Recommandations françaises du Comité de transplantation de l’association française d’urologie (CTAFU) : carcinome rénal sur reins natifs chez le patient transplanté rénal ou en attente de transplantation


	Préambule

Le but du Comité de transplantation de l’Association Française d’Urologie est de proposer des recommandations pour la prise en charge du carcinome à cellules rénales du rein natif (CCRN) chez le receveur d’un transplant rénal et le candidat à une transplantation rénale. Le niveau de preuve est très faible. Les recommandations se basent exclusivement sur des petites séries rétrospectives essentiellement chirurgicales. Ces recommandations ne concernent que les transplantés rénaux et les tumeurs découvertes chez des patients qui ont une maladie rénale chronique terminale et candidats à une transplantation rénale. Elles excluent donc les tumeurs rénales bilatérales ou sur rein unique, qui posent, certes, la question du traitement de suppléance, mais qui relèvent directement du champ des recommandations du CCAFU.


	Épidémiologie

La prévalence du carcinome à cellules rénales (CCR) dans la population mondiale est de 4,4 pour 100 000 habitants [1

Les facteurs de risques identifiés sont à la fois environnementaux et comportementaux : obésité, tabagisme, HTA, maladie rénale chronique [1

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Il existe actuellement peu de données sur l’épidémiologie du carcinome à cellules rénales des reins natifs chez les patients transplantés rénaux, mais ces tumeurs concerneraient 1 à 3 % des patients transplantés et sont les tumeurs solides les plus fréquemment rencontrées [2

Cliquez ici pour aller à la section Références] avec un risque 10 à 15 fois plus élevé que dans la population générale. Ce risque est majoré en cas de maladie rénale multi-kystique acquise [2

Cliquez ici pour aller à la section Références], contrairement à la polykystose autosomique dominante qui ne semble pas être un facteur indépendant de risque après transplantation rénale [3

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Dans la population américaine de patients atteints de maladie rénale chronique terminale, l’incidence relative standardisée du cancer du rein est d’environ 4,5 (95 % CI : 3,88-4,19) par rapport à la population générale [4

Compte tenu de ce sur-risque, la plupart des auteurs s’accordent sur l’intérêt d’une imagerie annuelle de l’appareil urinaire natif par échographie [2

Les carcinomes rénaux surviennent en général à un âge plus jeune (entre 53 et 56 ans) que dans le reste de la population [2

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces tumeurs sont asymptomatiques et de découverte fortuite dans plus de 90 % des cas. Elles surviennent en moyenne après 4 ans de dialyse [2

Cliquez ici pour aller à la section Références] et 8 ans après la transplantation rénale [2

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les CCR qui surviennent chez des patients avec une maladie rénale chronique terminale sont de meilleur pronostic que dans la population générale [2

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Malgré des observations contradictoires [5

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Cliquez ici pour aller à la section Références], il n’existe pas de données permettant de savoir si la réalisation d’une transplantation rénale, et la mise en route d’un traitement immunosuppresseur, modifient cette observation.

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	Caractéristiques histologiques

L’histologie des carcinomes à cellules rénales des reins natifs de patient transplantés et des patients dialysés semble similaire ; elle est souvent rapportée dans des séries incluant sans distinction ces deux populations [5

Cliquez ici pour aller à la section Références]. On retrouve essentiellement des tumeurs de stade pT1 (64 %), d’architecture papillaire (environ 40 %), de bas grade, rarement bilatérales et exceptionnellement métastatiques (1 à 2 %) [2

Alors que tous les types histologiques de CCR peuvent être retrouvés au sein des reins natifs de patients transplantés et dialysés, deux types histologiques spécifiques ont été décrits en 2006 [8

Cliquez ici pour aller à la section Références] : le CCR associé à la maladie multi-kystique acquise (caractérisé par une architecture microkystique, la présence fréquente de cristaux d’oxalate, un cytoplasme éosinophile, et une architecture focalement papillaire) et le carcinome papillaire à cellules claires de la maladie rénale chronique terminale (caractéristiques cellulaires du carcinome à cellules claires au sein d’une architecture papillaire). Après avoir intégré ces types histologiques dans la classification WHO 2016 [9

Cliquez ici pour aller à la section Références], une étude japonaise récente avait retrouvé les types histologiques suivants au sein d’une population de près de 300 patients dialysés : 46 % de carcinome à cellules claires, 32 % de CCR associé à la maladie multi-kystique acquise, 13 % de carcinomes tubulo-papillaires et 1 % de carcinomes papillaires à cellules claires [10

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	Prise en charge thérapeutique


	Néphrectomie totale

La prise en charge des tumeurs sur reins natifs repose essentiellement sur la chirurgie par néphrectomie élargie préférentiellement par voie coelioscopique [2

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Les complications post opératoires de la néphrectomie chez un patient transplanté rénal ou dialysé sont peu rapportées dans la littérature, mais restent globalement très proches des données de la néphrectomie élargie pour cancer dans la population générale avec une faible morbidité et une faible mortalité [2

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Les traitements ablatifs par radiofréquence ou cryothérapie n’ont pas de place dans un contexte de rein non fonctionnel en dehors d’exceptionnelles situations de patients non opérables.


