1          Épidémiologie – Facteurs de risque

Une tumeur de la vessie (TV) est diagnostiquée ou traitée dans le monde chez 2,7 millions de personnes chaque année, majoritairement chez des patients âgés de plus de 60 ans [1]. En France, cette pathologie, avec 13 074 nouveaux cas estimés et 5335 décès recensés en 2018 dont 80% chez l’homme, occupe la 4^ème place en incidence et le 7^ème rang des décès tous cancers confondus (InVs 2018) et constitue le second cancer urologique le plus fréquent après celui de la prostate. Les TV sont responsables de 3% des décès par cancer. Leur incidence est en augmentation d’environ 1% par an, avec une croissance plus importante chez la femme que chez l’homme.

La prévention des TV repose sur la lutte active contre son principal facteur de risque, l’intoxication tabagique [2].

La sédentarité, le syndrome métabolique, des apports hydriques riches en chlore et trihalométhanes supérieur à 2 litres/jour, et l’exposition prolongée aux gaz d’échappement diesel ont également été corrélés à une augmentation du risque de TV [3-4].

L’alimentation a aussi été rapportée comme étant une un facteur de risque : le régime méditerranéen a été associé à une certaine réduction du risque (HR : 0,85, IC 95 % : 0,77−0,93) de cancer de vessie [5-6].

Les facteurs pouvant créer une inflammation chronique de la vessie comme la bilharziose [7] et les soins nécessaires aux patients ayant une vessie neurologique (auto-sondage, sonde vesicale à demeure) doivent entrainer une vigilance car il existe un risque accru de tumeurs de vessie [8-10].

Par ailleurs, l’exposition aux rayonnements ionisants notamment après radiothérapie ou dans le cadre d’une exposition professionnelle a été associée à un sur-risque de TV [11-13].

Dans une population à risque de TV, lié à une exposition professionnelle antérieure (notamment les amines aromatiques, les Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques: HAP ainsi que les nitrosamines, les solvants chlorés comme le perchloréthylène) motivant un dépistage ciblé, les recommandations de la Société Française de Médecine du Travail, en collaboration avec la Société Française du Cancer et l’Association Française d’Urologie (AFU) préconisent de mettre en place les examens de dépistage 20 ans après le début de l’exposition au cancérogène vésical. Le protocole de surveillance médicale proposé est résumé dans l’algorithme de la figure 1 [14].

 

TABLEAU DES RECOMMANDATIONS N°1

2          Anatomopathologie

A   Classification TNM (p et yp*)

La dénomination TVNIM est utilisée pour les tumeurs de vessie (TV) n’infiltrant pas le muscle et celle de TVIM en cas d’infiltration tumorale du détrusor. La classification TNM 2017 fait référence (Tableau 1) [15- 20].

 

Tableau 1. Classification TNM 2017 des tumeurs de la vessie

B   Grades, sous-Types histologiques et autres facteurs histopronostiques

La nouvelle classification OMS 2022 introduit certaines modifications [21] :

• Les tumeurs urothéliales papillaires de bas potentiel de malignité (PUNLMP) sont conservées à côté des carcinomes urothéliaux papillaires non invasifs de bas grade et de haut grade
• Le grade reste défini suivant les critères de l’OMS 2004 mais tient compte désormais de l’hétérogénéité intratumorale lorsqu’un carcinome comporte à la fois des secteurs de bas grade et de haut grade (jusqu’à 30% des cas). Selon l’OMS 2022, sont définis comme carcinomes de haut grade les tumeurs comportant un contingent de haut grade >=5%. Lorsque le contingent de haut grade est <5 %, la tumeur sera à considérer comme bas grade et rapportée dans le compte rendu comme « carcinome de bas grade avec contingent de haut grade < 5% ».
• Pour les carcinomes urothéliaux invasifs, la classification OMS 2022 préconise d’utiliser la dénomination de sous types histologiques ou de carcinome urothélial avec différenciation divergente et d’abandonner le terme de variants. Le mot variant est désormais réservé dans les classifications OMS pour désigner des altérations génomiques. Selon la classification OMS 2022 des carcinomes urothéliaux invasifs, on distingue
  • Carcinome urothélial conventionnel ;
  • Carcinomes urothéliaux avec différenciation malpighienne et / ou glandulaire ou trophoblastique partielle ;
  • Carcinome urothélial micropapillaire ;
  • Carcinome urothélial en nids
  • Carcinome urothélial tubulaire et microcystique ;
  • Carcinome urothélial en grands nids
  • Carcinome plasmocytoïde;
  • Carcinome urothélial sarcomatoïde
  • Carcinome urothélial riche en lipides
  • Carcinome de type lymphoépithéliom ;
  • Carcinome urothélial à cellules claires (riche en glycogène)
  • Carcinome urothélial à cellules géantes;
  • Carcinome urothélial peu différencié ;

