ADT+abiraterone arm: 248 versus 535 events (HR=0.29; 95% CI, 0.25–0.34; P<0.001). The hazard ratio was 0.31 in metastatic patients. In the arms with and without abiraterone acetate, grade 3–5 hypertension at rates of 5% and 1%, hypokalaemia rates of 1% and 0.003%, lower limb oedema rates of 1% and 0%, and transaminase elevation rates of 7% and 1% respectively, were observed.

Second generation anti-androgens (Table 8)

ENZAMET [78] is a phase III randomised study that compared an ADT combined with either enzalutamide or a first-generation antiandrogen (bicalutamide). The primary endpoint was overall survival. Patients could have received prior local treatment and therefore have metachronous metastases. Chemotherapy with docetaxel was also allowed. Patients who started docetaxel prior to inclusion (maximum of 2 cycles) were eligible to participate in the study. A total of 1125 men with a median age of 69 years were randomised. After a median follow-up of 34 months, a significant improvement was noted in overall survival in the enzalutamide arm (at 3 years, 80% versus 72%, HR: 0.67, p=0.002). This benefit was found in patients with a low or high tumour volume and in patients with secondary or de novo metastasis. While enzalutamide was associated with a higher level of fatigue and cognitive impairment, no worsening of overall quality of life was reported.

ARCHES [79, 80] is a phase III randomised study that compared an ADT combined with either enzalutamide or placebo in 1150 patients with a median age of 70 years. Patients were stratified according to tumour volume and prior administration of docetaxel. The study was positive for the primary endpoint of radiological progression-free survival (HR=0.39; p=0.001) regardless of tumour volume or docetaxel exposure. Recently, a planned analysis of the secondary endpoint of overall survival was reported, with a significant benefit in favour of the experimental arm (HR: 0.66 p<0.0001). This analysis reinforces the role of enzalutamide for this indication in all subgroups except patients with visceral metastases. Quality of life was maintained in the experimental arm.

TITAN [81, 82] is a phase III, double-blind, randomised study that compared an ADT with either apalutamide or placebo. Patients could have received local treatment or docetaxel. The main co-endpoints were radiographic progression-free survival and overall survival. After a median follow-up of 22.7 months, the first interim analysis revealed a significant benefit in radiographic progression free survival for the apalutamide group (HR: 0.48; p<0.001) and an overall survival at 24 months of 82.4% for apalutamide versus 73.5% for the placebo (HR 0.67, p=0.005). There was no survival benefit in patients previously treated with docetaxel. Grade 3 side effects were found in 42.2% of the patients on ADT plus apalutamide. A skin rash was observed in 27.1% of these patients. Apalutamide did not deteriorate quality of life [83].

Combined chemotherapy and a novel hormonal agent

Data on the value of a triple therapy that combines ADT, Chemotherapy and NHA are accumulating. In the Enzamet study which evaluated the efficacy of enzalutamide in combination with ADT, 45% of the enzalutamide-treated patients received concomitant docetaxel. No improvement in survival was observed in this group of patients. Treatment discontinuation due to adverse effects was however more frequent.

The PEACE-1 study compared the value of abiraterone acetate (+ prednisone) and/or prostate radiotherapy to standard therapy in patients with hormone-sensitive de novo metastatic prostate cancer [84]. The reference treatment was initially ADT and then ADT+docetaxel, after the publication of the CHAARTED and STAMPEDE studies. Almost 60% of the patients in this study received ADT+chemotherapy. The benefit of the combination after a follow-up of 4.4 years and in the general population was estimated at 2.5 years for progression-free survival (HR=0.50, 0.40–0.62, p<0.0001) and 12 months for overall survival (HR: 0.83, 95% CI: 0.69–0.99, p=0.034). This benefit was also noted in the population treated with chemotherapy (HR: 0.75, IC 95%: 0.59–0.96, p=0.021). While the overall survival data in the low tumour volume group are not definitive, the benefit in the high tumour volume subgroup was 1.6 years (HR=0.72 95% CI: 0.55–0.95, p=0.019).

The ARASENS study, a phase III trial, evaluated the benefit of adding darolutamide to ADT+docetaxel [85]. One thousand three hundred and six patients were randomised 1:1 in the standard treatment arm (ADT+docetaxel) and the darolutamide+standard treatment arm (ADT+docetaxel). More than 80% of the patients had de novo metastatic disease. The main objective was overall survival. The addition of darolutamide resulted in a 32% reduction in the risk of mortality compared to the standard treatment group alone (HR=0.68; 95% CI (0.57 – 0.80), p<0.001). In the subgroup studies, the benefit observed was not statistically significant for patients with metachronous mHSPC. Results according to tumour volume (high versus low) were not available. Grade 3 or 4 adverse events were similar in both groups, 66.1% in the ADT+docetaxel+darolutamide group and 63.5% in the ADT+docetaxel+placebo group.

The PEACE-1 and ARASENS studies demonstrate the value of combining NHA in patients with de novo metastatic hormone-sensitive prostate cancer, treated with ADT and docetaxel. Based on the data concerning the role of chemotherapy in mHSPC and the results of PEACE-1, the use of the triplet treatment is of interest for patients with de novo metastasis and a high tumour volume. Considering that the studies only included ECOG 0 or 1 patients, the value of this triplet for more fragile populations was not demonstrated.

Local intensification of ADT

Radical prostatectomy

Very few prospective data are currently available on the value of total prostatectomy for metastatic prostate cancer. Therefore, surgery cannot be recommended in this context, except in clinical trials.

Prostate radiotherapy

Two randomised trials evaluated the impact of prostate radiotherapy on overall survival in patients with de novo metastatic disease.

The HORRAD trial [86] included all patients with de novo metastatic disease, regardless of the clinical features. They all received ADT and were then randomised for prostate irradiation (70Gy in 35 fractions). In 10 years, 446 patients were included; most had more than 5 metastases (65%) and 75% had an ISUP score4. With a median follow-up of 47 months, no significant difference in median survival was identified between the two arms (45 months in the RT group and 43 months in the control group). In the subgroup analysis, the hazard ratio was 0.68 in favour of the radiotherapy arm for patients with less than 5 metastases, but it was non-significant.

The STAMPEDE [87] trial randomised de novo metastatic patients to ADT without systemic intensification, with or without prostate irradiation. There were two endpoints: an efficacy endpoint, represented by overall survival, and an activity endpoint, represented by relapse-free survival, including PSA progression. It should be emphasised that staging consisted of bone scintigraphy and a thoracic-abdominal-pelvic CT scan and not PET imaging. The stratification criteria were management site, age, lymph node involvement, general health status, and use of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Radiotherapy could be delivered according to two regimens, 36Gy in 6 fractions or 55Gy in 20 fractions of 2.75Gy, a slightly lower dose than currently recommended. Only the prostate was irradiated. Metastatic load, as defined by CHAARTED, was evaluated on a centralised imaging review. An analysis according to the irradiation modalities and most of all according to the tumour load was pre-specified in the protocol. Between 2013 and 2016, 2061 patients were included, of which 819 (40%) had a small tumour volume. With a median follow-up of 37 months, no significant difference in overall survival was identified between the two arms (at 3 years; 65% vs. 62%, HR: 0.92, p=0.266), but there was a significant improvement in progression-free survival (32% vs. 23%; HR: 0.76, p<0.0001). In contrast, only patients with a low tumour load had a significant benefit in overall survival in 3 years (81% vs. 73%; HR: 0.68, p=0.007) in favour of radiotherapy of primary prostate cancer. This trial with a significant number of patients makes it possible to recommend prostate irradiation in case of de novo metastatic disease, with a small-volume tumour, diagnosed on bone scintigraphy and CT scan.

Local treatment of metastases

In case of oligometastatic disease, although treatment of individual metastases can be achieved by surgery, interventional radiology or stereotactic radiotherapy, this is not a standard of care.

The STOMP [88] study included 62 patients with biochemical recurrence after local treatment, in the form of oligometastatic disease (less than 3 metastases detected on 11C-choline PET/CT). Patients were randomised between simple monitoring and local treatment of all the metastases. Treatment of all the metastases delayed the initiation of hormonal treatment by an average of 8 months, a non-significant difference. For all other parameters, there was no difference between the two groups.

The SABR-COMET [89] trial is a phase II trial that randomised 99 patients with oligometastatic disease (1 to 5 metastases) of different origins, mainly breast, lung and colorectal and 16 patients with prostate cancer, to systemic treatment alone or combined with stereotactic irradiation. A benefit in progression-free survival and overall survival was observed for irradiated patients, but the predominance of prostate cancers in the irradiation group (14 versus 2) might explain the differences observed.

The ORIOLE [90] study randomised 54 patients with less than 3 asymptomatic metastases on conventional imaging (CT scan, MRI and bone scintigraphy) between stereotactic radiotherapy of metastases and observation (2:1 randomisation). All the subjects had relapsed after local treatment. Progression was defined as a composite endpoint: biochemical (PSA nadir+2ng/ml), radiological, clinical, initiation of ADT, or death. Stereotactic RT significantly decreased the proportion of patients with progression at 6 months (19 versus 61%; p=0.005). Progression-free survival was 5.6 months in the observation arm and was not reached in the experimental arm, with a median follow-up of 18 months (p=0.002). The study also aimed to identify factors related to the effectiveness of stereotactic RT. Therefore, all irradiated patients had parallel [18F]DCFPyL PSMA ligand PET/CT in addition to standard imaging. This revealed additional metastases in 16 of the 36 patients in the RT group. The proportion of patients with progressive disease at 6 months was 5% when there were no additional lesions found on PET/CT compared to 38% when there were (p=0.03). These data suggest that nuclear imaging could be used to improve the selection of patients for stereotactic RT.

Overall, these phase II trials do not allow a clear conclusion to be drawn concerning the efficacy of local treatment of metastases, even for metachronous metastases. No recommendation can be made. Local treatment of metastases can be proposed for clinical trials. In France, the PRESTO trial (GETUG AFU 36) is a phase III randomised controlled trial to evaluate the role of local ablative treatment of metastases by stereotactic radiotherapy, in combination with standard therapy, in patients with hormone-sensitive oligometastatic prostate cancer.

LHRH agonist or antagonist ADT is the standard treatment for metastatic prostate cancer. Continuous and immediate treatment is recommended at this stage of the disease.
ADT intensification is now a standard of care in the management of metastatic prostate cancer. This intensification is discussed in relation to the patient (age, comorbidity, associated treatments, etc.) and the characteristics of the disease (Figure 1).
For all metastatic hormone-sensitive PC (synchronous and metachronous), the overall survival benefit associated with good tolerability makes the combination of ADT and NHA a standard.
For patients with high-volume/high-risk de novo metastatic disease, treatment with docetaxel in addition to ADT+NHA can be discussed for patients eligible for this chemotherapy and who have been informed of its safety profile [84, 85]. Although there was no direct comparison between chemotherapy and NHA in this context, the overall survival benefit observed with docetaxel in the CHAARTED and STAMPEDE [71, 74] studies is comparable to that provided by NHA (LATITUDE [91] and STAMPEDE [77], TITAN, ENZAMET). However, with longer follow-up, the magnitude of the benefit decreases in the CHAARTED and STAMPEDE studies, which does not appear to be the case for the NHA studies. In addition, the comparison of quality of life in the STAMPEDE studies which evaluated abiraterone and docetaxel, was in favour of abiraterone [92]. A combination of abiraterone or darolutamide with docetaxel treatment improved the overall survival of patients compared to docetaxel alone, with a higher median rate of survival than has been previously reported.
For de novo metastatic prostate cancer with low-volume tumour, prostate irradiation is recommended. Combined systemic treatment intensification and radiotherapy have not yet been prospectively evaluated in this population. However, it seems possible to propose such an approach considering the survival benefits of each of the treatments, and the absence of any increased toxicity of this combination in high-risk non-metastatic patients. The longer-term results of the PEACE-1 trial will help to answer this question.
In case of an oligometastatic presentation, there are no sufficiently robust data to recommend targeted treatment of metastases.

Figure 1
Figure 1. 

Decision tree for systemic treatment in metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC).

Castration-resistance (CRPC)

CRPC is defined as the presence of biochemical or radiographic progression, in the context of effective castration, confirmed by a testosterone level<50ng/dl or 1.7 nmol/l.

Biochemical progression is defined as three increases in PSA resulting in two increases of 50% above the nadir with a PSA>2ng/ml.

Radiographic progression is defined as the appearance of at least two new lesions on bone scintigraphy or progression of one measurable lesion according to the RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) criteria [93].

Non-metastatic CRPC (M0 CRPC) is characterised by biochemical progression without metastatic involvement on conventional imaging (bone scintigraphy and thoracic-abdominal CT). Therefore, these are non-metastatic patients treated with long-term hormone therapy and whose disease progresses on this hormone therapy. Studies have shown that molecular imaging can detect up to 50% of distant involvement in high-risk M0 CRPC not seen on conventional imaging [94]. However, the value of routine molecular imaging and therapeutic adaptations, if applicable, following this imaging has not been proven. Therefore, the indications for NHA treatment are still based on negative conventional imaging and PSA doubling time.

