Le cancer de la vessie infiltrant le muscle (TVIM) nécessite le plus souvent une ablation chirurgicale. Une chimiothérapie à base de cisplatine est habituellement proposée avant l’opération, mais une part importante des patients ne peut pas la recevoir. Ces patients étaient jusqu’ici sans autre option de traitement. L’étude KEYNOTE-905 / EV-303, dont les résultats viennent d’être publiés, évalue une nouvelle stratégie associant deux traitements innovants autour de la chirurgie. Elle pourrait changer la donne. Décryptage avec le Pr Yann Neuzillet, Vice-Président de l’Association française d’urologie.

Avec un bénéfice de survie significatif et un taux de réponse pathologique complète d’environ 57 % — très supérieur à ce qu’on observait historiquement — cette étude redéfinit-elle le standard péri-opératoire des TVIM inéligibles au cisplatine, et qu’est-ce que cela change concrètement en pratique ?

La multiplication par six du taux de réponse pathologique complète (pCR) — les patients chez qui la tumeur a totalement disparu avant l’opération — est en soi intéressant : cela permet une chirurgie moins complexe, avec davantage de possibilités de reconstruction, notamment la création d’une nouvelle vessie à partir d’un segment intestinal (néovessie ou entérocystoplastie). Mais la pCR n’est pas la finalité la plus importante de cette étude ; ce critère n’était d’ailleurs que secondaire.

Il faut rappeler qu’un taux de pCR de 8 à 10 % s’observe déjà sans aucun traitement préopératoire : il reflète simplement la réduction tumorale liée à la qualité de la résection initiale de la tumeur, réalisée par les voies naturelles sans incision (résection trans-urétrale de vessie, ou RTUV). Or même chez ces patients, environ 40 % décèdent dans les deux ans suivant la chirurgie.

Les résultats vraiment attendus portaient donc sur la survie sans événement (EFS) — la combinaison de l’absence de tout événement défavorable avant et après la chirurgie, qu’il s’agisse d’une progression, d’une tumeur résiduelle détectée lors du contrôle endoscopique, ou d’un décès — et sur la survie globale (OS), c’est-à-dire la proportion de patients encore en vie à deux ans. C’est sur ces deux critères que l’essai KEYNOTE-905 / EV-303 démontre un véritable changement de paradigme, avec une réduction de 60 % du risque d’événements et de 50 % du risque de décès. Ces chiffres permettent de parler d’une nouvelle ère dans la prise en charge des patients inéligibles à une chimiothérapie néoadjuvante.

Quels patients pourraient réellement bénéficier de cette stratégie thérapeutique associant enfortumab védotine et pembrolizumab : tous les ceux inéligibles au cisplatine ou seulement certains profils de TVIM ?

En pratique, quand ce traitement sera disponible en France, il sera discuté en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) pour tous les patients inéligibles à une chimiothérapie au cisplatine, soit ceux dont la fonction rénale, la fonction cardiaque et/ou des comorbidités sévères (ORL, neurologiques) limitent la faisabilité d’un traitement néoadjuvant (administré avant la chirurgie).

Les analyses en sous-groupes menées dans l’essai KEYNOTE-905 / EV-303 ne permettent pas d’identifier un profil de patients qui bénéficierait moins de l’enfortumab védotine + pembrolizumab (EVP) en périopératoire par rapport à une chirurgie d’emblée suivie d’un traitement adjuvant par nivolumab (une immunothérapie administrée après la chirurgie pour réduire le risque de récidive, déjà disponible dans cette indication). Il n’existe pas non plus de biomarqueur dont l’utilisation serait recommandée pour sélectionner ou exclure des patients. Seuls certains sous-types histologiques — comme les carcinomes épidermoïdes purs (tumeurs dont les cellules ne présentent pas les caractéristiques habituelles du cancer de la vessie) — pourront faire discuter l’indication d’un traitement péri-opératoire par EVP.

Entre l’AMM européenne, l’évaluation par la HAS et l’organisation des parcours de soins, quels sont les principaux obstacles avant que cette combinaison puisse être utilisée en routine en France ?

Le parcours est long car plusieurs instances doivent évaluer et rendre un avis avant que ce nouveau traitement ne soit pris en charge de manière courante, c’est-à-dire remboursé aux patients assurés sociaux français. Un dispositif administratif existe pour accélérer l’accès à ce progrès thérapeutique : l’accès précoce. Dans cette procédure contrôlée, chaque patient requérant le traitement fait l’objet d’une demande individuelle bien documentée. Cela représente un travail supplémentaire pour les prescripteurs, mais cet accès précoce est attendu impatiemment, car ce sera le moyen le plus rapide de dispenser l’EVP.

Le fait que ce traitement associe des médicaments produits par deux laboratoires différents pourrait rendre la négociation du prix plus complexe que pour une monothérapie. Toutefois, l’EVP est déjà en cours d’évaluation pour un remboursement dans le cadre habituel de la prise en charge par l’Assurance maladie pour des cancers localement avancés ou métastatiques en première ligne de traitement, ce qui devrait raccourcir les démarches administratives pour cette nouvelle indication.

L’autorisation délivrée aux États-Unis en novembre 2025 pour l’EVP en périopératoire ne s’impose pas au niveau européen, mais constitue néanmoins un signal complémentaire favorable pour l’adoption de ce traitement chez les patients atteints de TVIM non éligibles au cisplatine.

L’autre obstacle à lever sera l’adoption de cette stratégie par l’ensemble des oncologues prenant en charge les cancers de la vessie. Comme en chirurgie, lorsqu’une innovation thérapeutique émerge, certains praticiens continuent d’utiliser leur approche habituelle — par confort ou par manque de disponibilité pour se former. Le soutien des sociétés savantes, et en premier lieu celui de l’AFU, sera déterminant pour garantir que tous les patients éligibles bénéficient des soins optimaux, où qu’ils soient pris en charge.

Propos recueillis par Pierre Derrouch