Les tumeurs neuroendocrines, dont les carcinomes à petites ou à grandes cellules, sont classées dans un chapitre distinct des tumeurs des voies urinaires et du tractus génital masculin mais restent définies comme dans la classification précédente et peuvent être pures ou associées à un carcinome urothélial.

Certains sous-types de carcinome urothéliaux (micropapillaire, plasmocytoïde, sarcomatoïde) ont un pronostic plus péjoratif que le carcinome urothélial pur [22] (niveau de preuve 3).

 

Pour les carcinomes urothéliaux qui ont des contingents mixtes, les sous-types doivent être rapportés en %.

 

La présence d’une invasion lymphovasculaire (ou emboles lymphovasculaire) dans les échantillons issus d’une résection transurétrale de vessie (RTUV) a été associée à un pronostic péjoratif [18] (niveau de preuve 3) et doit être rapportée sur le compte rendu anatomopathologique.

C   Cytologie urinaire

La cytologie urinaire est, avec la cystoscopie, un des examens de référence pour la détection et la surveillance des TVNIM, notamment de haut grade. La cytologie urinaire a une sensibilité élevée pour la détection des cellules tumorales de haut grade (avec une sensibilité de plus de 90% dans la détection du CIS [23] mais a une faible sensibilité pour les tumeurs de bas grade (niveau de preuve 2). Une cytologie urinaire positive ne préjuge pas de la localisation de la tumeur sur les voies excrétrices urinaires. Une cytologie négative n’exclut pas la présence d’une tumeur.

Cependant la cytologie urinaire reste anatomopathologiste/observateur dépendant.

La classification internationale de cytologie urinaire (classification de Paris) initialement publiée en 2015 a été actualisée en 2022 [24].

La terminologie suivante doit être employée (classification de PARIS 2022 dite TPS 2.0) :

• Matériel satisfaisant ou non satisfaisant pour évaluation (préciser la cause)
• Cytologie négative pour le carcinome urothélial de haut grade
• Présence de cellules urothéliales atypiques
• Présence de cellules urothéliales suspectes de carcinome urothélial de haut grade
• Carcinome urothélial de haut grade

Dans cette classification TPS 2.0, le diagnostic de néoplasie urothéliale de bas grade, qui était une catégorie propre dans la classification 2015, devient un simple commentaire qui peut être ajouté à la catégorie « Cytologie négative pour le carcinome urothélial de haut grade » lorsque des axes papillaires sont visibles en l’absence d’atypie de haut grade (tableau de recommandation n°2).

 

La standardisation des rapports d’examen anatomopathologiques est nécessaire pour améliorer la qualité d’évaluation des résultats, le CCAFU recommande l’utilisation précise de la terminologie de la classification de PARIS 2022 pour l’ensemble des résultats de cytologies urinaires.

Tableau de recommandation n°2

D   Marqueurs urinaires

Aucun marqueur urinaire n’est actuellement recommandé pour une utilisation diagnostique ou de surveillance en pratique clinique quotidienne [25]. Néanmoins, les biomarqueurs urinaires (BMU) ont montré un intérêt dans le suivi des TVNIM. Leur bénéfice pour le diagnostic initial n’étant pas établi, ils ne peuvent pas être recommandés en pratique clinique quotidienne. Dans le cadre du suivi des TVNIM, l’intérêt de l’utilisation des BMU serait de diminuer la fréquence des cystoscopies de suivi, toutefois aucune étude de haut niveau de preuve n’a encore évalué l’utilisation des BMU sans utilisation de cystoscopies. Les BMU devront avoir une valeur prédictive négative très élevée pour pouvoir être proposé dans cette indication [26-27].