Non-metastatic castration-resistant patients (nmCRPC) (Recommendation Table 3)

The SPARTAN, PROSPER and ARAMIS trials showed the benefit of combining NHA with continuous chemical castration (ADT) in terms of metastasis-free survival and overall survival for patients with non-metastatic castration resistance (bone scintigraphy and CT) at high risk (defined as PSA doubling time ≤ 10 months). The latter criterion was based on data concerning the probability of bone metastases being detected on standard imaging or of death in this population depending on the kinetics of the PSA [95].

The SPARTAN [96] study, a randomised phase III trial with 1207 patients, showed a benefit for the combination treatment of ADT+apalutamide compared to ADT treatment. The increase in metastasis-free survival and overall survival was 24 months and 14 months, respectively, in the apalutamide arm (hazard ratio for overall survival 0.78; 95% CI 0.64–0.96; p=0.0161), despite the fact that 19% of the patients had a crossover [19].

The PROSPER [97, 98] study, a randomised phase III trial with 1401 patients, showed a benefit for a combination of ADT+enzalutamide versus ADT alone. The increase in metastasis-free survival and overall survival was 22 months and 11 months, respectively, in the enzalutamide arm (hazard ratio for overall survival 0.73; 95% CI 0.61–0.89; p=0.001), despite the fact that 19% of the patients had a crossover.

The ARAMIS [99] study, a randomised phase III trial with 1509 patients, showed a benefit for the combination treatment of ADT+darolutamide compared to ADT alone. The metastasis-free survival benefit was 18.4 months in favour of the Darolutamide arm. Overall survival at 36 months was 83 vs. 77% in favour of the darolutamide arm (hazard ratio for overall survival 0.69; 95% HR=0.78; 95% CI 0.53–0.88); p=0.003), despite the fact that 31% of the patients had a crossover [145].

The 3 molecules preserve quality of life in these non-metastatic patients [100, 101, 102]. While no direct comparison has been made between these three similarly efficacious NHAs, it is likely that the choice depends on the patient's comorbidity, the safety profile and possible drug interactions [19].

Metastatic castration-resistant patients (mCRPC)
Treatment assessment in mCRPC

In the therapeutic trials, the two endpoints were survival without radiographic progression and overall survival, which remains the “reference criterion”. The quality of life reported by patients was a secondary objective that is almost routinely explored and should not be neglected in the context of palliative treatment of a lethal and usually symptomatic disease.

PSA is a marker of response: it was shown in the TAX 327 study (docetaxel) as well as in the AFFIRM study (enzalutamide after docetaxel) that a decrease in PSA>30% was associated with better survival. There is no consensus on the extent and duration of this decrease [103, 104].

In the mCRPC trials, radiological progression is assessed by regular thoracic-abdominal-pelvic CT and bone scintigraphy with emission computed tomography acquisitions combined with CT (SPECT/CT). The value of monitoring by PET/CT imaging has not been demonstrated.

Except for clinical trials: a consultation every 3 months that includes clinical and biochemical evaluation is recommended.

The frequency of imaging examinations (thoracic-abdominal-pelvic CT and bone scintigraphy with thoracic-abdominal-pelvic SPECT/CT acquisition) depends on the clinical context (personalised surveillance), but at least one radiological check-up annually is advisable in castration resistance.

PET/CT imaging, regardless of the radiopharmaceutical agent, is only recommended in clinical trials.

1st line treatment (Table 9)

The first studies to investigate the value of chemotherapy and NHA placed them at the pre- or post-docetaxel stage, with docetaxel being the first molecule to demonstrate an overall survival benefit at the mCRPC stage (Table 10). However, the current situation has changed significantly with the introduction of docetaxel or NHAs in the hormone-sensitive or M0 CRPC phase.

If the initial treatment was only an ADT at the hormone-sensitive stage, several molecules have shown an improvement in overall survival in the metastatic CRPC stage.

Abiraterone acetate: post-docetaxel [105] and pre-docetaxel [106].

Enzalutamide: post-docetaxel [104] and pre-docetaxel [107].

At the castration-resistant stage, hormonal treatment changes with the addition of bicalutamide should not delay initiation of an NHA. The TERRAIN study compared the efficacy of a complete androgen blockade with the addition of bicalutamide to ADT versus early initiation of enzalutamide [108]. Progression-free survival improved significantly in the enzalutamide arm (median 15.7 versus 5.8 months, HR 0.44) with a benefit in the quality of life [109]. The STRIVE trial also included patients with non-metastatic castration-resistant prostate cancer (35%) [110]. Enzalutamide improved all endpoints compared to bicalutamide: biological progression-free survival, complete PSA response rate, progression-free survival or death, and radiographic progression-free survival.

There is no evidence of an overall survival benefit from combining 2 NHAs, neither at progression with NHA nor at the outset [111, 112].

Chemotherapy has a recognised place in mCRPC treatment. Docetaxel 75mg/m2 every 3 weeks plus prednisone 10mg/d is the standard 1st line chemotherapy for mCRPC, with an improvement in overall survival [103]. The ideal time to initiate chemotherapy remains controversial. While there is a consensus that it should be used in metastatic diseases which are symptomatic at this stage, there is no evidence to support early initiation in asymptomatic patients. In patients deemed ineligible for the standard 3-weekly regimen, docetaxel 50mg/m2 every 2 weeks can also be suggested [113]. The weekly regimen has shown no survival benefit [114]. Geriatric assessment is recommended for elderly patients with comorbidity, and the G8 score can help with orientation.

Cabazitaxel is not recommended as a 1st line chemotherapy: in the phase III FIRSTANA [115] study, cabazitaxel at a dose of 20 or 25mg/m2 showed no superiority over docetaxel in terms of overall survival. In contrast, in 1st or 2nd line chemotherapy, there was no difference in overall survival between the 20 and 25 mg/m2 dose [116]. The CARD trial studied patients with disease progression within 12 months of starting an NHA, whether prescribed pre- or post-docetaxel, randomising the 3rd line to either a new NHA or cabazitaxel [117]. The trial demonstrated a significant benefit in radiological progression-free survival and overall survival in favour of cabazitaxel, which confirms the hypotheses of cross-resistance when two NHAs are added to the treatment sequence. Therefore, if these patients remain eligible for chemotherapy they should receive cabazitaxel in 3rd line treatment.

Guidance criteria for the choice between NHA and chemotherapy should take account of a number of factors such as performance status and age, the presence of visceral metastases, whether or not metastases are symptomatic, the highly undifferentiated neuroendocrine nature of the tumour (according to the Aparicio criteria), the time between the initiation of ADT and castration resistance with an approximate limit of 12 months [118, 119]. Therefore, in eligible patients with neuroendocrine differentiation, or in the presence of rapid tachyphylaxis after initial hormone therapy (less than one year), the choice should be chemotherapy.

If the initial treatment at the hormone-sensitive stage was ADT±NHA
Due to cross-resistance between NHAs (Table 11), docetaxel chemotherapy is advisable [120, 121, 122, 123, 124].
If initial treatment at the hormone-sensitive stage was ADT±docetaxel
A study suggests that docetaxel salvage therapy has a lower efficacy. Therefore, it is advisable to use an NHA [125].

2nd line treatment and subsequent lines (Table 9)

For second line treatment, the cross resistances between NHAs should also be taken into consideration.

After failure of docetaxel, cabazitaxel is the standard treatment in second-line chemotherapy. An improvement in overall survival compared to mitoxantrone was shown in the TROPIC phase III trial [126]. With the advent of NHAs in the standard treatment sequence, the CARD trial focused on patients with disease progression 12 months after initiation of NHAs whether prescribed pre or post-docetaxel, by randomizing the third line beteween new NHA or cabazitaxel [117]. The trial demonstrated a significant benefit in radiological progression-free survival and overall survival in favor of cabazitaxel, confirming the hypotheses of cross-resistance when two NHAs are used in the therapeutic sequence. Thus, these patients, if they remain eligible for chemotherapy, should receive cabazitaxel in 3rd line.

In mCRPC patients, genomic (somatic and/or constitutional) DNA repair abnormalities (mainly BRCA2, ATM and CDK12 alterations) are found in approximately 25% of the cases. These abnormalities can be treated by targeted therapy with PARP inhibitors [127, 128]. The PROfound trial is a Phase III trial that compared olaparib with NHA in patients with mCRPC which had progressed after at least one NHA and with alterations in genes directly or indirectly involved with homologous recombination. In cohort A (with BRCA1 and 2 and ATM alterations) of a centralised review, the results show a significant improvement in radiological progression-free survival (7.39 months versus 3.55 months, HR=0.34, 95% CI: 0.25–0.47) and overall survival (19.1 months versus 14.7 months HR=0.69; 95% CI: 0.50 – 0.97; P=0.02) in favour of olaparib, despite the fact that 66% of the patients in the standard arm had a crossover at radiological progression [129]. These survival data are accompanied by a maintenance of quality of life and pain control [130].

Based on a pre-clinical rationale of the synergy of action between PARP inhibitors and NHA and a phase II trial with encouraging results in terms of rPFS, two phase III studies evaluated the efficacy of such a combination in 1st line treatment of castration resistance [131]. The first PROpel study compared abiraterone plus olaparib to abiraterone plus placebo in patients with and without HRR gene alterations and showed a significant benefit in rPFS (24.8 versus 16.6 months, HR 0.66, 95% CI 0.54 – 0.81, p<0.0001). Subgroup analysis showed a benefit in favour of the combination in patients with and without HRR gene alterations [146]. The MAGNITUDE study compared abiraterone plus niraparib to abiraterone plus placebo. While the cohort of patients not selected for HRR gene alterations was stopped early due to futility, the cohort of patients with HRR gene alterations and, in principle, BRCA 1 and 2 gene alterations showed a significant benefit in rHPS: 16.6 versus 13.7 months HR=0.73 95% CI, 0.56–0.96, p=0.0217 and 16.6 versus 10.9 months HR=0.53 95% CI, 0.36–0.79, p=0.0014, respectively For these two studies, the overall survival data are not definitive.

All these results raise the question of the optimal place of PARP inhibitors as part of a combination as of first-line treatment of castration resistance, or sequentially after at least one 1st line treatment with an NHA, and whether a BRCA gene alteration was identified.

The VISION trial is a randomised industrial phase III study that compared an experimental arm consisting of [177Lu]Lu-PSMA-617 administered in 4–6 intravenous infusions of 7.4 GBq every 6 weeks combined with the best standard of care (concomitant NHA was allowed) to the standard arm (=best standard of care) [32]. Chemotherapy was not allowed. All patients had mCRPC with polymetastatic extension and sufficiently positive lesions (intensity at least equal to that of the liver) on [68Ga]Ga-PSMA-11 PET/CT imaging, with progression after at least one NHA and one line of chemotherapy. The main initial objective was overall survival (OS) The study was amended with an alternative objective of radiological progression-free survival (rPFS), assessed on standard imaging (CT and bone scintigraphy). At a median follow-up of 21.9 months, the trial was positive with a 38% reduction in the risk of death (HR=0.62; 95% CI 0.52 – 0.74; P<0.001) and a 60% reduction in the risk of progression or death (HR=0.40; 99.2% CI 0.29 – 0.57; P<0.001 with a significance level=0.008) in favour of the experimental arm. The objective response rate was higher and the time without symptomatic bone event was longer in the experimental arm. Quality of life was maintained in the experimental arm.

Therefore, [177Lu]Lu-PSMA-617 is now a new standard treatment in mCRPC that is effective and well tolerated, with no new adverse events described. In contrast to other trials to test 177radiolabelled PSMA ligands for radionuclide therapy in mCRPC patients [33, 147], patient selection did not require negative 2-[[18F]FDG PET/CT imaging in addition to radiolabelled PSMA ligand PET/CT positivity, which made it possible to increase the number of eligible patients, and to avoid selection bias of patients with a better prognosis. Approximately 50% of the patients benefited from NHA+[177Lu]Lu-PSMA-617, which provided reassuring data on this combination. Since December 2021, early access to [177Lu] Lu-PSMA-617 has been available in France under the ANSM's expanded access programme (ATU). The academic, open-label, phase II THERAP trial compared [177Lu]Lu-PSMA-617 to cabazitaxel in patients with mCRPC for whom cabazitaxel was indicated. While the trial showed an advantage for [177Lu]Lu-PSMA-617 in terms of biological response (66% vs. 37% ITT, difference 29%, 95% CI 16–42; p<0.0001) and toxicity endpoints (Grade 3–4: 33% versus 53%), it was not designed to show a difference in overall survival [147]. The latest results reported to ASCO 2022 show comparable overall survival (secondary endpoint): 19.1 versus 19.6 months. Therefore, [177Lu]Lu-PSMA-617 becomes an equally attractive option to cabazitaxel in 3rd line treatment of advanced prostate cancer, although in this study the population that met the CARD criteria was not specifically investigated.

Treatment of primary tumour

In the context of mCRPC, there is no indication to treat (except in the context of symptoms or clinical trials) the primary tumour. Published studies remain non-comparative and have a low level of evidence [132].

Stereotaxis of metastases

In the context of mCRPC, there is no indication (except in the context of symptoms or clinical trials) for stereotaxic oncological treatment of metastatic sites. Studies remain non-comparative and have a low level of evidence [132]. The potential value (abscopal effect) of combining this radiotherapy with systemic treatments (immunotherapy or another) remains to be examined.

