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iNDUCT – GETUG V08

Sécurité et Efficacité d’une immunothérapie néoadjuvante par le Durvalumab (MEDI 4736) en association avec une chimiothérapie néoadjuvante (Gemcitabine / Cisplatine ou Carboplatine) chez des patients atteints d’un carcinome urothélial de la voie excrétrice supérieure à haut risque et opérable.

Malgré les améliorations récentes de la gestion périopératoire et la connaissance croissante de la maladie, la plupart des patients ayant été traités par néphro-urétérectomie totale (NUT) pour une tumeur de la voie excrétrice urinaire supérieure (TVES) ont encore un mauvais pronostic. Les patients qui ont subi une NUT pour TVES sont associés à des probabilités de survie sans récidive (SSR) à 5 ans et de survie spécifique au cancer (SS) de 69% et 73%, respectivement. Ainsi, un traitement systémique périopératoire, en particulier chez les patients à un stade avancé de la maladie, semble justifié. En raison de la rareté de la maladie et des lacunes/limitations de la « stadification » préopératoire (biopsie/cytologie urinaire) et des difficultés qui en résultent pour identifier les patients à haut risque, les essais cliniques impliquant des traitements néoadjuvants/adjuvants pour les UTUC sont rares. Par conséquent, la plupart des orientations prises dans le traitement des patients atteints d’UTUC ont été extrapolées à partir d’expériences sur le carcinome urothélial de la vessie. Récemment, l’essai POUT, un essai de phase 3 multicentrique à grande échelle mené au Royaume-Uni, a rapporté un bénéfice associé à l’administration d’une chimiothérapie adjuvante (à base de cisplatine ou de carboplatine) après une intervention chirurgicale chez des patients porteurs de TVES et traités par chirurgie présentant des caractéristiques péjoratives sur la pièce opératoire de NUT.

La stratégie néoadjuvante est corroborée dans le carcinome urothélial de la vessie par des preuves de niveau I (méta-analyse ABC Eur Urol 2005). Il existe plusieurs arguments convaincants en faveur de l’administration de thérapies systémiques dans ce contexte pour les patients UTUC. En particulier, l’administration d’une thérapie de type néoadjuvant est intéressante en ce qui concerne la diminution de la fonction rénale après une chirurgie (p.ex., RNU) en raison de la perte inhérente d’un rein fonctionnel conduisant à une inéligibilité à une chimiothérapie néphrotoxique à base de cisplatine pour le traitement chez une majorité de patients.

De plus, les carcinomes urothéliaux du tractus supérieur ont des caractéristiques génétiques différentes de celles du tractus inférieur, probablement dues à une origine embryologique différente, et présentent un niveau d’instabilité des microsatellites plus élevé en faveur d’une sensibilité potentiellement accrue aux inhibiteurs de « check-point » immunitaire.

Nous faisons l’hypothèse d’une augmentation de la prévalence des tumeurs de stade peu élevé ou de l’absence de tumeur résiduelle chez les patients UTUC recevant l’association néoadjuvante combinée de Durvalumab/Gemcitabine/Cisplatine ou Carboplatine avant la RNU par rapport à la littérature (Gregg et al. 2018, Almassi et al. 2018).

L’objectif principal est d’évaluer pour chaque cohorte et indépendamment le taux de réponse pathologique complète (ypT0) d’un traitement néoadjuvant associant le durvalumab et la chimiothérapie (Gemcitabine/Cisplatine ou Carboplatine) avant intervention chirurgicale chez les patients atteints d’une tumeur de la voie excrétrice urinaire supérieure.

Les objectifs secondaires sont :

A- Evaluer le taux de réponse pathologique partielle au traitement.

B- Évaluer l’innocuité et la tolérance au traitement.

C- Evaluer la survie globale, la récidive dans la vessie, la dissémination à deux ans de recul.

Critères d’inclusion:

Le patient a au moins 18 ans. Les patients âgés de plus de 70 ans seront évalués pour leur fragilité avec le score G8 (Soubeyran et al. 2014). Les patients avec un score G8 inférieur à 14 ne seront pas inclus dans l’étude;
Poids corporel > 30 Kg.
Le patient présente un diagnostic confirmé par histologie (biopsie urétéroscopique) ou par cytologie d’un carcinome urothélial de haut grade du bassinet ou de l’uretère rénal. La présence de variants histologiques (tumeur épidermoïde, adénocarcinome, carcinome à petites cellules, variante micropapillaire, par exemple) peut être acceptable à condition qu’il existe une proportion importante (> 90%) du composant urothélial.
Présence de :
- Maladie de haut grade sur biopsie de tumeur par urétéroscopie OU;
- Maladie de haut grade sur la cytologie urinaire ET aspect infiltrant de la paroi du bassinet / de l’urètre rénal sur le scanner (la présence d’une hydronéphrose sera considérée comme envahissante par définition) avec une cystoscopie négative.
- En l’absence de preuve histologique, l’avis de la réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) prévaudra pour l’analyse de l’imagerie et l’inclusion éventuelle du patient dans l’étude.
Aucune thérapie systémique préalable.
Le Patient doit être éligible à la nephro urétérectomie totale.
Statut de performance ECOG 0 à 1.
Maladie M0 N0 ou N1 sur un scanner TAP.
Données de laboratoire initiales requises.
Les patientes ayant un potentiel de reproduction doivent utiliser une méthode efficace pour éviter une grossesse pendant la durée de l’essai.
Le patient a une espérance de vie supérieure à 12 semaines.

Critères de non inclusion

Diagnostic concomitant d’un carcinome urothélial de la vessie : Tumeur Vésicale Infiltrant le Muscle ou carcinome non infiltrant in situ ou de haut grade.
Preuve de maladie cardiaque NYHA de classe fonctionnelle III ou IV.
Maladie médicale ou psychiatrique intercurrente grave, y compris une infection active grave.
Diagnostic de l’immunodéficience ou du traitement systémique aux stéroïdes ou de toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant l’inclusion dans l’étude.
Autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années avec des exception.
Toute contre indication à l’immunothérapie

Liste des centres

Pr Nadine HOUEDE (CHU de Nîmes), Pr Morgan ROUPRET (Hôpital Pitié Salpêtrière), Pr Evanguelos XYLINAS (Hôpital Bichat-Claude Bernard), Pr Yann NEUZILLET (Hôpital Foch), Dr Damien POUESSEL (IUCT ONCOPOLE), Dr Gwénaëlle GRAVIS (Institut Paoli Calmette), Dr François AUDENET (Hôpital Européen Georges Pompidou), Dr Alexandra Masson-Lecomte (Hôpital Saint Louis), Dr Sophie TARTAS (Centre Hospitalier Lyon Sud), Dr Brigitte LAGUERRE (Centre Eugène Marquis)