E   Classification moléculaire

Les marqueurs moléculaires et leur rôle pronostique ont été étudiés[28]. La validation de leur utilité clinique reste à montrer avant d’envisager une utilisation en pratique quotidienne. Ces méthodes, en particulier les approches complexes telles que la stratification des patients basée sur la classification moléculaire, pourraient peut-être améliorer la stratification pronostique des patients.

F   Compte-rendu anatomopathologique

a   RTUV

Tableau de recommandation n°3

3  TVNIM

A   Bilan diagnostic initial

a   Endoscopie : fibroscopie vésicale

La cystoscopie diagnostique est habituellement réalisée par fibroscopie sous anesthésie locale. Il est possible de dépister et traiter ou de ne pas dépister les bactériuries avant une cystoscopie diagnostique (niveau de preuve 3) [ 29]. Cette endoscopie est indiquée en cas de suspicion de tumeur vésicale, lorsque l’échographie est négative. Sa sensibilité est alors de 71% et sa spécificité de 72% [30].

La fibroscopie permet de préciser le nombre, la taille, la topographie, l’aspect de la tumeur et de la muqueuse vésicale (niveau de preuve 3). Lorsque le patient est adressé avec une échographie décrivant une TV, la cystoscopie diagnostique avant la résection est optionnelle. L’utilisation de la fluorescence en lumière bleue par hexaminolévulinate (Hexvix) ou de l’imagerie en bandes spectrales étroites (Narrow-Band Imaging) lors de la cystoscopie diagnostique améliore significativement la détection de lésions tumorales (Ta, T1) et plus particulièrement du CIS [31-34].

 

L’intérêt de son utilisation au cours de l’endoscopie diagnostique initiale n’est pas démontré dans la mesure où la résection endoscopique de tumeur de vessie (RTUV) sera elle-même faite en fluorescence.

 

Le CCAFU propose d’utiliser une compte rendu standardisé de fibroscopie vésicale permettant d’homogénéiser les rapports et de favoriser la systématisation de l’exploration (Figure 2).

b   Examens d’imagerie à visée diagnostique (Tableau de recommandation n°4)

i    Échographie de l’appareil urinaire

L’efficacité de l’échographie pour le diagnostic de tumeur urothéliale vésicale dans les bilans d’hématurie est modérée avec une sensibilité d’environ 63 % [35] et dépend du morphotype du patient, de l’état de la réplétion vésicale et de l’expérience de l’opérateur [36].

Si l’échographie ne retrouve pas d’explication à l’hématurie, un uro-scanner et une cystoscopie devront être réalisés (niveau de preuve faible).

ii   Uro-TDM

L’uro-scanner (uro-TDM) est indiqué dans les bilans d’hématurie et dans les bilans de tumeur urothéliale avérée présentant un risque d’atteinte des voies excrétrices supérieures : localisation trigonale [37], cytologie de haut grade, atteinte vésicale multifocale (Niveau de preuve faible). En effet, lors de la présentation 2 % des patients atteints d’un carcinome urothélial de la vessie auront une tumeur synchrone des voies supérieures et 6 % développeront une lésion métachrone [36].

Pour la réalisation de l’uro-TDM, l’utilisation d’un protocole avec injection de furosémide (Lasilix*) et double injection de produit de contraste (Split bolus) est recommandée pour améliorer les performances de l’examen et diminuer l’irradiation des patients [38 ].

iii   Uro-IRM

L’Imagerie par Résonnance Magnétique Urinaire (Uro-IRM) permet également d’étudier l’ensemble de l’appareil excrétoire urinaire et constitue une alternative à l’uro-TDM notamment en cas de contre-indication [36, 39-40]. 