	Surveillance

Les recommandations européennes et américaines sur la prise en charge des cancers du rein (population non transplantée) [11

Cliquez ici pour aller à la section Références] préconisent la surveillance pour les tumeurs de petit diamètre ou d’allure kystique. Les recommandations 2018-2020 du CCAFU proposent la surveillance comme option pour les patients âgés avec des comorbidités [13

Cliquez ici pour aller à la section Références]. En l’absence d’étude prospective contrôlée, les arguments en faveur de la surveillance reposent sur des études de registre ou des analyses de cohortes au sein d’une population générale sans information sur la présence d’un transplant rénal. Le registre multicentrique du DISSRM a montré la faisabilité de la surveillance pour les tumeurs<4cm avec des survies globale et spécifique similaires entre les patients traités d’emblée et ceux initialement surveillés [14

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Toutefois, l’expérience du MD Anderson (étude prospective non contrôlée) rapportait une diminution de la survie globale à 2 ans pour les tumeurs de plus de 3cm surveillées (versus chirurgie) plaidant pour un seuil<3cm [15

Cliquez ici pour aller à la section Références] alors que le seuil retenu dans les recommandations de l’AUA était de 2cm [12

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Enfin, la série de la Mayo Clinic montrait que le risque d’histologie péjorative (type, stade, grade) pour des tumeurs de taille initiale 2, 3 et 4cm, était de respectivement 18, 24 et 29 % [16

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ces données soutiennent la faisabilité de la surveillance initiale comme option thérapeutique lors de la découverte d’une tumeur du rein natif de petite taille chez un patient transplanté ou candidat à une transplantation ; les incertitudes liées au risque évolutif chez un patient sous immunosuppresseur [7

Cliquez ici pour aller à la section Références], les contraintes liées aux imageries avec injection de contraste dans une population à fonction rénale souvent diminuée, l’absence de conséquence fonctionnelle d’une néphrectomie du rein natif, ainsi que la grande variabilité des vitesses de croissance radiologique rapportées dans le registre DISSRM [17

Cliquez ici pour aller à la section Références], la positionnent néanmoins comme une option. Ainsi, la surveillance initiale est une option qui peut être proposée, pour des tumeurs de moins de 2 à 3cm ou kystiques, à l’issue d’une réunion pluridisciplinaire, en tenant compte de la fragilité et des comorbidités du patient. Pour les candidats à une transplantation, le score d’accessibilité à la transplantation et l’existence d’une diurèse préservée sont d’autres éléments à prendre en considération.

La néphrectomie bilatérale en cas de lésion sur un rein natif ne semble pas avoir d’intérêt car la bilatéralité reste un événement rare [2

Cliquez ici pour aller à la section Références], même en cas de maladie multi-kystique acquise.


	Traitement immunosuppresseur et prise en charge chez le transplanté

La prise en charge des cancers localisées chez le transplanté ne nécessite aucune modification dans le traitement de fond immunosuppresseur sauf pour les patients sous inhibiteurs de mTOR compte tenu des données montrant un taux plus élevé de complications chirurgicales, en particulier pariétales [18

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ils sont classiquement remplacés quelques semaines avant la chirurgie par un inhibiteur de la calcineurine [19

En situation métastatique, le pronostic est défavorable [2

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Cliquez ici pour aller à la section Références] malgré l’arrêt de l’immunosuppression. Il n’existe pas de données dans la littérature démontrant un bénéfice en survie d’un régime immunosuppresseur sur un autre. Jusqu’à présent, le maintien de l’immunosuppression pour éviter la dialyse était proposé aux patients sous inhibiteurs des tyrosines kinases (TKI) en première ligne de traitement du carcinome à cellules rénales métastatique [2

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La question de l’interruption du traitement immunosuppresseur et de la perte du transplant se pose désormais compte tenu du développement des inhibiteurs du checkpoint immunitaire en première ligne avec ou sans TKI [20

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. La supériorité de cette immunothérapie seule ou en combinaison sur le Sunitinib n’est cependant pas démontrée pour les types histologiques d’architecture papillaire spécifiques de la maladie rénale chronique terminale.