Bone-targeting drug

In mCRPC, it is recommended to prevent the occurrence of bone events related to bone metastases by prescribing anti-resorptive therapy. Denosumab is superior to zoledronic acid for this indication [22, 23]. Treatment is initiated on diagnosis of CRPC with bone metastases for a period of 24 months, according to the tolerability.


The main treatment options and recommendations are illustrated in Table 9 and Recommendation Table 4.

PC in elderly subjects

Elderly patient (over 70 years of age) with PC should be managed conjointly with geriatricians throughout the course of care (Recommendation Table 5).

Evaluation: the G8 score should be used to detect patient frailty and concomitant screening for cognitive impairment should be performed using the mini-Cog test [133]. However, routine screening for cognitive impairment does not appear to be relevant. Patients with a G8 score of less than 14 or who the clinician considers vulnerable should undergo geriatric assessment (GA) [134]. In most instances, elderly patients are multi-medicated and the treatments used for PC can be the source of drug interactions. Therefore, medicine reconciliation, ideally by a pharmacist, is recommended.

Diagnosis: there is no specific diagnostic modality for the elderly. The likelihood of an aggressive form of PC being diagnosed increases with age [135]. However, regardless of the age of the patient, for an ISUP grade of 4–5, the specific risk of death is very high; within 10 years and even 5 years after diagnosis [136, 137].

Treatment PC-specific mortality, like for cancers in general, increases with the age at diagnosis [138, 139]. For high-risk cancers, the risk of death is still mainly based on specific deaths for about 5 to 10 years in case of low comorbidity, more than 5 years in case of intermediate comorbidity, and 3 to 5 years in case of high comorbidity [140]. This specific “excess mortality” in elderly patients can be explained by the combination of a diagnosis with a poorer prognosis and “under-treatment” [135, 141, 142].

Only retrospective and observational studies are available on PC in elderly patients, which is as much localised as metastatic, castration-sensitive and castration-resistant. No randomised prospective studies have been published. While the effectiveness of treatments appears to remain constant with the increase in patients’ age, the complications related to all treatments increase with age (Table 12).

Version française

Moyens thérapeutiques
Suppression androgénique (SAd)
Objectifs et modalités de la SAd

La SAd a pour objectif la suppression de la synthèse des androgènes, la suppression de leur sécrétion (qui toutes deux entraînent une castration par la baisse des androgènes circulants), et enfin l’inhibition du récepteur des androgènes (qui augmente les androgènes circulants par effet rétro-contrôle). La profondeur de la SAd est appréciée par la mesure de la testostéronémie qui reflète de façon imparfaite l’imprégnation tissulaire en androgènes, en particulier prostatique. Le seuil de détection de la testostérone lorsque la SAd était réalisée par orchidectomie était de 50ng/dl (alors que les techniques actuelles ont permis d’établir que cette valeur médiane est de 15ng/dl) [1]. La SAd est utilisée dans trois situations distinctes : premièrement, en situation curative prostate en place en combinaison avec la radiothérapie pour certains CaP classés à risque intermédiaire, tous les CaP classés à haut risque et les CaP localement avancés ; deuxièmement, en situation palliative pour les CaP métastatiques et enfin dans certaines situations de récidive après traitement local, soit seule (post-irradiation), soit en combinaison avec la radiothérapie de rattrapage (post-prostatectomie pour les récidives à haut risque).

Les moyens disponibles pour obtenir cette suppression androgénique sont résumés dans le Tableau 1, en sachant qu’en cas de SAd médicamenteuse, elle doit reposer soit sur des injections d’agoniste de la LHRH (± anti-androgènes de 1re génération le premier mois), soit sur des injections d’antagonistes de la LHRH, les anti-androgènes de 1re génération n’ayant plus d’indication en monothérapie.

Prévention des effets secondaires de la SAd

Quelle que soit l’indication de la SAd, la qualité de vie du patient est un objectif essentiel. Les soins de support ont pour but d’améliorer ou de maintenir la qualité de vie des patients en cours d’hormonothérapie. Ils se positionnent pour prévenir les effets secondaires de la SAd et doivent être initiés le plus précocement possible. Les soins de support au sens large sont bénéfiques pour la qualité de vie du patient et de ses aidants [2, 3, 4].

La SAd occasionne des effets secondaires, dont les types et les modalités de prise en charge diagnostiques et thérapeutiques sont décrits dans le Tableau 2. La caractéristique principale de ces effets secondaires est leur précocité (dans les 3 à 6 mois) et la gravité particulière de la sarcopénie/ostéopénie qui est maximale dans les 6 premiers mois de traitement. Ainsi, la toxicité osseuse peut concerner tous les patients qui débutent une SAd (qu’elle soit ou non intensifiée) et y compris pour une durée limitée (en concomitant de la radiothérapie par exemple), avec une incidence des fractures vertébrales de 37 % dans des cohortes de patients non métastatiques et avec SAd6 mois [5]. De manière similaire, une ostéoporose est diagnostiquée chez 34 % des hommes démarrant une hormonothérapie de longue durée, sur la densitométrie osseuse initiale avant même toute injection [6], mettant en avant la nécessité absolue de dépister l’ostéoporose avant traitement et de surveiller la densité osseuse sous hormonothérapie [7]. Ces caractéristiques imposent d’effectuer une évaluation spécifique de chaque patient, dès la mise en place du traitement et durant le suivi, telle que résumée dans le Tableau 3 [8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15]. Une consultation rhumatologique (±gériatrique) est souhaitable avant l’initiation de l’hormonothérapie car des traitements anti-résorptifs peuvent être proposés par le rhumatologue en fonction de l’évaluation clinique, biologique et de la densité osseuse : acide zolédronique (IV 4mg/an), risédronate (35mg/semaine ou 75mg 2comprimés/mois), alendronate (70mg/semaine) ou encore le dénosumab (PROLIA®) sous-cutané (60mg semestriel) à une dose et un rythme différents de l’indication au stade CPRCm (dénosumab 120mg mensuel, XGEVA®) [7]. En cas d’arrêt du dénosumab, une recrudescence des événements fracturaires peut être observée (effet rebond). Une perfusion de bisphosphonates permettant d’inhiber le surcroît d’activité ostéoclastique généré par le denosumab doit être envisagée en concertation avec un rhumatologue [143].

Le suivi doit donc avoir pour objectif le contrôle carcinologique du CaP, mais aussi la préservation de la qualité de vie du patient (Grade fort).

Hormonothérapies de nouvelle génération (HTNG)

Les HTNG ont entrainé une modification importante des pratiques en montrant un bénéfice significatif en survie globale, une amélioration des symptômes et de la qualité de vie avec habituellement une bonne tolérance clinique et biologique. Dans tous les cas, le maintien de la SAd est nécessaire, bien que certains essais aient tenté d’évaluer la place des HTNG seules sans SAd associée, mais avec des taux de réponses du PSA insuffisants [16]. Il est cependant à noter que l’essai exploratoire de phase II SPARE a montré des rPFS et des taux de castration similaires dans les bras SAd+abiratérone ou abiratérone seule (sans SAd) [17].

Le bilan biologique avant prescription d’une HTNG doit comprendre un dosage du PSA, de la testostéronémie, une NFS, un contrôle de la fonction rénale, un ionogramme sanguin, un bilan hépatique avec un dosage des phosphatases alcalines, des LDH et de l’albuminémie. Un bilan cardiologique est recommandé en cas d’antécédents ou facteurs de risque cardiovasculaires, et une attention doit être portée au risque d’interactions médicamenteuses. Globalement il faut différencier l’acétate d’abiratérone, qui est un inhibiteur enzymatique, des 3 inhibiteurs sélectifs du récepteur aux androgènes (enzalutamide, apalutamide et darolutamide) dont le mécanisme d’action est similaire, mais avec des différences de tolérance.

Acetate d’abiratérone

Le bilan biologique avant prescription d’une HTNG doit comprendre un dosage du PSA, de la testostéronémie, une NFS, un contrôle de la fonction rénale, un ionogramme sanguin, un bilan hépatique avec un dosage des phosphatases alcalines, des LDH et de l’albuminémie. Un bilan cardiologique est recommandé en cas d’antécédents ou facteurs de risque cardiovasculaires, et une attention doit être portée au risque d’interactions médicamenteuses. Globalement il faut différencier l’acétate d’abiratérone, qui est un inhibiteur enzymatique, des 3 inhibiteurs sélectifs du récepteur aux androgènes (enzalutamide, apalutamide et darolutamide) dont le mécanisme d’action est similaire, mais avec des différences de tolérance.

L’acétate d’abiratérone (AA) agit comme un inhibiteur sélectif de la synthèse des androgènes en bloquant CYP 17 de façon irréversible. Il est prescrit à la dose de deux comprimés de 500mg, soit 1000mg par jour en une prise à distance des repas, systématiquement en combinaison avec de la prednisone (5 à 10mg par jour en fonction des indications) afin de prévenir l’hyper-minéralo-corticisme secondaire à l’administration de l’abiratérone seule. Les effets secondaires principaux sont sur le plan clinique une HTA et la survenue d’œdème des membres inférieurs. Il nécessite une surveillance initialement tous les 15jours du bilan hépatique du fait du risque de cytolyse (1) survenant dans les deux premiers mois et du ionogramme sanguin du fait de la possibilité d’hypokaliémie. En cas de bilan hépatique et ionogramme normaux et stables les trois premiers mois, la surveillance peut être réalisée par la suite de façon mensuelle. Métabolisé par le CYP3A4, l’AA présente un risque d’interactions médicamenteuses. En cas de progression du PSA sous abiratérone+prednisone, certains essais ont montré un rattrapage de l’efficacité par un changement de la prednisone pour la dexamethasone à 0,5mg/jour [18].


L’enzalutamide est le premier agent d’une nouvelle classe d’inhibiteurs du récepteur aux androgènes (RA) de mécanisme d’action original. Une fois fixé au RA, il empêche sa translocation et sa fixation à l’ADN. Il diminue également le recrutement des co-activateurs de la transcription. Son affinité pour le RA est supérieure aux anti-androgènes de première génération. Il est prescrit à la dose de 4 comprimes de 40mg, soit 160mg par jour en une seule prise indépendamment du repas. Il présente un risque d’interactions médicamenteuses avec les inducteurs du CYP3A4. Son principal effet secondaire est l’asthénie, et plus rarement des troubles de l’appétit et troubles du transit. Il existe un risque de crise convulsive<1 %, et d’autres affections du système nerveux central.


Il s’agit d’un anti-androgène de structure proche de celle de l’enzalutamide. Il est prescrit à la dose de 4 comprimés de 60mg, soit 240mg par jour, en une seule prise, indépendamment du repas. Il est responsable de fatigue, rash cutané dans 23–27 % des cas, souvent réversible après diminution de dose et/ou arrêt du traitement. Un sur-risque de chutes et fractures a également été décrit. Du fait de dysthyroïdie sous ce traitement, une surveillance du bilan thyroïdien est recommandée. Les interactions médicamenteuses sont comparables à celles de l’enzalutamide.


Il se présente sous la forme de comprimés de 300mg, et est prescrit à la dose de 600mg x 2 par jour, à prendre au cours des repas. Des données précliniques suggèrent qu’il ne passe pas la barrière hémato-méningée. Il ne présente pas de risque de convulsion ni de sur-risque d’affections du système nerveux central. Les interactions médicamenteuses sont moindres avec le darolutamide qu’avec l’enzalutamide ou l’apalutamide sous réserve qu’aucune comparaison directe n’ait été effectuée entre les différentes molécules [19].


Les différentes chimiothérapies évaluées pour le traitement du CaP sont présentées dans le Tableau 4.

Médicaments ciblant l’os

Les complications des métastases osseuses, lorsqu’elles ne font pas l’objet d’une prévention spécifique, surviennent chez un patient sur deux dans les 24 mois suivant le diagnostic de CPRCm. Ces complications sont responsables d’une altération très significative de la qualité de vie, voire d’un impact sur le pronostic vital chez les patients âgés par le biais de l’alitement. L’intérêt de la prévention des complications des métastases osseuses par les inhibiteurs de résorption osseuse a été démontré en phase de résistance à la castration, mais pas en phase de sensibilité à la castration [20]. Ils ne sont recommandés au stade hormonosensible, que dans la prise en charge de l’ostéoporose (T-score<2,5) après avis rhumatologique, et à des posologies différentes.

Les agents anti-résorptifs

Les bisphosphonates

Les bisphosphonates inhibent la résorption osseuse liée à l’activité ostéoclastique et ont un effet clinique sur les complications squelettiques et les douleurs. La tolérance est habituellement bonne, en dehors de l’hypocalcémie et le risque d’ostéonécrose de la mâchoire qui est rare.

L’acide zolédronique (4mg en injection IV lente toutes les 4 semaines) a démontré son efficacité dans la prévention des complications des métastases osseuses du CPRCm [21]. L’acide zolédronique (injection IV lente toutes les 4 semaines) a démontré son efficacité uniquement dans le CPRCm et non en phase de sensibilité à la castration [20]. Il existe une toxicité rénale liée au terrain (diabète), à la déshydratation, à la durée de perfusion. La dose doit être adaptée à l’âge et à la clairance de la créatinine (à surveiller). Avant résistance à la castration l’acide zolédronique peut être prescrit chez un patient ayant une ostéoporose prouvée, à la dose de 4mg en perfusion annuelle.