L’intérêt particulier de l’uro-IRM réside dans la contribution des séquences d’imagerie fonctionnelle notamment de diffusion (DWI) qui améliorent de façon significative les performances de l’examen. Les sensibilité et spécificité de la séquence de diffusion pour la détection des lésions vésicales sont respectivement de 95% et 85% [41- 42].

A l’étage vésical, l’IRM semble permettre également d’évaluer le risque d’infiltration de la couche musculaire [43- 44]. Des recommandations concernant la réalisation, l’interprétation et la standardisation des compte-rendus d’IRM vésicale ont été proposées sous la dénomination VI-RADS (Vesical Imaging-Reporting And Data System) [45]. Quand une IRM vésicale multiparamétrique est indiquée, elle doit préférentiellement être réalisée avant le geste de résection pour optimiser la stadification sans retarder le délai de prise en charge (niveau de preuve 2) [46- 48].

Tableau de recommandation n°4

 

B   RTUV

a   Principes techniques et critères qualitatifs de la RTUV

Le diagnostic de la TV dépend principalement de l’examen histologique et de sa résection en totalité. Il est recommandé de réaliser auparavant un ECBU afin d’éliminer une infection urinaire [29]. Une cartographie des lésions doit préciser le nombre de tumeurs, leur topographie par rapport à l’urètre prostatique et aux orifices urétéraux, leur taille et leur aspect (pédiculé ou sessile). La résection doit être complète et profonde emportant le muscle (présence de faisceaux du détrusor) (niveau de preuve 2).

 

Dans la mesure du possible, la RTUV doit être réalisée selon une technique en monobloc dite « en-bloc », emportant la tumeur avec le muscle [49]

 pour améliorer la qualité de l’analyse anatomopathologique [50- 51]. Cette technique semble entrainer moins de complication postopératoire [52]. En revanche aucune étude de haut niveau de preuve n’a encore démontré que cette technique apportait un bénéfice oncologique sur la prévention des récidives.

 

La technique en-bloc doit toujours être privilégiée ou devrait être au moins envisagé pour : les primo-résections, les tumeurs <3cm, moins de 5 lésions. La multifocalité de doit pas contre-indiquer la réalisation d’une résection en-bloc.

 

La technique de résection peut être réalisée par courant électrique monopolaire, bipolaire ou laser (niveau de preuve 3). Il est recommandé de réaliser une check-list préopératoire dédiée à la RTUV (incluant notamment les informations d’imagerie, de cystoscopie et la classification du risque de la lésion). Cette étape a montré une diminution du taux de récidive [53] (niveau de preuve 3). Un schéma récapitulatif des lésions et de la résection doit accompagner le bon d’anatomopathologie et le compte rendu opératoire.

La réalisation systématique de biopsies randomisées de la muqueuse optiquement saine n’a pas d’intérêt (niveau de preuve 2). Les biopsies ne sont indiquées qu’en cas de cytologie urinaire positive sans lésion visible, ou en cas de zones optiquement anormales évoquant un CIS [54].

 

Chez les patients ayant un antécédent de TVNIM et présentant de petites lésions tumorales papillaires (<1cm) évocatrice de Ta-LG/G1, la fulguration ou la vaporisation laser en ambulatoire est une option thérapeutique envisageable [55-56 ].

b   Utilisation des techniques d’optimisation visuelle

Quel que soit la technique utilisées l’ensemble des technologies disponibles en pratique clinique quotidienne (luminofluorescence, NBI, SPIE) ont montré un bénéfice comparativement à la lumière blanche pour le diagnostic de tumeur vésicale. (Tableau de recommandation n°5)

i    Luminofluorescence vésicale

Lorsqu’elle est disponible, la luminofluorescence vésicale par hexaminolévulinate est recommandée lors de la première résection (outil diagnostique) de TVNIM et pour la recherche de CIS (niveau de preuve 1) [57]. Elle a démontré une augmentation significative du taux de détection des tumeurs et un allongement de l’intervalle libre sans récidive.

ii   Narrow-Band Imaging (NBI)

Lorsqu’elle est disponible, l’imagerie en NBI est recommandée lors de la RTUV. La méta-analyse des résultats de six études sur l’utilisation de la magnification optique par NBI lors de la RTUV a montré un bénéfice pour réduire le risque de récidive tumorale à 3 mois, 1 et 2 ans [58] (niveau de preuve 2). Une méta-analyse récente sur les performances diagnostiques des techniques d’optimisation visuelle a montré un bénéfice du NBI plus important que les autres techniques. Néanmoins les résultats concernant le bénéfice du NBI d’un point de vue oncologique restent débattus.

