Les nouvelles données en premiére ligne du cancer du rein métastatique

1. L’étude Checkmate-214 (NCT02231749), nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib

L’étude  Checkmate  214  est  une  étude  prospective  randomisée  de  phase  3  qui  a  évalué
l’efficacité de l’association ipilimumab-nivolumab versus sunitinib en première ligne dans la prise en charge des cancers du rein à cellules claires métastatiques. Les résultats de cette étude ont  été  publiés  en  avril  2018  (1)  et  actualisés  en  octobre  2019  (2). Les  dernières  analyses confirment  avec  un  suivi  médian  de  32,4  mois  chez  les  patients  des  groupes  à  risque intermédiaire  et  mauvais  la  supériorité  de  l’association  d’immunothérapie  sur  la  survie globale (non atteinte vs 26,6 mois ; p< 0.0001) et le taux de réponse objective (42% vs 29% ; p=0,0001). Il faut noter également un taux de réponse complète de 11,3% dans la population des patients de risque intermédiaire et mauvais  pour l’association d’immunothérapie versus
1,8% pour le sunitinib.

2. L’étude Keynote-426 (NCT02853331), pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib 

L’étude keynote-426 est une étude prospective randomisée de phase 3 qui a évalué l’efficacité de l’association pembrolizumab-axitinib versus sunitinib en première ligne dans la prise en charge des cancers du rein à cellules claires métastatiques. Les résultats de cette étude ont été publiés en mars 2019 (3). Il a été rapporté, avec un suivi médian de 12,8 mois, un bénéfice de l’association sur la survie sans progression (15,1 vs 11,1 mois ; p<0,001) et le taux de réponse objective (59,3% vs 35,7% ; p<0,001). Les résultats sur la survie globale ne sont pas matures mais la survie à 12 mois est favorable à l’association (89,9% vs 78,3% ; p<0,0001). Le taux de réponse complète était également plus important dans le groupe traité par association pembrolizumab-axitinib (5,8 vs 1,9%).

3. L’étude JAVELIN-Renal 101 (NCT02684006), avelumab plus axitinib versus sunitib

L’étude JAVELIN-Renal 101 est une étude prospective randomisée de phase 3 qui a évalué l’efficacité de l’association avelumab-axitinib versus sunitib en première ligne dans la prise en charge des cancers du rein à cellules claires métastatiques. Les critères de jugements principaux de l’étude étaient la survie globale et la survie sans progression dans la population de patients avec une tumeur PD-L1 positive. Les résultats de cette étude ont été publiés en mars 2019 (4). Parmi les patients avec des tumeurs exprimant le PD-L1 la survie sans progression était plus importante dans le groupe traité par l’association avelumab-axitinib (13,8 vs 11,1 mois ; p<0,001). Les données de survie globale ne sont pas matures. Dans la population globale, les taux de réponse objective et de réponse complète étaient respectivement de 55,2 % et 4,4% pour le groupe association versus 25,5% et 1,8% pour le groupe sunitinib.

Évolution des recommandations dans la prise en charge du cancer du rein métastatique

Ces recommandations ne concernent que le carcinome rénal à cellules claires car aucune donnée récente n’a été présentée concernant les autres types histologiques. 

a) Première ligne

Chez les patients de bon pronostic, il est recommandé avec le niveau de preuve fort : l’association pembrolizumab-axitinib. Cette association est en attente de remboursement. L’association avelumab-axitinib n’ayant pas encore de donnée mature en survie globale sera proposée en option. Cette association est également en attente de remboursement. Chez les patients présentant une contre-indication aux immunothérapies et en attendant le remboursement des associations, le pazopanib ou le sunitinib sont recommandés.

Chez les patients de pronostic intermédiaire ou mauvais, il est recommandé avec le même niveau de preuve fort : l’association pembrolizumab-axitinib ou nivolumabipilimumab. L’association avelumab-axitinib n’ayant pas encore de donnée mature en survie globale sera proposée en option. Chez les patients présentant une contre-indication aux immunothérapies et en attendant le remboursement des associations, le pazopanib et le sunitinib sont recommandés.

Le cabozantinib, a eu l’AMM européenne en mai 2018 suite à l’étude Cabosun. Cette étude de phase 2 randomisée a montré un bénéfice en survie sans progression du cabozantinib versus sunitinib (HR 0.48 [95% CI 0.31-0.74] ; p = 0.0008) en première ligne chez les patients métastatiques de pronostic intermédiaire et mauvais. Le cabozantinib n’a pas obtenu de remboursement en France.

b) Deuxième ligne

En cas d’échec d’un traitement anti-VEGFR, deux molécules sont recommandées : le nivolumab (5) et le cabozantinib (6). Les options sont l’axitinib et le sorafenib. Après une double immunothérapie ou une association immunothérapie-Tki, il n’existe pas de donnée randomisée permettant de définir la meilleure séquence thérapeutique. Les options reposent sur l’utilisation séquentielle de thérapie ciblée anti-VEGFR (avis d’expert).

c) Troisième ligne

Après une séquence par anti-angiogéniques suivi de nivolumab, le cabozantinib est la molécule de choix. L’axitinib, le sorafenib et l’everolimus sont des options. Après une séquence par anti-angiogéniques suivi du cabozantinib, le nivolumab est la molécule de choix. L’axitinib, le sorafenib et l’éverolimus sont des options.

Tableau 1. Dernières données d’efficacité des associations en première ligne des traitements du cancer du rein métastatique

*Patients des groupes intermédiaire et mauvais pronostique

**Dans le groupe PD-L1 positif

Tableau 2 : Synthèse des recommandations des traitements systémiques de 1^ière ligne dans de CRM à cellules claires 

* En attente de remboursement

Tableau 3 : Synthèse des recommandations des traitements systémiques de 2^ième et 3^ième lignes dans de CRM à cellules claires

* En attente de remboursement

Bibliographie

1- Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018 Apr 5;378(14):1277-1290.  

2- Motzer RJ, Rini BI, McDermott DF et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: extended follow-up of efficacy and safety results from a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):1370-1385.  

3- Rini BI, Plimack ER, Stus V et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2019 Mar 21;380(12):1116-1127.  

4- Motzer RJ, Penkov K, Haanen J et al. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2019 Mar 21;380(12):1103-1115.  

5- Motzer RJ, et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373(19):1803—13.  

6- Choueiri TK, et al. Cabozantinib versus sunitinib as ini- tial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma of poor or intermediate risk: the Alliance A031203 CABOSUN Trial. J Clin Oncol 2017;35(6):591—7.