Anticorps anti-RANKL

Le denosumab (anticorps anti-RANKL) a montré une efficacité supérieure au zolédronate en termes de prévention des événements osseux [22] et événements osseux symptomatiques [23] chez les patients ayant un CPRC avec métastases osseuses. Il est injecté par voie sous-cutanée et n’a pas de toxicité rénale. Le risque d’ostéonécrose de la mâchoire est comparable à celui de l’acide zolédronique. Il peut entraîner une hypocalcémie, qui nécessite une surveillance ostéo calcique et une supplémentation en calcium et vitamine D. Malgré un essai de phase III positif, le denosumab n’est pas indiqué en prévention de l’apparition des métastases osseuses considérant une balance bénéfice/risque défavorable [24]. Les agents anti-résorptifs n’ont pas démontré de bénéfice en survie mais un allongement du temps sans événements osseux. L’essai de phase III ERA testant l’association abiratérone-prednisone avec le Radium 223, arrêté prématurément du fait d’un nombre important d’événements osseux symptomatiques, a mis en lumière la nécessité de maintenir ces traitements anti-résorptifs, qui n’avaient pas été requis à l’inclusion [25].

Précautions d’emploi des agents anti-résorptifs

Le denosumab et l’acide zolédronique nécessitent un bilan dentaire initial en raison du risque d’ostéonécrose de la mandibule. Cette complication est favorisée par les avulsions dentaires, la corticothérapie, la durée d’exposition au traitement. La prévention repose sur un bilan avec panoramique dentaire, des extractions dentaires préalables et une hygiène dentaire rigoureuse.

Le risque est d’environ 1 % pour des traitements de deux ans (durée recommandée) en situation de résistance à la castration avec métastases osseuses. Ce risque augmente avec la durée d’exposition pour atteindre 4 % pour 40 mois dans l’étude de prévention des métastases osseuses [24].

Il est recommandé de prescrire le dénosumab, comme l’acide zolédronique, lors du diagnostic de CPRC métastatique osseux pendant 24 mois. On ne dispose pas de données fiables au-delà de cette durée, ce qui n’en fait pas pour autant une durée maximum d’utilisation. Le rapport bénéfice/risque sera apprécié pour chaque patient.

Le dichlorure de radium-223

Le dichlorure de radium-223 (223RaCl2 ou Xofigo®) est un élément très proche du calcium qui se fixe préférentiellement dans l’os. Il s’agit d’un émetteur alpha avec une demi-vie de 11,4jours. Les particules alpha ont un transfert linéique d’énergie élevé et vont induire des lésions importantes au niveau de l’ADN tumoral. Par contre, elles ont un parcours très court dans la matière (50μm) ; leur toxicité médullaire est donc très faible. Une étude randomisée réalisée dans les CPRC avec métastases osseuses mais sans métastases viscérales (ALSYMPCA) a comparé le 223RaCl aux meilleurs soins de support : un bénéfice significatif en survie globale a été observé (médianes de survie : 14,9 vs 11,3 mois, p <0,001) [26, 27, 28]. Les effets secondaires sont très limités, en particulier hématologiques (thrombopénie : 4 %). Si cette molécule devient disponible en France, il pourra être proposé dans le CPRCm chez des patients non éligibles au docétaxel ou après docétaxel.

Radiothérapie interne vectorisée par ligands du PSMA et approche théranostique

Les ligands du PSMA (Prostate Specific Membran Antigen ), peuvent être associés à un isotope émetteur β- ou α et avoir dans ce cas un effet thérapeutique, ces particules étant très énergétiques et avec un parcours moyen faible dans les tissus biologiques. L’utilisation combinée d’un ligand du PSMA thérapeutique et d’un même ligand à usage diagnostique constitue une approche théranostique, l’imagerie TEP permettant d’identifier et de quantifier la présence de la cible, de suivre son évolution au cours du temps, et éventuellement d’adapter la dose (dosimétrie personnalisée). L’isotope le plus utilisé actuellement pour les applications thérapeutiques est le Lutétium-177 (177Lu, émetteur β−). Le second isotope le plus utilisé est l’Actinium-225 (225Ac, émetteur α) [29].

Les modalités du traitement consistent en l’injection intraveineuse lente du radiopharmaceutique. Le nombre de cycles de traitement peut aller jusqu’à 6 espacés de 6 semaines, en absence de toxicités [30, 31]. Les principaux effets secondaires sont une hématotoxicité de grade 3–4 (notamment thrombopénie) jusqu’à 24 % des cas dans l’essai de phase III VISION [32], une xérostomie de grade 1–2, jusqu’à 85 % des cas [33, 34] et des nausées avec le 177Lu-PSMA. Avec le 225Ac-PSMA, les effets secondaires hématologiques sont moins fréquents [35].

La plupart des études sur l’impact clinique du 177Lu-PSMA, quel que soit le ligand utilisé, ont porté sur des patients présentant un CPRCm en progression, ayant déjà reçu une ligne de traitement. Les études rapportent une efficacité thérapeutique avec un taux de réponse biochimique (diminution du PSA d’au moins 50 %) de 40 % et 57 % respectivement [34, 35, 36].

L’étude de phase III VISION comparant le [177Lu] Lu-PSMA-617 plus ou moins associé à une HTNG et comparé au meilleur traitement standard, a montré un bénéfice significatif en survie sans progression radiologique et en survie globale et est actuellement accessible en accès précoce en France, conditionné par un TEP/TDM utilisant un ligand radiomarqué du PSMA positif [32].

Vaccination (sipuleucel T)

Le sipuleucel-T est une thérapie immunitaire active, consistant en la perfusion de cellules dendritiques matures, activées in vitro par une protéine de fusion (PA2024). Dans un étude randomisée contre placebo ayant inclus 512 patients présentant un CPRCm, il a permis une augmentation significative de la survie globale (de 4.1 mois, p =0,03), chez des malades pré-traités ou non par chimiothérapie, sans métastases viscérales [37]. Il s’agissait majoritairement de patients avec un score ISUP ≤ 2 et une maladie osseuse prédominante, donc des formes plutôt de bon pronostic. Ce traitement n’est pas disponible en Europe.

Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire

Anticorps anti-CTLA4

L’Ipilimumab (anti-corps anti-CTLA4) a été évalué dans deux études de phase III chez des patients ayant un CPRCm : l’une en pré-docétaxel chez des patients ayant un cancer peu ou pas symptomatique [38], l’autre en post-docétaxel suivant une séance de radiothérapie de 8Gy sur une métastase afin de favoriser le relargage d’antigènes tumoraux [39]. Ces 2 essais ne montrent pas de bénéfice en survie globale. Malgré un bénéfice à long terme dans un sous-groupe de patients peu symptomatiques, sans métastases viscérales, le développement des anti CTLA-4 en monothérapie n’est pas poursuivi [40].

Anticorps anti-PD1 ou PD-L1

Les études évaluant les anti PD-1/anti PD-L1 en monothérapie n’ont pour l’instant pas montré de résultats probants, sauf dans des sous-types moléculaires bien précis et rares caractérisés par des instabilités micro satellitaires (phénotype MSI ) ou des mutations de CDK12 [41]. De nombreux essais de phase III sont en cours évaluant leur combinaison avec une HTNG (enzalutamide), le docétaxel, l’olaparib ou le cabozantinib. L’essai de phase III IMbassador250 comparant l’association atezolizumab et enzalutamide à l’enzalutamide n’a pas montré de différence significative en survie globale [42]. Par ailleurs, dans l’étude CheckMate 650, la combinaison des anti PD-1 et anti CTLA-4 donnent des résultats prometteurs même si la toxicité est importante probablement du fait de la dose d’ipilimumab à 3mg/kg [43].

Inhibiteurs de PARP

PARP (poly(ADP) ribose polymerase) est une famille de protéines nucléaires impliquées dans la réparation des cassures simple brin de l’ADN. Les cancers présentant des déficits de la recombinaison homologue (dus par exemple à une altération des gènes BRCA2 ou BRCA1 ) impliquée dans la réparation des lésions double brins de l’ADN, sont sensibles aux inhibiteurs de PARP par le phénomène de léthalité synthétique : 1- l’inhibiteur de PARP empêche la réparation des cassures simple brin qui évoluent vers une lésion double brin, 2- ce qui nécessite un recours à la recombinaison homologue qui, si déficitaire, ne permet pas la réparation de l’ADN et aboutit à l’apoptose de la cellule cancéreuse. L’essai de phase III PROfound a démontré un bénéfice en survie globale (analyse non ajustée au cross over ) chez des patients ayant un CPRCm évolutif après au moins une ligne d’HTNG et porteurs d’un ou plusieurs gènes altérés participant à la recombinaison homologue [44, 45]. L’AMM de l’olaparib est restreinte aux patients porteurs d’altération BRCA2 ou 1 . D’autres inhibiteurs de PARP sont en cours de développement dans le cancer de prostate : le niraparib, le rucaparib et le talazoparib. Ces molécules sont testées soit en monothérapie soit en combinaison principalement avec les HTNG ou avec les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. Les inhibiteurs de PARP sont utilisés par voie orale. Les principaux effets secondaires sont la fatigue, l’anémie, l’anorexie et les nausées.

Le CCAFU a proposé une mise au point sur l’utilisation de ces traitements basée sur la sélection moléculaire avec de potentielles conséquences en onco-génétique [46].

Inhibiteurs d’Akt

Jusqu’à 50 % des CPRCm sont caractérisés par une dérégulation de la voie PI3K Akt mTOR [47]. Une interaction réciproque existe entre cette voie et celle du RA, sous-tendant le rationnel d’une double inhibition de ces voies [48]. La perte d’expression du gène suppresseur de tumeur PTEN est associée à une activation de la voie PI3K Akt mTOR et peut être considéré comme un biomarqueur d’activation de cette voie [49]. Les inhibiteurs d’Akt y jouent un rôle d’inhibition centrale. L’ipatasertib et le capivasertib sont en cours de développement. L’association ipatasertib–abiratérone–prednisone a demontré dans une phase III un bénéfice significatif en SSPr, comparé à l’abiratérone–prednisone dans le sous-groupe de patients ayant une perte d’expression de PTEN en imunohistochimie (IHC), avec une magnitude d’effet plus importante chez des patients sélectionnés sur une perte d’expression de PTEN par next generation sequencing (NGS). Les résultats de survie globale ne sont pas matures [50, 51].

CaP métastatique hormonosensible
Comment caractériser le cancer de la prostate métastatique hormonosensible?

Le CaP métastatique hormonosensible (CPHSm) est une maladie hétérogène pour laquelle plusieurs facteurs pronostiques ont été identifiés. Il faut distinguer les patients métastatiques d’emblée (synchrone ou de novo ) de ceux qui récidivent après traitement local (métachrone), le pronostic de ces derniers étant plus favorable [52].

Dans les essais cliniques, le nombre et la localisation des métastases osseuses, le score ISUP de la tumeur primitive et la présence de métastases viscérales sont les caractéristiques les plus souvent utilisées pour stratifier les patients [53, 54]. Selon les études, les patients sont ainsi stratifiés selon le volume tumoral ou le risque évolutif (Tableau 5). Cependant, les définitions de ces différentes études apparaissent bien corrélées, car environ 80 % des patients à « haut volume tumoral » correspondent à des patients à « haut risque » [55].

Au sein du groupe à faible volume tumoral, certains identifient le stade oligo-métastatique, quand il n’existe que quelques métastases (préférentiellement ≤ 5 métastases osseuses ou exclusivement ganglionnaires) [56, 57]. Cette description clinique serait la traduction d’une situation biologique particulière, où les cellules tumorales n’auraient acquis qu’une partie des gènes de dissémination [58]. La maladie métastatique ganglionnaire est assimilée au faible volume tumoral [56]. Ces définitions sont basées sur un bilan d’imagerie conventionnel (TDM et scintigraphie osseuse). La généralisation des imageries TEP/TDM dans le bilan d’extension, au diagnostic et à la récidive, risque d’augmenter le nombre de patients présentant un stade métastatique mais avec une charge tumorale très faible. Les patients présentant un bilan conventionnel sans anomalie, mais étant métastatiques uniquement sur la TEP/TDM à la FCH ou aux ligands radiomarqués du PSMA peuvent être considérés à faible volume tumoral.

Quel traitement systémique proposer?
La Suppression androgénique (SAd)

La suppression androgénique (SAd) du CaP, en cas de maladie localement avancée ou métastatique, a pour objectif de diminuer la testostérone circulante en deçà d’un seuil empiriquement fixé à 50ng/dl. Celle-ci est habituellement réalisée par l’utilisation d’agonistes ou d’antagonistes de la LH-RH, mais peut être également obtenue par castration chirurgicale (Tableau de recommandation 1).