Tableau de recommandation n°5

c    Indication de l’instillation post-opératoire précoce de chimiothérapie (IPOP)

Après la RTUV, et en l’absence de cytologie de haut grade préopératoire, l’IPOP de Mitomycine C (MMC) ou d’épirubicine est une option thérapeutique, en respectant systématiquement les contre-indications (hématurie et perforation vésicale) (niveau de preuve 1) (Tableau de recommandation n°6) [59]. Compte-tenu de rares complications majeures (nécrose vésicale), il convient de toujours évaluer la balance bénéfice-risques. L’IPOP doit être réalisée idéalement dans les 2H ou, au plus tard, dans les 24 heures qui suivent la RTUV (niveau de preuve 2). Une alcalinisation urinaire est nécessaire pour la MMC ; Elle ne l’est pas avec l’épirubicine. L’IPOP diminuerait ainsi le risque de récidive tumorale à 1 et 5 ans de 35% et 14 % respectivement [60] .  La méta-analyse des données individuelles de 2278 patients inclus dans des études sur l’utilisation d’IPOP (de MMC, gemcitabine ou pirarubicine) a montré un bénéfice en réduction de 32% du risque de récidive ultérieure après la résection de TVNIM pTaG≤2 ou T1G1BG [60].

Par ailleurs, l’irrigation prolongée peut être envisagée comme alternative thérapeutique à l’IPOP, si elle est réalisée jusqu’à la 18^e heure postopératoire. Une métanalyse a montré des résultats similaires sur le taux de récidive des TVNIM à 3 ans [61] (niveau de preuve faible)

d   Indication de la RTUV de réévaluation (dite de « second look »)

Une RTUV systématique de réévaluation est recommandée pour toutes les tumeurs classées stade pT1, elle doit être réalisée dans un délai de 2 à 6 semaines après une RTUV complète (Tableau de recommandation n°6).

L’objectif de cette réévaluation est de réduire le risque de maladie résiduelle et d’améliorer la stadification tumorale. (niveau de preuve 1) [62]. Le taux de récidive ou de progression après traitement endovésical est minime lorsque la RTUV de “second look” ne met pas en évidence de tumeur ou seulement des lésions pTa de bas grade. L’analyse à 10 ans d’un essai de phase 3 randomisé a permis de confirmer l’amélioration des résultats oncologiques (y compris en survie globale) de la RTUV de second-look (niveau de preuve 1) [63].  

De plus, une RTUV complémentaire doit être réalisée en cas:

• d’absence de muscle identifié sur la pièce de résection initiale
• de tumeur volumineuse et/ou multifocale avec impossibilité de réaliser une résection complète en un temps

Tableau de recommandation n°6

C   Classification pronostique

Le traitement des TVNIM dépend du risque de récidive, de progression et d’échec du traitement de la tumeur après résection complète initiale en un ou plusieurs temps (figure 2). L’évaluation du risque peut être réalisée à l’aide des tables de l’EORTC [64] ou du CUETO [ 65-66] mais aucune n’est unanimement acceptée et utilisée en raison de la surestimation du risque de récidive et de progression et de leur utilisation difficile en pratique quotidienne. Une stratification actualisée a été établie dans le Tableau 3.

Les deux grading 1973 et 2022 peuvent être considérés, en l’absence d’étude démontrant un avantage décisif pour l’un des deux et malgré la confirmation par l’OMS 2022 du grading 2004.