	Pronostic et suivi

Le pronostic d’une tumeur rénale sur rein natif chez un patient transplanté est bon avec une survie globale à 5 ans entre 75 % et 97 % selon les stades [2

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La survie globale est meilleure chez les patients transplantés rénaux que chez les patients dialysés [3

Cliquez ici pour aller à la section Références], en raison du bénéfice en survie globale apporté par la transplantation mais aussi d’un biais de sélection évident. Le suivi des patients est superposable aux recommandations de suivi du carcinome à cellules rénales de la population non transplantée [13

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	Délai de carence chez le candidat à une transplantation rénale

La proposition d’un délai de carence, c’est-à-dire d’une durée minimale de contre-indication temporaire entre le traitement du carcinome et la transplantation rénale, repose sur un faible niveau de preuve. L’objectif est de ne pas transplanter (ou re-transplanter) un patient avec une maladie rénale disséminée infra-clinique compte tenu du risque individuel (progression métastatique sous immunosuppresseur) et de la pénurie de transplant rénal (risque sociétal).

Dans la population générale de CCR localisé, la survie sans récidive à 5 ans est estimée entre 40 % et 97 % selon les caractéristiques tumorales [21

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les récidives métastatiques sont diagnostiquées dans les 15 mois qui suivent le traitement de la tumeur primitive dans 40 % des cas [13

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Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le risque de récidive métastatique peut être apprécié à l’aide d’un modèle pronostique (UISS, SSIGN, ou Karakiewicz) [13

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Dans la série de la UCLA, utilisant le modèle UISS [23

Cliquez ici pour aller à la section Références], la survie sans récidive à 5 ans était respectivement de 90 %, 62 %, et 42 %, pour les groupes à risque faible, intermédiaire, et élevé. Pour les patients à haut risque, le risque de récidive métastatique pulmonaire à 1, 2, 3, 4 et 5 ans était de respectivement 11 %, 3 %, 3 %, 1,5 % et 0 % [23

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Ainsi moins de 2 % des patients à haut risque présenteront une récidive métastatique pulmonaire après 3 ans.

Une étude française multicentrique récente de 143 patients transplantés rénaux avec antécédent de CCR rapportait un risque cumulé de récidive de 8 % à 5 ans et de 15 % à 10 ans (après transplantation) et un délai moyen de récidive de 3±2,3 ans après transplantation [24

Cliquez ici pour aller à la section Références]. De façon surprenante, le délai entre le traitement du CCR et la transplantation (<ou>à 5 ans) n’était pas associé au risque de récidive mais toutes les équipes observaient un délai minimal de carence entre 2 et 5 ans avant transplantation. En analyse multivariée, seuls le grade IV selon Fuhrman (p <0,001), le stade pT2 (p <0,002) et l’histologie à cellules claires (p =0,025) étaient associés à un risque augmenté de récidive [24

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L’ensemble de ces données, ainsi que celles rapportées dans les recommandations européennes et la revue systématique du panel de l’EAU [26

Cliquez ici pour aller à la section Références] doivent être placées dans le contexte de nos recommandations qui concernent ici les tumeurs rénales diagnostiquées chez le patient atteint de maladie rénale chronique terminale en attente de transplantation de pronostic plus favorable et d’histologie parfois différente que dans la population générale [2

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Le CTAFU recommande après traitement d’un CCR localisé N0M0 (avis d’expert) :

•	de ne pas imposer de délai de carence pour les tumeurs de stade<pT3 et de bas grade ISUP ;
•	de respecter un délai de carence de deux ans pour les tumeur de stade pT3 ou de haut grade ISUP ;
•	de respecter un délai de carence de cinq ans pour les tumeurs de stade pT4 et les histologies rares péjoratives : carcinome médullaire et carcinomes à translocation.

Les histologies autres que carcinome à cellules claires, carcinome tubulo-papillaire de type 1, carcinome associé à la maladie multi-kystique acquise et carcinome papillaire à cellules claires doivent être discutées de façon collégiale.
RecommandationsGradeEn cas de tumeur sur un rein natif chez un patient transplanté rénal, le traitement de référence est la néphrectomie élargieFortEn cas de tumeur sur rein natif chez un patient transplanté rénal, les thermoablations et la néphrectomie partielle ne sont pas recommandéesFortEn cas de tumeur sur rein natif chez un patient transplanté rénal, il n’est pas nécessaire de faire une néphrectomie controlatérale si l’imagerie ne montre pas de lésion suspecteFortEn cas de tumeur sur rein natif chez un patient transplanté rénal, la surveillance peut être proposée en option, après réunion pluridisciplinaire en cas de tumeur de moins de 3cm, de tumeur kystique ou de comorbidités importantesFaibleLa prise en charge d’une tumeur localisée du rein natif chez un patient transplanté rénal ne nécessite pas de modification du traitement immunosuppresseur excepté pour les inhibiteurs de mTOR qui doivent être suspendus/relayés pendant la période périopératoireFaibleIl n’est pas nécessaire d’imposer un délai de carence après traitement d’un CCR localisé chez un patient atteint de maladie rénale chronique terminale et candidat à une transplantation rénale si la tumeur est de stade<pT3, de bas grade ISUP et d’histologie non atypiqueaFaibleLe suivi du patient transplanté rénal doit comprendre une surveillance régulière de ses reins natifs par une imagerie adaptéeFaibleaHistologies non atypiques : carcinome à cellules claires, carcinome tubulo-papillaire de type 1, carcinome associé à la maladie multi-kystique acquise et carcinome papillaire à cellules claires