Antagoniste ou agoniste de la LHRH

L’antagoniste de la LHRH permet une castration plus rapide que les agonistes de la LHRH et il n’expose pas à un pic de testostérone (flare-up ). Aucune différence d’efficacité carcinologique n’a été rapportée entre les deux classes thérapeutiques. Une méta-analyse des études prospectives du degarelix, antagoniste de la LHRH [59], suggère une diminution des événements cardiovasculaires par rapport aux agonistes, en particulier chez les patients présentant des antécédents vasculaires. Plus récemment, une étude de phase II randomisée [60] comparant directement antagoniste et agoniste chez 80 patients ayant des antécédents vasculaires n’a pas mis en évidence de différence sur le critère principal de jugement qui était l’altération de la fonction endothéliale. En revanche, plus d’événements cardiovasculaires ont été observés chez les patients traités par agoniste (20 % vs 3 %, p=0.013). Deux études de phase III ont comparé un antagoniste à un agoniste. PRONOUNCE a comparé le degarelix au leuprolide avec comme critères de jugement principal le premier événement cardiovasculaire majeur dans les 12 mois. Cette étude a malheureusement été arrêtée prématurément du fait d’un faible taux d’inclusions et d’événements (545 patients sur 900 planifiés) et n’a pas permis de montrer une différence significative (HR=1,28 IC 95 % 0,59–2,79 p=0,53) [61]. Une deuxième étude de phase III a évalué l’efficacité d’un antagoniste de la LHRH par voie orale, le relugolix, à la dose de 120mg par jour [62]. Ce traitement a été comparé pendant 48 semaines à des injections trimestrielles de leuprolide. Le critère principal était l’efficacité, estimée par le taux de castration. Au total, 622 patients ont été inclus. La castration efficace (≤50ng/dl) a été obtenue chez 96,7 % des patients sous relugolix versus 88.8 % des patients sous leuprolide (p0.001). La castration était plus rapidement atteinte sous relugolix (56 % versus 0 % au quatrième jour), et parmi 184 patients évaluables, la récupération de la testostéronémie était également plus rapide à l’arrêt de ce traitement. De plus, l’incidence des effets secondaires graves cardiovasculaires était significativement moindre sous relugolix (2,9 % versus 6,2 %). Les résultats de ces études ne permettent cependant pas de conclure sur la diminution des événements cardiovasculaires sous antagonistes du fait de différence en termes de population, de méthodologie, et de définition de l’événement cardiovasculaire.

Traitement par anti-androgènes en monothérapie

Les anti-androgènes non-stéroïdiens ont été évalués par une méta-analyse incluant 8 études les comparant à une castration, dont 3 portaient sur des populations exclusivement métastatiques. La survie globale et la survie sans progression clinique étaient moindres et les interruptions pour effets secondaires supérieures dans le groupe anti-androgène [63]. Il n’est pas recommandé de traiter par un anti-androgène de première génération en monothérapie les patients métastatiques.

Prévention du flare up (flambée androgénique) et association agoniste de la LHRH/anti-androgène de première génération

Le pic d’androgènes observé après une première injection d’agoniste de la LHRH est exceptionnellement symptomatique (éventuellement chez les patients porteurs d’une forte masse tumorale). Cette exacerbation symptomatique serait partiellement prévenue par un anti-androgène prescrit dès le jour de l’injection de l’analogue de la LHRH (pour une durée usuelle de quinze jours). Seul l’acétate de cyprotérone a été étudié dans cette situation, aucune donné de qualité n’est disponible pour le bicalutamide. La prévention de la flambée androgénique est optionnelle et n’est à considérer que chez les patients à haut volume tumoral traités par agoniste de la LHRH. L’intérêt oncologique d’une association par un agoniste de la LHRH et un anti-androgène de première génération au long cours a été étudiée. L’étude la plus importante et les méta-analyses concluent à un bénéfice modeste en survie (moins de 5 %) qui n’apparait pas avant 5 ans de traitement, avec une altération de la qualité de vie liée à l’utilisation de l’anti-androgène [64].

Traitement immédiat au diagnostic ou différé à l’apparition de symptômes

Pour les patients symptomatiques, le traitement immédiat est indiqué. Les patients symptomatiques doivent recevoir un traitement initial assurant une efficacité la plus rapide : castration chirurgicale ou antagoniste de la LHRH (degarelix). Pour les patients asymptomatiques, il y a un manque de données scientifiques de qualité. Une méta-analyse de quatre études historiques (avant l’utilisation du PSA) a comparé hormonothérapie immédiate et hormonothérapie différée à l’apparition de symptômes [65]. Si le traitement immédiat n’a pas prouvé de bénéfice en survie globale, il a retardé la progression et les complications. Le consensus s’est donc dessiné vers un traitement d’emblée chez tous les patients métastatiques.

Traitement hormonal intermittent (THi)

Le THi consiste en une administration intermittente d’agoniste ou d’antagoniste de la LHRH qui a fait l’objet de plusieurs essais. Le THi ne permet pas de retarder la résistance à la castration et n’a montré ni son équivalence ni son innocuité en comparaison du traitement continu chez les patients métastatiques [66, 67, 68]. Le seul essai ayant montré la non-infériorité du traitement intermittent par rapport au traitement continu concernait des patients en récidive biologique après radiothérapie [69]. Seules deux études ont montré que le THi diminue, pour l’une, les bouffées de chaleur et, pour l’autre, les troubles de la sexualité et les capacités physiques. Aucune méta-analyse n’a rapporté de bénéfice [69, 70]. Aucune étude n’a évalué le THi depuis l’utilisation au stade CPHSm des HTNG et de la chimiothérapie. La conduite d’un THi doit respecter trois critères. Premièrement, l’initiation par un analogue ou un antagoniste de la LHRH. Deuxièmement, sélection des seuls patients ayant eu une réponse optimale à 6–9 mois, jugée sur un PSA total au moins inférieur à 4ng/ml (idéalement0,2ng/ml). Troisièmement, reprise du traitement s’appuyant sur l’apparition de symptômes ou l’augmentation du PSA au-delà d’un seuil fixé de façon empirique (de 4 à 20ng/ml selon les études et la situation clinique) [66, 67, 69]. Le suivi doit être régulier, trimestriel ou semestriel. Le traitement peut être conduit de la sorte jusqu’à identification d’une résistance à la castration où aucune donnée sur le THi n’est disponible.

Intensification systémique de la SAd

La SAd en monothérapie est le traitement de référence de ces patients, mais une intensification thérapeutique par chimiothérapie et/ou HTNG est maintenant discutée dans tous les cas. Le maintien de la SAd et son contrôle tout au long de la maladie métastatique restent indispensables quelle que soit l’intensification proposée. Les molécules d’intensification systémique sont présentées à la suite dans l’ordre historique des études pivots.


Trois études (Tableau 6) [54, 71, 72, 73, 74] ont évalué l’association d’une SAd à une chimiothérapie par docétaxel. Ces trois essais avaient le même objectif primaire : la survie globale. Seul Le GETUG-AFU 15 [72], premier de ces essais, composé exclusivement de patients M1, n’a pas mis en évidence de bénéfice significatif en survie globale. En revanche, les deux autres études et la méta-analyse des trois essais concluent au bénéfice de l’association d’une SAd avec six cycles de docétaxel [73, 74, 75]. La combinaison SAd plus docétaxel, améliore la survie globale en première ligne du cancer de la prostate métastatique. Il est cependant essentiel de prendre en considération certaines caractéristiques des essais. Les patients avec un faible volume tumoral ne bénéficiaient pas, dans l’analyse en sous-groupes de l’étude CHAARTED, de l’ajout du docétaxel [74]. La méta-analyse de CHAARTED et du GETUG-AFU 15, conclut à un résultat identique [76]. À l’inverse, l’analyse rétrospective de l’étude STAMPEDE retrouve un bénéfice comparable chez tous les groupes de patients, à haut et bas volume [71]. Les patients secondairement métastatiques après un traitement local étant sous-représentés dans les trois études, il n’est pas possible de tirer de conclusion dans cette population.

L’acétate d’abiratérone

Deux études ont évalué l’association d’une SAd à l’acétate d’abiratérone pour le cancer de la prostate métastatique hormonosensible (Tableau 7).

L’étude de phase III LATITUDE [53] a inclus 1199 patients présentant un cancer de la prostate à haut risque, d’emblée métastatique (sur scintigraphie osseuse, TDM ou IRM), hormono sensible, et les a randomisés entre une SAd associée à un placebo (n=602) et une SAd associée à de l’acétate d’abiratérone (1000mg/jour) et de la prednisone (5mg/jour) (n=597). Les patients à haut risque étaient définis par au moins 2 des 3 critères suivants : score ISUP≥ 4, présence de plus de 2 lésions sur la scintigraphie osseuse, présence d’au moins une lésion viscérale mesurable. Les patients étaient stratifiés en fonction de la présence ou non de métastase viscérale et de l’état général. L’essentiel des patients des 2 bras présentait un score ISUP4 (respectivement 97 % et 98 %). Avec un suivi médian de 51,8 mois les patients traités par la combinaison SAd plus acétate d’abiraterone avaient un bénéfice en survie globale de 16,8 mois par rapport au groupe placebo (51,3 mois versus 36,5 mois ; HR : 0,66, p<0,0001). Tous les critères secondaires étaient améliorés de façon significative par l’association à l’acétate d’abiratérone : temps jusqu’à progression du PSA, progression des symptômes douloureux, temps jusqu’à un nouvel événement osseux, instauration d’une chimiothérapie ou d’un autre traitement spécifique.

STAMPEDE [77] est un essai multi-stade, multi-étape. La comparaison des bras SAd plus acétate d’abiratérone avec le bras SAd seule renforce les résultats de LATITUDE. La population incluse (1917 patients) était très hétérogène comprenant des patients M+, N+ et avec des tumeurs localement avancées (avec au moins deux des trois critères de gravité : stade T3/T4, score ISUP4, taux de PSA>40ng/ml). Des patients en récidive après chirurgie radicale ou radiothérapie avec des facteurs de risque élevés (PSA>4ng/ml avec un temps de doublement inférieur à 6 mois, taux de PSA>20ng/ml, récidive ganglionnaire ou métastatique, ou suppression androgénique inférieure à un an avec un intervalle libre de plus d’un an) étaient également inclus, mais minoritaires (6 %). Au total, 52 % étaient métastatiques. Une radiothérapie prostatique était souhaitée pour les patients M0. Trois quarts des patients présentaient un score ISUP4. Au total, 96 % et 93 % des patients étaient hormono-sensibles. Le critère de jugement principal était la survie globale. Avec une médiane de suivi de 40 mois, il y a eu significativement moins de décès dans le bras SAd plus abiratérone : 184 décès versus 262 (HR=0,63, IC 95 %=0,52–0,76, p<0,001). Le Hazard Ratio était de 0,61 chez les patients métastatiques, maintenu à 0,6 avec 73 mois de suivi médian [144].

Le critère primaire intermédiaire était la survie sans échec (défini par une progression radiologique, clinique, biologique ou le décès). Il y a eu significativement moins d’échecs dans le bras SAd plus abiratérone : 248 versus 535 événements (HR=0,29 ; 95 % CI, 0,25–0,34 ; P<0,001). Le Hazard Ratio était de 0,31 chez les patients métastatiques. Dans les bras avec et sans acétate d’abiratérone, ont été respectivement observés des taux d’hypertension artérielle de grade 3–5 de 5 % et 1 %, des taux d’hypokaliémie de 1 % et 0,003 %, des taux d’œdèmes des membres inférieurs de 1 % et 0 %, et des taux d’élévation des transaminases de 7 % et 1 %.

Anti-Androgènes de deuxième génération (Tableau 8)

ENZAMET [78] est une étude académique de phase III randomisée comparant une SAd associée soit à l’enzalutamide soit à un anti-androgène de première génération (bicalutamide). Le critère d’évaluation principal était la survie globale. Les patients pouvaient avoir reçu un traitement local préalable et donc avoir des métastases métachrones. Une chimiothérapie par docétaxel était également autorisée. Les patients ayant débuté le docétaxel avant inclusion (maximum 2 cycles) pouvaient rentrer dans l’étude. Un total de 1125 hommes a été randomisé avec un âge médian de 69 ans. Après un suivi médian de 34 mois, il a a été observé une amélioration significative de la survie globale dans le bras enzalutamide (à 3 ans, 80 % versus 72 %, HR : 0,67, p=0,002). Ce bénéfice était retrouvé pour les patients à faible ou à fort volume tumoral et chez les patients secondairement ou d’emblée métastatiques. Si l’enzalutamide a été associé à une plus grande fatigue et détérioration cognitive, il n’y a pas été rapporté d’aggravation de la qualité de vie globale.

ARCHES [79, 80] est une étude industrielle de phase III randomisée comparant, chez 1150 patients d’âge médian 70 ans, une SAd associée soit à l’enzalutamide, soit à un placebo. Les patients étaient stratifiés sur le volume tumoral et l’administration préalable de docétaxel. L’étude était positive sur le critère principal de survie sans progression radiologique (HR = 0,39 ; p=0,001), quel que soit le volume tumoral ou l’exposition au docétaxel. Plus récemment a été rapportée l’analyse planifiée du critère secondaire de survie globale, avec un bénéfice significatif en faveur du bras expérimental (HR : 0,66 p<0,0001). Cette analyse renforce la place de l’enzalutamide dans cette indication, et ce dans tous les sous-groupes excepté les patients avec métastases viscérales. La qualité de vie a été maintenue dans le bras expérimental.