Par ailleurs, une nouvelle classification a été adoptée par l’EAU en 2021, mais en l’absence de validation externe robuste et du risque de sur-estimations du risque de récidive et de progression [67], le CCAFU ne recommande pas son utilisation en pratique courante [68].

Tableau 3 : Stratification et traitement des TVNIM

Figure 2 : algorithme de la prise en charge des TVNIM

a   Tumeurs de faible risque

Elles correspondent aux tumeurs urothéliales pTa de bas grade, unifocales et de moins de 3 cm sans antécédent de TV. Elles ont un risque de récidive et de progression qui est faible. Après la résection de ces tumeurs il est recommandé de réaliser une IPOP. Aucun autre traitement complémentaire n’est nécessaire. (niveau de preuve 2) [ 60].

b   Tumeurs de risque intermédiaire

Elles correspondent à toutes les autres tumeurs urothéliales pTa de bas grade qui ne présentent aucun des critères de risque élevé ou très élevé. Ces tumeurs ont un risque de progression faible mais un risque de récidive élevé. Leur traitement fait appel aux instillations endovésicales par chimiothérapie (mitomycine, epirubicine) selon un schéma de 8 instillations sans traitement d’entretien. Une alternative thérapeutique est la BCG-thérapie avec un entretien de 1 an [54] pour diminuer le risque de récidive. Le BCG est plus efficace sur le risque de récidive, mais son profil de tolérance étant moins bon et le risque de progression étant faible, il est recommandé de proposer une chimiothérapie endovésicale en première intention et le BCG avec un traitement d’entretien d’un an en cas d’échec [69].

c    Tumeurs de haut risque

Elles ont au moins un des facteurs de risque suivant : stade pT1, haut grade, présence de carcinome in situ (CIS). Ces tumeurs ont un risque de récidive et de progression élevé. Leur traitement fait appel aux instillations endovésicales par BCG-thérapie (traitement initial par 6 instillations) suivi systématiquement par un traitement d’entretien de 3 ans (schéma d’entretien) [59, 69].

d   Tumeurs de très haut risque

Elles ont un risque de progression élevé (environ 20%), soit parce que la probabilité d’éradication complète avant traitement est faible, soit parce qu’elles sont très agressives, qu’elles présentent un risque d’échec du traitement endovésical élevé ou qu’il existe un risque d’envahissement ganglionnaire dès le stade pT1 [70- 71]. 

Il s’agit de tumeurs combinant l’ensemble des facteurs de risque (pT1 de haut grade avec CIS), des tumeurs avec envahissement lymphovasculaire et des tumeurs non urothéliales ou présentant des formes anatomopathologiques agressives. La BCG-thérapie et la cystectomie associée à un curage ganglionnaire sont les deux options thérapeutiques de première intention. Les risques et la morbidité de la cystectomie doivent être largement discutés avec le patient [72] (niveau de preuve 2).

 

Si une TVNIM doit être traitée par cystectomie : la cystectomie doit être réalisée dans les mêmes conditions que pour les TVIM : cystectomie totale avec curage ganglionnaire étendu impératif [71, 73-76].

Tableau de recommandation N°7

D   Traitement endovésicaux adjuvants

Le traitement adjuvant vise à réduire le risque de récidive pour les tumeurs intermédiaires, et de progression pour les tumeurs à haut risque.

a   Chimiothérapie endovésicale

i    Mitomycine C (MMC)

Modalité d’administration

Le traitement classique est de huit instillations hebdomadaires de 40 mg (instillation) dans 40 ml de solution saline (1 mg/ml) sans traitement d’entretien. Les instillations de MMC à la dose de 2 mg/ml sont plus efficaces mais moins bien tolérées et ne seront pas proposées en première intention. Une alcalinisation urinaire est nécessaire pour la MMC (pH>6) [59]. L’efficacité de la MMC est corrélée à la durée de contact entre le produit et l’urothélium. Une durée minimum d’instillation d’une heure est requise [77]. Une réduction de la diurèse 8 heures avant l’instillation doit être réalisée. La première miction (dans les 2h) après l’instillation, doit être faite sur le lieu de l’instillation.