Recommandations	Grade
En cas de tumeur sur un rein natif chez un patient transplanté rénal, le traitement de référence est la néphrectomie élargie	Fort
En cas de tumeur sur rein natif chez un patient transplanté rénal, les thermoablations et la néphrectomie partielle ne sont pas recommandées	Fort
En cas de tumeur sur rein natif chez un patient transplanté rénal, il n’est pas nécessaire de faire une néphrectomie controlatérale si l’imagerie ne montre pas de lésion suspecte	Fort
En cas de tumeur sur rein natif chez un patient transplanté rénal, la surveillance peut être proposée en option, après réunion pluridisciplinaire en cas de tumeur de moins de 3cm, de tumeur kystique ou de comorbidités importantes	Faible
La prise en charge d’une tumeur localisée du rein natif chez un patient transplanté rénal ne nécessite pas de modification du traitement immunosuppresseur excepté pour les inhibiteurs de mTOR qui doivent être suspendus/relayés pendant la période périopératoire	Faible
Il n’est pas nécessaire d’imposer un délai de carence après traitement d’un CCR localisé chez un patient atteint de maladie rénale chronique terminale et candidat à une transplantation rénale si la tumeur est de stade<pT3, de bas grade ISUP et d’histologie non atypique^a	Faible
Le suivi du patient transplanté rénal doit comprendre une surveillance régulière de ses reins natifs par une imagerie adaptée	Faible

^aHistologies non atypiques : carcinome à cellules claires, carcinome tubulo-papillaire de type 1, carcinome associé à la maladie multi-kystique acquise et carcinome papillaire à cellules claires


	Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Remerciements

Nous remercions tous les membres du comité qui ont participé à ce travail :Comité de transplantation et d’insuffisance rénale chronique de l’association française d’urologie (CTAFU):Marc-Olivier Timsit, Lionel Badet, Benoît Barrou, Georges Karam, Eric Alezra, Thomas Bessede, Jean-Michel Boutin, Julien Branchereau, Thibaut Culty, Guillaume Defortescu, Véronique Delaporte, Arnaud Doerfler, Sarah Drouin, François Gaudez, Marc Gigante, François Kleinclauss, Xavier Matillon, Clémentine Millet, Federico Sallusto, Nicolas Terrier, Rodolphe Thuret, Xavier Tillou, Grégory Verhoest.Sous-comité rein du Comité de cancérologie de l’association française d’urologie :Karim Bensalah, Laurence Albiges, Jean-Christophe Bernhard, Pierre Bigot, Thomas Bodin, Romain Boissier, Jean-Michel Correas, Pierre Gimel, Jean-François Hetet, Jean-Alexande Long, François-Xavier Nouhaud, Idir Ouzaid, Nathalie Rioux-Leclercq.

Recommandations	Grade
En cas de tumeur sur un rein natif chez un patient transplanté rénal, le traitement de référence est la néphrectomie élargie	Fort
En cas de tumeur sur rein natif chez un patient transplanté rénal, les thermoablations et la néphrectomie partielle ne sont pas recommandées	Fort
En cas de tumeur sur rein natif chez un patient transplanté rénal, il n’est pas nécessaire de faire une néphrectomie controlatérale si l’imagerie ne montre pas de lésion suspecte	Fort
En cas de tumeur sur rein natif chez un patient transplanté rénal, la surveillance peut être proposée en option, après réunion pluridisciplinaire en cas de tumeur de moins de 3cm, de tumeur kystique ou de comorbidités importantes	Faible
La prise en charge d’une tumeur localisée du rein natif chez un patient transplanté rénal ne nécessite pas de modification du traitement immunosuppresseur excepté pour les inhibiteurs de mTOR qui doivent être suspendus/relayés pendant la période périopératoire	Faible
Il n’est pas nécessaire d’imposer un délai de carence après traitement d’un CCR localisé chez un patient atteint de maladie rénale chronique terminale et candidat à une transplantation rénale si la tumeur est de stade<pT3, de bas grade ISUP et d’histologie non atypique^a	Faible
Le suivi du patient transplanté rénal doit comprendre une surveillance régulière de ses reins natifs par une imagerie adaptée	Faible

Légende :
^aHistologies non atypiques : carcinome à cellules claires, carcinome tubulo-papillaire de type 1, carcinome associé à la maladie multi-kystique acquise et carcinome papillaire à cellules claires