TITAN [81, 82] est une étude de phase III en double aveugle, randomisée comparant une SAd associée soit à l’apalutamide, soit à un placebo. Les patients pouvaient avoir reçu un traitement local ou du docétaxel. Les co-critères de jugement principaux étaient la survie sans progression radiologique et la survie globale. Après un suivi médian de 22,7 mois, la première analyse intermédiaire a révélé un bénéfice significatif en survie sans progression radiologique pour le groupe apalutamide (HR : 0,48 ; p<0,001) et une survie globale à 24 mois pour l’apalutamide de 82,4 % contre 73,5 % pour le placebo (HR : 0,67, p=0,005). Il n’existait pas d’avantage en survie chez les patients préalablement traités par docétaxel. Les effets secondaires de grade 3 ont été retrouvés chez 42,2 % des patients sous SAd plus apalutamide. Un rash cutané a été observé chez 27,1 % de ces patients. L’apalutamide n’a pas détérioré la qualité de vie [83].

Association chimiothérapie et Hormonothérapie de nouvelle génération

Les données concernant l’intérêt d’un triplet thérapeutique associant Sad, Chimiothérapie et HTNG évoluent. Dans l’étude Enzamet ayant évalué l’efficacité de l’enzalutamide en association avec une Sad, 45 % des patients traités par enzalutamide avaient reçu concomitamment du docétaxel. Aucune amélioration de survie n’avait été observée dans ce groupe de patient. L’arrêt thérapeutique en raison d’effets indésirables était cependant plus fréquent.

L’étude PEACE-1 a comparé l’intérêt de l’association de l’acétate d’abiratérone (+ prednisone) et/ou de la radiothérapie prostatique au traitement de référence chez des patients avec un cancer de la prostate hormonosensible d’emblée métastatique [84]. Le traitement de référence était initialement la SAd puis la SAd+docétaxel, après la publication des études CHAARTED et STAMPEDE. Près de 60 % des patients ont donc reçu SAd+chimiothérapie dans cette étude. Le bénéfice de l’association était estimé, après un suivi de 4,4 ans et dans la population générale, à 2,5 ans pour la survie sans progression (HR=0,50, 0,40–0,62, p<0,0001) et 12 mois pour la survie globale (HR : 0,83, IC 95 % : 0,69–0,99, p=0,034). Ce bénéfice était également observé dans la population traitée par chimiothérapie (HR : 0,75, IC 95 % : 0,59–0,96, p=0,021). Si les données en survie globale dans le groupe de faible volume tumoral ne sont pas mâtures, le bénéfice dans le sous-groupe haut volume tumoral était de 1,6 an (HR=0,72 IC 95 % : 0,55–0,95, p=0,019).

L’étude ARASENS, essai de phase III, a évalué le bénéfice de l’adjonction du darolutamide à l’association SAd+docétaxel [85]. Mille trois cent six patients ont été randomisés 1:1 dans le bras, traitement standard (SAd+docétaxel) et dans le bras darolutamide+traitement standard (SAd+docétaxel). Plus de 80 % des patients présentaient une maladie d’emblée métastatique. L’objectif principal était la survie globale. L’ajout du darolutamide entraîne une réduction du risque de mortalité de 32 % par rapport au groupe traitement standard seul (HR=0,68 ; IC 95 % (0,57–0,80), p<0,001). Dans les études en sous-groupe, le bénéfice observé n’était pas statistiquement significatif pour les patients avec CPHSm métachrone. Les résultats en fonction du volume tumoral (haut versus faible) n’étaient pas disponibles. Les événements indésirables grade 3 ou 4 étaient similaires dans les deux groupes, 66,1 % dans le groupe SAd+docétaxel+darolutamide et 63,5 % dans le groupe ADT+docétaxel+placebo.

Les études PEACE-1 et ARASENS mettent en évidence un intérêt à l’association d’une HTNG pour les patients ayant un cancer de la prostate métastatique hormonosensible d’emblée, traités par SAd et docétaxel. Au vu des données concernant la place de la chimiothérapie dans les CPHSm et les résultats de PEACE-1, l’utilisation du triplet a un intérêt pour les patients métastatiques au diagnostic avec un haut volume tumoral. Les études n’ayant inclus que des patients ECOG 0 ou 1, l’intérêt de ce triplet pour des populations plus fragiles n’est pas démontré.

Intensification locale de la SAd

Prostatectomie totale

Très peu de données prospectives sont actuellement disponibles concernant l’intérêt de la prostatectomie totale en cas de cancer de la prostate métastatique. Cette chirurgie ne peut donc pas être recommandée dans cette situation, hors essai clinique.

Radiothérapie prostatique

Deux essais randomisés ont évalué l’impact d’une radiothérapie prostatique sur la survie globale chez des patients présentant une maladie métastatique d’emblée.

L’essai HORRAD [86] incluait les patients métastatiques d’emblée, quelque soient leurs caractéristiques cliniques. Tous recevaient une SAd, puis ils étaient randomisés sur l’irradiation prostatique (70Gy en 35 fractions). En 10 ans, 446 patients ont été inclus ; la plupart présentaient plus de 5 métastases (65 %) et 75 % avaient un score ISUP4. Avec un suivi médian de 47 mois, il n’a pas été observé de différence significative de survie médiane entre les deux bras (45 mois dans le groupe RT et 43 mois dans le groupe contrôle). Dans l’analyse en sous-groupe, le Hazard Ratio était de 0,68 en faveur du bras radiothérapie pour les patients ayant moins de 5 métastases, mais il restait non significatif.

L’essai STAMPEDE [87] a randomisé, chez des patients d’emblée métastatiques, une SAd, sans intensification systémique, associée ou non à une irradiation prostatique. Il y avait deux critères de jugement : un critère d’efficacité, représenté par la survie globale, et un critère d’activité, représenté par la survie sans rechute, incluant la progression du PSA. Il faut insister sur le fait que le bilan d’extension consistait en une scintigraphie osseuse et une TDM thoraco-abdomino-pelvien, et non une imagerie TEP. Les critères de stratification étaient le lieu de prise en charge, l’âge, l’atteinte ganglionnaire, l’état général et l’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens. La radiothérapie pouvait être délivrée selon deux schémas, 36Gy en 6 fractions ou 55Gy en 20 fractions de 2,75Gy, soit un niveau de dose un peu plus faible que celui qui est actuellement recommandé. Seule la prostate était irradiée. Le volume métastatique, selon la définition de CHAARTED, a été évalué sur une revue centralisée de l’imagerie. Une analyse selon les modalités d’irradiation et surtout selon la charge tumorale était pré-spécifiée dans le protocole. Entre 2013 et 2016, 2061 patients ont été inclus, dont 819 (40 %) avec un faible volume tumoral. Avec un suivi médian de 37 mois, il n’a pas été identifié de différence significative en survie globale entre les deux bras (à 3 ans ; 65 % vs 62 %, HR : 0,92, p=0,266), mais une amélioration significative de la survie sans progression (32 % vs 23 % ; HR : 0,76, p<0,0001). En revanche, les patients à faible charge tumorale, et eux seuls, ont eu un bénéfice significatif en survie globale à 3 ans (81 % vs 73 % ; HR : 0,68, p=0,007) en faveur de la radiothérapie du primitif prostatique. Cet essai, comportant un nombre important de patients permet de recommander l’irradiation prostatique en cas de maladie métastatique d’emblée de faible volume tumoral, définie sur la scintigraphie osseuse et le TDM.

Traitement local des métastases

En cas de maladie oligo-métastatique, si un traitement de chacune des métastases peut être réalisé par chirurgie, radiologie interventionnelle ou radiothérapie stéréotaxique, cette attitude n’est pas un standard de traitement.

L’étude STOMP [88] a inclus 62 patients présentant une récidive biologique après un traitement local, récidive sous forme d’une maladie oligo-métastatique (moins de 3 métastases détectées sur une TEP/TDM à la 11C-carbocholine). Les patients étaient randomisés entre surveillance simple et un traitement local de toutes les métastases. Ce dernier a permis de retarder l’instauration d’un traitement hormonal de 8 mois en moyenne, différence non significative. Pour tous les autres paramètres, il n’y avait pas de différence entre les deux groupes.

L’essai SABR-COMET [89] est une phase II qui a randomisé, entre traitement systémique seul ou combiné à une irradiation stéréotaxique, 99 patients porteurs d’une maladie oligo-métastatique (1 à 5 métastases) de différents primitifs, essentiellement sein, poumon, colo-rectal et 16 patients avec un cancer de prostate. Un bénéfice en survie sans progression et en survie globale a été observé pour les patients irradiés, mais la prépondérance des cancers de prostate dans le groupe irradiation (14 versus 2), peut expliquer les différences observées.

L’étude ORIOLE [90] a randomisé 54 patients présentant moins de 3 métastases asymptomatiques sur une imagerie conventionnelle (Scanner, IRM, scintigraphie osseuse) entre radiothérapie stéréotaxique des métastases ou observation (randomisation 2:1). Tous étaient en rechute après traitement local. La progression était définie comme un critère composite : biologique (nadir du PSA+2ng/ml), radiologique, clinique, instauration d’un SAd ou décès. La RT stéréotaxique diminuait significativement la proportion de patients progressifs à 6 mois (19 versus 61 % ; p=0,005). La survie sans progression était de 5,6 mois dans le bras observation et n’était pas atteinte dans le bras expérimental, avec un suivi médian de 18 mois (p=0,002). L’étude s’est également efforcée de mettre en évidence des facteurs d’efficacité de la RT stéréotaxique. Ainsi, tous les patients irradiés ont eu parallèlement à leur traitement un TEP/TDM au ligand du PSMA [18F]DCFPyL en sus de l’imagerie standard : celui-ci a révélé des métastases additionnelles chez 16 des 36 patients du groupe RT. La proportion de patients progressifs à 6 mois était de 5 % quand il n’y avait pas de lésions additionnelles retrouvées en TEP/TDM contre 38 % quand il y en avait (p=0,03). Ces données suggèrent que l’imagerie nucléaire permettrait de mieux sélectionner les patients pouvant bénéficier d‘une RT stéréotaxique.

Au total, ces essais de phase II ne permettent pas de conclure clairement à l’efficacité du traitement local des métastases, même dans le cadre des métastases métachrones. Aucune recommandation ne peut être formulée. La proposition de traitement local des métastases peut être envisagée dans le cadre d’essais cliniques. En France, l’essai PRESTO (GETUG AFU 36) est une étude randomisée contrôlée de phase III évaluant le rôle du traitement ablatif local des métastases par radiothérapie stéréotaxique, en association avec le traitement de référence, chez les patients atteints de cancer de prostate oligométastatique hormonosensible.

La SAd, par agoniste ou antagoniste de la LHRH est le traitement de base du cancer de la prostate métastatique. Un traitement immédiat et continu est préconisé à cette phase de la maladie.
L’intensification de la SAd est désormais un standard dans la prise en charge du cancer de la prostate métastatique. Cette intensification est discutée en fonction du patient (âge, co-morbidités, traitements associés…) et des caractéristiques de la maladie (Figure 2).
Pour tous les CaP métastatiques hormonosensibles (synchrones et métachrones) le bénéfice en survie globale associé à une bonne tolérance, positionne la combinaison d’une SAd et d’une HTNG comme un standard.
Pour les patients d’emblée métastatiques au diagnostic de haut volume/haut risque, un traitement par docétaxel en plus de l’association SAd+HTNG peut être discuté pour les patients éligibles à cette chimiothérapie et informés de son profil de tolérance [84, 85]. S’il n’y a pas eu de comparaison directe entre chimiothérapie et HTNG dans cette situation, le bénéfice en survie globale observé avec le docétaxel dans les études CHAARTED et STAMPEDE [71, 74] est comparable à celui apporté par les HTNG (LATITUDE [91] et STAMPEDE [77], TITAN, ENZAMET). Cependant avec un plus grand recul la magnitude du bénéfice diminue dans les études CHAARTED et STAMPEDE ce qui ne semble pas être le cas pour les études avec HTNG. De plus, la comparaison de la qualité de vie dans les études STAMPEDE ayant évalué abiratérone et docétaxel est en faveur de l’abiratérone [92]. L’association de l’abiratérone ou du darolutamide au traitement par docétaxel a permis d’améliorer la survie globale des patients, comparativement au docétaxel seul, avec des médianes de survie supérieures à celles précédemment rapportées.
Dans le cadre des cancers de la prostate métastatiques d’emblée à faible volume tumoral, une irradiation prostatique est recommandée. L’intensification du traitement systémique et la radiothérapie combinées n’ont pas encore été évaluées prospectivement dans cette population. Cependant, il apparaît possible de proposer une telle approche considérant les bénéfices en survie de chacun des traitements, et l’absence d’augmentation de toxicité de cette combinaison chez les patients non métastatiques à haut risque. Les résultats à plus long terme de l’essai PEACE-1 permettront de répondre à cette question.
En cas de présentation oligo-métastatique, il n’y a pas de données suffisamment robustes pour recommander un traitement ciblé des métastases.

Figure 2
Figure 2. 

Arbre décisionnel du traitement systémique en cas de cancer de la prostate métastatique hormono-sensible (CPHSm).

Résistance à la castration (CPRC)

Le CPRC se définit par la présence d’une progression biochimique ou radiographique, dans un contexte de castration efficace, confirmée par un taux de testostéronémie<50ng/dl ou 1,7 nmol/l.

La progression biochimique est définie par trois augmentations de PSA résultant en deux augmentations de 50 % au-dessus du nadir avec un PSA>2ng/ml.