 

Concernant l’utilisation en entretien de chimiothérapie endovésicale, une récente meta-analyse suggère que la chimiothérapie endovesicale d’entretien par MMC n’apporte aucun avantage significatif en termes de récidive, de progression ou de survie par rapport au traitement d’induction seul [78].

ii   Épirubicine

L’instillation endovésicale d’épirubicine est une alternative thérapeutique à la MMC [79].

Les modalités d’administration sont : huit instillations hebdomadaires de 50 mg (instillation) dans 25 à 50 ml de solution saline (1 à 2 mg/ml). Il n’est pas nécessaire d’alcaliniser les urines. Une réduction de la diurèse 8 heures avant l’instillation doit être réalisée. La première miction (dans les 2h) après l’instillation, doit être faite sur le lieu de l’instillation [59].

En cas de toxicité locale (cystite chimique), une réduction de dose allant jusqu’à 30 mg est recommandée. Pour les carcinomes in situ, en fonction de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu’à 80 mg.

iii   Thermochimiothérapie

La thermo-chimiothérapie est un traitement qui demeure en cours d’évaluation. Elle fait appel à l’un des dispositifs (Radiofrequency-Induced Thermochemotherapy Effect (RITE) et l’Hyperthermic Intra- Vesical Chemotherapy (HIVEC)) maintenant la MMC à 40-44°C pendant la toute la durée de l’instillation (1 heure). L’épirubicine n’a pas été évalué avec ces techniques.

Les données de tolérance concernant la thermo-chimiothérapie ne montrent pas de surrisque lié au réchauffement de la MMC. On note cependant, chez les patients dont la capacité vésicale est déjà altérée (en rapport avec les instillations de BCG antérieures ou les antécédents de radiothérapie par exemple) des phénomènes de spasmes vésicaux avec regorgement, augmentant le risque de contact entre le produit de chimiothérapie et la peau et exposant à des réactions cutanées éventuelles au niveau des OGE.

 

Lorsqu’elle est disponible, la thermochimiothérapie peut être proposée pour les TVNIM de risque intermédiaire (niveau de preuve 2) après échec de la MMC ou du BCG, ou pour les TVNIM de haut risque en l’absence de disponibilité du BCG ou d’intolérance possible en cas de refus ou d’inéligibilité à la chirurgie radicale mais avec des résultats oncologiques inférieurs (niveau de preuve 2)  [80- 83].

b   Optimisation des instillations et prévention des effets secondaires

Des recommandations spécifiques détaillées du CCAFU ont été publiées récemment (niveau de preuve 2) [59-84].  

E   BCG-thérapie endovésicale

a   Modalité d’administration

Le BCG ne sera débuté qu’après cicatrisation vésicale, dans les 2 à 4 semaines après la résection et au plus tard au bout de 6 semaines et en l’absence de toute tumeur résiduelle. Le traitement d’induction comporte six instillations endovésicales hebdomadaires durant au moins 1 à 2 heures. Le traitement d’entretien est recommandé dans tous les cas. Il comporte une instillation à 3, 6 et 12 mois de la résection pour les tumeurs de risque intermédiaire (entretien d’un an) poursuivies tous les 6 mois jusqu’au 36ème mois pour les tumeurs à risque élevé (entretien de 3 ans) (niveau de preuve 1) [84].

La diminution de la dose de BCG (1/3 de dose) ou du nombre d’instillations ne diminue pas la toxicité vésicale mais diminue l’efficacité thérapeutique et ne doit pas être proposée en pratique courante même en cas de difficultés d’approvisionnement [85].

b   Contre-indications

Le BCG ne doit pas être administré dans les cas suivants :

i    Formelles

• Antécédent de réaction systémique au BCG (infection d’organe ou septicémie à BCG)
• Déficit immunitaire sévère
• Cystite radique
• Tuberculose active
• Grossesse et allaitement

ii   Relatives

• Persistance d’effets secondaires liés à la précédente instillation au moment de la nouvelle instillation (stade 3)
• Infection des voies urinaires symptomatique
• Absence ou incertitude de l’intégrité de l’urothélium (hématurie macroscopique, sondage traumatique, les 2 à 4 semaines qui suivent un geste sur le bas appareil urinaire) (niveau de preuve 3) [59].