Le progression radiographique est définie par l’apparition d’au moins deux nouvelles lésions à la scintigraphie osseuse ou progression d’une lésion mesurable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) [93].

Le CPRC non métastatique (CPRC M0) se caractérise par une progression biochimique sans atteinte métastatique sur l’imagerie conventionnelle (scintigraphie osseuse et scanner thoraco-abdomino-pelvien). Il s’agit donc de patients non métastatiques traités par hormonothérapie longue, et qui progressent sous cette hormonothérapie. Des études ont montré que l’imagerie moléculaire pouvaient permettre de détecter parmi les CPRC M0 à haut risque jusqu’à 50 % d’atteintes à distance, non vues sur l’imagerie conventionnelle [94]. Néanmoins, l’intérêt d’une imagerie moléculaire systématique et des éventuelles adaptations thérapeutiques suite à cette imagerie ne sont pas prouvées : les indications de traitement par HTNG restent donc basées sur l’imagerie conventionnelle négative et le temps de doublement du PSA.

Patients non métastatiques résistants à la castration (CPRC M0) (Tableau de recommandation 3)

Les essais SPARTAN, PROSPER et ARAMIS ont montré le bénéfice d’associer un traitement par HTNG à une castration chimique continue (SAd) en matière de survie sans métastase et de survie globale, pour les patients en situation de résistance à la castration non métastatique (scintigraphie osseuse et TDM) à haut risque (définie par un temps de doublement du PSA ≤ 10 mois). Ce dernier critère était basé sur les données de probabilité d’apparition de métastases osseuses sur imagerie standard ou de décès dans cette population conditionné par la cinétique du PSA [95].

L’étude SPARTAN [96], étude de phase III randomisée, avec 1207 patients, a montré un bénéfice pour l’association traitement par SAd+apalutamide par rapport au traitement par SAd. Le gain de survie sans métastase et de survie globale a été respectivement de 24 mois et 14 mois dans le bras apalutamide (hazard ratio pour la survie globale 0,78 ; IC 95 % 0,64–0,96 ; p=0,0161), malgré 19 % de patients ayant bénéficié d’un cross over [19].

L’étude PROSPER [97, 98], étude de phase III randomisée, avec 1401 patients inclus, a montré un bénéfice pour l’association traitement par SAd+enzalutamide versus la SAd seule. Le gain de survie sans métastase et de survie globale a été respectivement de 22 mois et de 11 mois dans le bras enzalutamide (hazard ratio pour la survie globale 0,73 ; IC 95 % 0,61–0,89 ; p=0,001), malgré 19 % de patients ayant bénéficié d’un cross over .

L’étude ARAMIS [99], étude de phase III randomisée, avec 1509 patients inclus, a montré un bénéfice pour l’association par SAd+darolutamide par rapport à la SAd seule. Le gain de survie sans métastase était de 18,4 mois en faveur du bras Darolutamide. La survie globale à 36 mois était de 83 vs 77 % en faveur du bras darolutamide (hazard ratio pour la survie globale 0,69 ; 95 % HR=0,78 ; IC 95 % 0,53–0,88) ; p=0,003), malgré 31 % de patients ayant bénéficié d’un cross over [145].

Les 3 molécules préservent la qualité de vie chez ces patients non métastatiques [100, 101, 102]. Si aucune comparaison directe n’a été effectuée entre ces trois HTNG à efficacité similaire, le choix sera probablement conditionné par les comorbidités du patient, le profil de tolérance et les possibles interactions médicamenteuses [19].

CPRC Patients métastatiques résistants à la castration (CPRCm)
L’évaluation du traitement dans le CPRCm

Dans les essais thérapeutiques les deux critères de jugement utilisés sont la survie sans progression radiographique et la survie globale qui reste le « critère de référence ». La qualité de vie rapportée par les patients est un objectif secondaire quasi systématiquement exploré à ne pas négliger dans le cadre d’un traitement palliatif d’une maladie létale et le plus souvent symptomatique.

Le PSA est un marqueur de réponse : il a été montré, dans l’étude TAX 327 (docétaxel) et également dans l’étude AFFIRM (enzalutamide après docétaxel), qu’une baisse du PSA>30 % était associée à une meilleure survie. Il n’existe aucun consensus sur l’importance à accorder à cette baisse et sa durée [103, 104].

Dans les essais concernant le CPRCm, l’évolution radiologique est évaluée par la réalisation régulière d’un TDM thoraco-abdomino-pelvien et d’une scintigraphie osseuse avec acquisition tomoscintigraphique couplée à la TDM (TEMP/TDM) thoraco-abdomino-pelvienne. L’intérêt d’un suivi en imagerie TEP/TDM n’a pas été démontré.

En dehors des essais cliniques : une évaluation clinique et biologique en consultation est préconisée tous les 3 mois.

La fréquence des examens d’imagerie (TDM thoraco-abdomino-pelvien et scintigraphie osseuse avec acquisition TEMP/TDM thoraco-abdomino-pelvienne) dépend du contexte clinique (surveillance personnalisée), mais il est conseillé, en résistance à la castration de réaliser au moins un bilan radiologique annuel.

L’imagerie TEP/TDM, quel que soit le radiopharmaceutique, n’est pas recommandée hors essai clinique.

1re ligne de traitement (Tableau 9)

Les premières études ayant étudié l’intérêt de la chimiothérapie et des HTNG se sont positionnées au stade pré- ou post-docétaxel, le docétaxel étant la première molécule à avoir démontré son bénéfice en survie globale au stade CPRCm (Tableau 10). Néanmoins, la situation actuelle s’est grandement modifiée, du fait de l’introduction du docétaxel ou des HTNG, dès la phase d’hormonosensibilité ou de la phase CRPC M0.

Si le traitement initial n’était qu’une SAd au stade d’hormonosensibilité, plusieurs molécules ont montré une amélioration de la survie globale au stade de CPRC métastatiques.

L’acétate d’abiratérone : en post-docetaxel [105] et en pré-docetaxel [106].

L’enzalutamide : en post-docetaxel [104] et en pré-docetaxel [107].

Au stade de la résistance à la castration, les modifications de traitement hormonal avec adjonction de bicalutamide ne doivent pas faire retarder la mise en route d’une HTNG. L’étude TERRAIN a comparé l’efficacité d’un blocage androgénique complet en ajoutant le bicalutamide à la SAd, versus la mise en route précoce de l’enzalutamide [108]. La survie sans progression était significativement améliorée dans le bras enzalutamide (médiane de 15,7 versus 5,8 mois, HR 0,44) avec un bénéfice en qualité de vie [109]. L’étude STRIVE incluait également des patients ayant un cancer de prostate résistant à la castration mais non métastatiques (35 %) [110]. L’enzalutamide améliorait l ‘ensemble des critères de jugement, comparativement au bicalutamide : survie sans progression biologique, taux de réponses PSA complètes, survie sans progression ou décès, survie sans progression radiologique.

Il n’y a pas de démonstration de bénéfice en survie globale à associer 2 HTNG que ce soit à la progression sous une HTNG ou d’emblée [111, 112].

La chimiothérapie a une place reconnue dans les CPRCm. Le docétaxel à la dose de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines associé à 10 mg/j de prednisone représente la chimiothérapie standard de 1ère ligne des CPRCm, avec une amélioration de la survie globale [103]. Le moment idéal pour initier une chimiothérapie reste controversé. Si son indication fait consensus dans les formes métastatiques symptomatiques à ce stade de la maladie, il n’existe pas de preuve pour justifier de la débuter précocement chez les patients asymptomatiques. Chez des patients jugés non éligibles au schéma classique toutes les 3 semaines, le docétaxel à une dose de 50mg/m2 toutes les 2 semaines peut être aussi proposé chez des patients jugés non éligibles au schéma classique toutes les 3 semaines [113]. Le schéma hebdomadaire n’a pas démontré de bénéfice en survie [114]. Une évaluation gériatrique est recommandée chez les patients âgés, présentant des comorbidités, le score G8 pouvant aider à son orientation.

Le cabazitaxel n’est pas recommandé en 1ère ligne de chimiothérapie : dans l’étude de phase III FIRSTANA [115], le cabazitaxel à la dose de 20 ou 25mg/m2 n’a pas montré de supériorité par rapport au docétaxel en survie globale. En revanche, en 1re ou 2e ligne de chimiothérapie, il n’y a pas de différence en termes de survie globale entre la forme 20 ou 25mg/m2 [115, 116].

Parmi les critères qui vont orienter le choix entre une HTNG et une chimiothérapie, il faut considérer un certain nombre de facteurs comme le statut de performance et l’âge, la présence de métastases viscérales, le caractère symptomatique ou pas des métastases, le caractère très indifférencié neuro-endocrine de la tumeur (selon les critères d’Aparicio), le temps entre l’initiation de la SAd et la résistance à la castration avec une limite approximative de 12 mois [118, 119]. Ainsi, chez les patients éligibles présentant une différenciation neuro-endocrine, ou en présence d’un échappement rapide après hormonothérapie initiale (inférieur à un an), une chimiothérapie sera privilégiée.

Si le traitement initial au stade d’hormonosensibilité associait une HTNG à une SAd
En raison des résistances croisées entre les HTNG (Tableau 11), il est conseillé de réaliser une chimiothérapie par docétaxel [120, 121, 122, 123, 124].
Si le traitement initial au stade d’hormonosensibilité associait le docétaxel à une SAd
Une étude suggérant une plus faible efficacité du traitement de rattrapage par docétaxel, il est conseillé d’utiliser une HTNG [125].

2e ligne de traitement, et lignes ultérieures (Table 9)

Pour le traitement de 2e ligne, il faut également tenir compte des résistances croisées entre HTNG.

Après échec du docétaxel, le cabazitaxel, représente le traitement standard de chimiothérapie de deuxième ligne. Il a montré, comparé à la mitoxantrone une amélioration de la survie globale dans l’étude de phase III TROPIC [126]. Avec l’arrivée des NHT dans la séquence des traitements standards, l’essai CARD s’est intéressé aux patients ayant une progression de leur maladie dans les 12 mois après mise sous HTNG qu’elle soit prescrite en pré ou post-docétaxel, en randomisant la 3e ligne entre une nouvelle HTNG ou le cabazitaxel [117]. L’essai démontre un bénéfice significatif en survie sans progression radiologique et en survie globale en faveur du cabazitaxel, confirmant les hypothèses de résistance croisée lorsqu’on enchaîne 2 HTNG dans la séquence thérapeutique. Ainsi ces patients, s’ils restent éligibles à une chimiothérapie, doivent recevoir le cabazitaxel en 3e ligne.

Chez les patients atteints d’un CPRCm, des anomalies génomiques (somatiques et/ou constitutionnelles) de réparation de l’ADN (altérations principalement de BRCA2, ATM, CDK12 ) sont retrouvées dans environ 25 % des cas. Ces anomalies sont accessibles à un traitement ciblé par inhibiteurs de PARP [127, 128]. L’étude PROfound est un essai de phase III comparant olaparib à une HTNG chez les patients avec un CPRCm ayant progressé après au moins une HTNG et présentant des altérations de gènes impliqués directement ou indirectement avec la recombinaison homologue. Les résultats montrent dans la cohorte A (avec altération des gènes BRCA1 et 2, ATM ) une amélioration significative de la survie sans progression radiologique (7,39 mois versus 3,55 mois, HR=0,34, IC 95 % : 0,25–0,47) et de la survie globale (19,1 mois versus 14,7 mois HR=0,69 ; IC 95 % : 0,50 – 0.,97 ; P=0.02) en faveur de l’olaparib, malgré 66 % de patients du bras standard ayant bénéficié d’un cross over à la progression radiologique, en revue centralisée [129]. Ces données de survie s’accompagnent d’un maintien de la qualité de vie et du contrôle de la douleur [130].

Sur la base d’un rationnel pré-clinique de synergie d’action entre inhibiteurs de PARP et HTNG ainsi qu’une phase II ayant eu des résultats encourageants en termes de SSPr, deux études de phase III ont évalué l’efficacité d’une telle association en 1ère ligne de résistance à la castration [131]. La première étude PROpel a comparé l’association de l’abiratérone plus olaparib à l’abiraterone plus placebo chez des patients ayant ou non des altérations des gènes HRR et a montré un bénéfice significatif en SSPr (24,8 versus 16,6 mois, HR 0,66, IC 95 % 0,54–0,81, p  < 0,0001). L’analyse en sous-groupe retrouvait un bénéfice en faveur de l’association chez les patients ayant une altération des gènes HRR et chez ceux qui n’en avait pas [146]. L’étude MAGNITUDE a quant à elle comparé l’association abiratérone plus niraparib à l’abiratérone plus placebo. Si la cohorte chez les patients non sélectionnés sur altérations des gènes HRR a été arrêtée précocément pour futilité, la cohorte comportant des patients avec altération des gènes HRR et a fortiori avec altération des gènes BRCA 1 et 2 a mis en évidence un bénéfice significatif en SSPr : 16,6 versus 13,7 mois HR=0,73 IC 95 %, 0,56–0,96, p=0,0217 et 16,6 versus 10,9 mois HR=0,53 IC 95 %, 0,36–0,79, p=0,0014, respectivement. Pour ces deux études les données de survie globale ne sont pas mâtures.

L’ensemble de ces résultats fait discuter la place optimale de l’inhibiteur de PARP en association dès la première ligne de résistance à la castration ou bien en séquentiel après au moins une 1ère ligne par HTNG, et si une altération des gènes BRCA a été identifiée.

L’essai VISION est une étude industrielle de phase III randomisée comparant un bras expérimental composé du [177Lu]Lu-PSMA-617 dispensé en 4 à 6 perfusions intraveineuses de 7,4 GBq toutes les 6 semaines associé au meilleur traitement standard (l’administration concomitante d’une HTNG était autorisée) au bras standard (=meilleur traitement standard) [32]. La chimiothérapie n’était pas autorisée. Tous les patients avaient un CPRCm avec une extension polymétastatique et des lésions suffisamment positives (intensité au moins égale à celle du foie) en imagerie TEP/TDM au [68Ga]Ga-PSMA-11, en progression après au moins une HTNG et une ligne de chimiothérapie. L’objectif principal initial était la survie globale (SG). L’étude a été amendée avec un objectif alternatif de survie sans progression radiologique (SSPr), évalué sur imagerie standard (TDM et scintigraphie osseuse). Pour un suivi médian de 21,9 mois, l’essai est positif avec une réduction de 38 % du risque lié au décès (HR=0,62 IC 95 % 0,52–0,74 ; P<0,001) et de 60 % du risque lié à la progression ou au décès (HR=0,40 ; IC 99,2 % 0,29 – 0,57 ; P<0,001 avec un seuil de significativité=0,008) en faveur du bras expérimental. Le taux de réponse objective ainsi que le temps sans événement osseux symptomatique étaient plus importants dans le bras expérimental. La qualité de vie était maintenue dans le bras expérimental.

Ainsi le [177Lu]Lu-PSMA-617 devient un nouveau traitement standard dans le CPRCm, efficace et bien toléré, sans nouvel événement indésirable décrit. Contrairement aux autres essais testant les ligands du PSMA radiomarqués au 177 pour la radiothérapie interne vectorisée des patients CRPCm [33, 147], la sélection des patients ne nécessitait pas une imagerie TEP/TDM au 2-[18F]FDG négatif en complément de la positivité du TEP/TDM au ligand radiomarqué du PSMA permettant d’augmenter le nombre de patients éligibles, et d’éviter un biais de sélection de patients avec un meilleur pronostic. Environ 50 % des patients ont bénéficié d’une association HTNG+[177Lu]Lu-PSMA-617, nous permettant d’avoir ainsi des données rassurantes sur cette association. Depuis décembre 2021, un accès précoce au [177Lu] Lu-PSMA-617 est mis en place en France dans le cadre du programme compassionnel de l’ANSM (ATU). L’essai de phase II, en ouvert, académique THERAP a comparé le [177Lu]Lu-PSMA-617 au cabazitaxel chez des patients ayant un CPRCm pour lesquels le cabazitaxel était indiqué. Si l’essai montre un avantage en faveur du [177Lu]Lu-PSMA-617 en termes de réponse biologique (66 % vs 37 % en ITT différence 29 %, IC 95 % 16–42 ; p<0,0001) et de critères secondaires de toxicité (Grade 3–4 : 33 % versus 53 %), il n’a pas été construit pour démontrer une différence en survie globale [147]. Les derniers résultats rapportés à l’ASCO 2022, montrent une survie globale (objectif secondaire) comparable : 19,1 versus 19,6 mois. Ainsi le [177Lu]Lu-PSMA-617 devient une option tout aussi intéressante que le cabazitaxel dès la 3ème ligne d’un cancer de prostate avancé, même si dans cette étude, la population répondant aux critères de CARD n’a pas été spécifiquement investiguée.

Traitement de la tumeur primaire

Dans un contexte de CPRCm, il n’y a pas d’indication à réaliser (en dehors du contexte symptomatique ou d’essai clinique) de traitement de la tumeur primitive. Les études publiées restent non comparatives et de faible niveau de preuve [132].

Stéréotaxie des métastases

Dans un contexte de CPRCm, il n’y a pas d’indication à réaliser (en dehors du contexte symptomatique ou d’essai clinique) de traitement stéréotaxique à visée oncologique des sites métastatiques. Les études restent non comparatives et de faible niveau de preuve [132]. L’intérêt potentiel (effet abscopal) de combinaison de cette radiothérapie avec des traitements systémiques (immunothérapie ou autres) reste à l’étude.

Médicament ciblant l’os

Dans les CPRCm, il est recommandé de prévenir l’apparition d’événements osseux liés aux métastases osseuses par la prescription d’un traitement anti-résorptif. Le denosumab est supérieur à l’acide zolédronique dans cette indication [22, 23]. Le traitement sera initié au diagnostic de CPRC avec métastases osseuses pour une durée, selon la tolérance, de 24 mois.


Les principales options thérapeutiques et recommandations sont illustrée dans le Table 9 et le Tableau de recommandation 4.

CaP du sujet âgé

La prise en charge d’un patient âgé (de plus de 70 ans) atteint d’un CaP, doit être menée de façon conjointe avec des gériatres, tout au long des soins (Tableau de recommandation 5).

Evaluation : la détection de fragilité des patients doit être réalisée au moyen du score G8 et un dépistage concomitant d’un trouble cognitif peut être réalisé à l’aide du mini-CogTM [133]. Cependant, le dépistage systématique d’un trouble cognitif ne semble pas pertinent. Les patients dont le score G8 est inférieur à 14 ou qui paraissent vulnérables au clinicien justifient d’une évaluation gériatrique (EG) [134]. Les patients âgés sont le plus souvent polymédiqués et les traitements utilisés pour le CaP peuvent être pourvoyeurs d’interactions médicamenteuses, ainsi une conciliation médicamenteuse réalisée idéalement par un pharmacien est recommandée.

Diagnostic : les modalités diagnostiques n’ont pas de spécificité chez le sujet âgé. La probabilité que le diagnostic d’un CaP se fasse sous une forme agressive augmente avec l’âge [135]. Or, quel que soit l’âge du patient, pour un grade ISUP 4–5, le risque de décès spécifique est très élevé dans les 10 ans et même les 5 ans suivant le diagnostic [136, 137].

Traitement : la mortalité spécifique du CaP, comme des cancers en général, augmente avec l’âge au diagnostic [138, 139]. Pour les cancers à haut risque, le risque de décès reste porté essentiellement par les décès spécifiques pendant environ 5 à 10 ans en cas de faible comorbidité, pendant plus de 5 ans en cas de comorbidité intermédiaire et encore pendant 3 à 5 ans en cas de comorbidité élevée [140]. Cette « surmortalité » spécifique chez les patients âgés trouve son explication par la combinaison d’un diagnostic sous forme de moins bon pronostic et par un « sous-traitement » [135, 141, 142].

Il n’existe que des études rétrospectives et observationnelles concernant le CaP du patient âgé, tant localisé, que métastatique sensible à la castration et résistant à la castration ; aucune étude prospective randomisée n’a été publiée. Si l’efficacité des traitements semble constante avec l’augmentation de l’âge des patients, les complications de tous les traitements augmentent avec l’âge des patients (Tableau 12).

Disclosure of interest

Guillaume Ploussard : Astellas, Astra-Zeneca, Bayer, Ferring, Ipsen, Janssen, Pfizer, Sanofi, MSD, Intuitive.

Gaëlle Fiard : Janssen ; Pierre Fabre ; Astellas ; Sanofi ; Astrazeneca.

Eric Barret : Janssen et Bayer.

Laurent Brureau : Janssen and Ipsen.

Gilles Créhange : Janssen, Ipsen, Ferring, Astellas, Bayer, Astra Zeneca, Varian, Bard, Sanofi.

Charles Dariane : Bayer, Janssen, Astellas.

Gaëlle Fromont : Astra zeneca.

Mathieu Gauthé : ABX Biochemical compounds, Curium Pharma, Novartis, AMGEN, Astellas.

Romain Mathieu : AAA, Astellas, Bayer, Astra Zeneca, Ferring, Ipsen, Janssen, MSD, Pfizer, Takeda.

Raphaële Renard-Penna declares that he has no competing interest.

Guilhem Roubaud : AAA, Astellas, Astra-Zeneca, Bayer, Janssen, Novartis, MSD, Merck.

François Rozet : Astellas, Astra zeneca, Bayer, Ipsen, Janssen, Leo pharma.

Alain Ruffion : Boston Scientific, Allergan, Ipsen, Astellas, Medtronic, Janssen, Intuitive.

Paul Sargos : AAA, Astellas, Astra-Zeneca, Bayer, Bouchara-Recordati, Ferring, Ipsen, Janssen, Pfizer, Sanofi, Takeda.

Jean-Baptiste Beauval : AAA, Astellas, Astrazeneca, Bayer, Janssen, Ipsen, Pfizer, Sanofi

Morgan Rouprêt : Janssen, Ipsen, Astellas, Ferring, Astra-Zeneca, Bayer, Merck-Pfizer, MSD, BMS.

Table 1 - Modalities of castration for androgen deprivation therapy (ADT).

Table 2 - Side effects of ADT.

Légende :
APA: adapted physical activity; SRI: serotonin reuptake inhibitor; ICI: Intracavernosal injections; VAS: visual analogue scale; BMI: body mass index; mini-GDS: mini geriatric depression score; mini-Cog: mini-cognitive test; MMT: Mini Mental Test ; NIDDM: non-insulin dependent diabetes mellitus.

Table 3 - Follow-up under ADT.

Table 4 - PC chemotherapies. *can be combined with ETOPOSIDE 100 mg/m2/day for 3 days in case of neuroendocrine differentiation.

Table 5 - Stratification of patients with hormone-sensitive PC according to volume and risk.

Table 6 - Randomised trials to evaluate docetaxel+ADT in hormone-sensitive metastatic PC.

Légende :
ADT: androgen deprivation therapy; NK: not known.

Table 7 - Randomised trials to evaluate abiraterone acetate+ADT in metastatic hormone-sensitive PC.

Légende :
ADT: Androgen deprivation therapy.

Table 8 - Randomised trials to evaluate novel antiandrogens+ADT in metastatic hormone-sensitive PC. ADT: Androgen deprivation therapy; NHA: novel hormonal agent.

Table 9 - Proposal of treatment sequences for mCRPC.

Table 10 - Efficacy of chemotherapy and NHA in mCRPC.

Table 11 - Efficacy of second-line treatment of mCRPC in abiraterone then enzalutamide or enzalutamide then abiraterone sequences.

Table 12 - Specific features of PC management in elderly subjects.

Tableau 1 - Modalités de castration pour suppression androgénique (SAd). APA : activité physique adaptée ; IRS : inhibiteur de recapture de sérotonine ; IIC : Injections intra-caverneuses ; EVA : échelle visuelle analogique ; IMC=indice de masse corporelle ; mini-GDS : mini geriatric depression score; mini-Cog : mini-cognitif ; MMT: Mini Mental Test . DNID: diabète non-insulino dépendant.

Tableau 2 - Effets secondaires de la SAd.

Légende :
APA : activité physique adaptée ; IRS : inhibiteur de recapture de sérotonine ; IIC : Injections intra-caverneuses ; EVA : échelle visuelle analogique ; IMC : indice de masse corporelle ; mini-GDS : mini geriatric depression score  ;mini-Cog : mini-cognitif ; MMT : Mini Mental Test  ; DNID : diabète non-insulino dépendant.

Tableau 3 - Suivi sous SAd.

Tableau 4 - Chimiothérapies du CaP. *peut être associé à l’ETOPOSIDE 100mg/m2/jour sur 3jours si différenciation neuro endocrine.

Tableau 5 - Stratification des patients ayant un CaP hormono-sensible selon le volume et le risque.

Tableau 6 - Essais randomisés évaluant le docetaxel+SAd dans les CaP métastatiques hormono-sensibles.

Légende :
SAd. : suppression androgénique ; NC : non connu.

Tableau 7 - Essais randomisés évaluant l’acétate d’abiraterone+SAd dans les CaP métastatiques hormono-sensibles.

Légende :
SAd. : suppression androgénique.

Tableau 8 - Essais randomisés évaluant les nouveaux anti-androgènes+SAd dans les CaP métastatiques hormono-sensibles. SAd. : Suppression androgénique ; HTNG : hormonothérapie de nouvelle génération.

Tableau 9 - Proposition de séquences de traitement en cas de CPRCm.

Tableau 10 - Efficacité de la chimiothérapie et des HTNG au stade CPRCm.

Tableau 11 - Efficacité du traitement de seconde intention du CPRCm dans les séquences abiratérone (AA) puis enzalutamide (ENZA) ou enzalutamide, puis abiratérone.

Tableau 12 - Spécificités de la prise en charge du CaP du sujet âgé.

Recommendation Table 1 - Indications for ADT.

Recommendation Table 2 - Systemic intensification at mHSPC stage.

Recommendation Table 3 - Treatment of M0 CRPC.

Recommendation Table 4 - Treatment of mCRPC.

Recommendation Table 5 - Treatment of PC in elderly subjects.

Tableau de recommandation 1 - Indications SAd.

Tableau de recommandation 2 - Intensification systémique au stade CPHSm.

Tableau de recommandation 3 - Traitement CPRC M0.

Tableau de recommandation 4 - Traitement CPRCm.

Tableau de recommandation 5 - Traitement du CaP du sujet âgé.


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