La leucocyturie, l’hématurie microscopique et la bactériurie asymptomatique ne sont pas des contre-indications au BCG et ne nécessitent pas de traitement (niveau de preuve 2) [86-87].

iii   Prévention et prise en charge des effets secondaires

La prise en charge des effets secondaires est basée sur des avis de groupes experts (IBCG, CCAFU) et doit être adaptée à leur sévérité [84].  Deux grades d’effets secondaires sont à distinguer (Tableau 4). Les effets secondaires mineurs, pour lesquels la poursuite du BCG est possible après traitement des symptômes et mise en place d’une prophylaxie (ofloxacine 200 mg à 6h et 18 h après l’instillation) ou d’une interruption temporaire du BCG. Les effets secondaires majeurs pour lesquels l’arrêt du BCG est le plus souvent définitif. Outre l’interrogatoire, il est recommandé d’utiliser une check-list ou un auto-questionnaire avant chaque instillation pour l’évaluation des effets secondaires.

 

Les effets secondaires mineurs (Tableau 5) peuvent être classés en 3 stades de sévérité dont dépend leur prise en charge.

Les effets secondaires majeurs correspondent aux stade 4 de sévérité. La présence de symptômes faisant évoquer ces affections doit faire interrompre les instillations et envisager une prise en charge spécialisée. Le traitement comprend généralement un traitement par corticoïdes à forte dose et une antibiothérapie anti tuberculeuse.

 

La persistance d’une hématurie ou de signes urinaires isolés résistants au traitement doit faire suspecter une récidive tumorale ou une complication et envisager la réalisation d’une cystoscopie (niveau de preuve 4). Les corticoïdes sont généralement administrés sur une période de moins de 15 jours, jusqu’à la disparition des symptômes (niveau de preuve 4).

Tableau de recommandation n° 8

F   Surveillance des TVNIM

La surveillance des TVNIM est primordiale. Elle est basée sur des études rétrospectives et des avis d’experts (Tableau 6) [88].

a   Cystoscopie et biopsies

La surveillance des TVNIM est principalement basée sur la cystoscopie. La cystoscopie à 3 mois est indispensable et a un rôle pronostique important afin de ne pas méconnaître une tumeur résistante au traitement. Des biopsies systématiques couplées à la cystoscopie sont recommandées à 3 mois du traitement initial lorsque du CIS était présent au diagnostic afin de vérifier l’efficacité du traitement par BCG. Elles seront également réalisées en cas de lésions suspectes en cystoscopie, sauf en cas de tumeur de faible risque où une électro fulguration est possible. La figure 3 résume le calendrier de suivi en fonction du risque. L’utilisation de la luminofluorescence (Hexvix) en association à la fibroscopie vésicale de surveillance n’est pas recommandée [89].

b   Cytologie urinaire et marqueurs

La cytologie urinaire est utile pour le diagnostic des carcinomes de haut grade. Elle n’est pas recommandée pour les TVNIM de faible risque. Pour toutes les autres TVNIM elle doit être systématiquement associée à la cystoscopie. La présence d’une cytologie urinaire positive isolée doit faire rechercher un CIS ou une TVES. Aucun autre marqueur urinaire n’est aujourd’hui recommandé pour la surveillance en pratique courante. Néanmoins les performances diagnostiques des nouveaux biomarqueurs ont montré une amélioration comparativement à la cytologie [26- 27]. L’utilisation des nouveaux biomarqueurs dans le cadre du suivi est à l’étude afin de réduire le nombre de cystoscopies.

c    Imagerie

Le risque d’atteinte de la voie excrétrice supérieure (TVES) chez les patients pris en charge pour une tumeur de vessie est d’environ 5% au cours de leur suivi. Les facteurs de risque principaux sont les tumeurs de haut grade, les atteintes touchant le trigone et les atteintes multifocales. Pour ces patients à risque, l’uro-TDM dans le cadre de la surveillance doit être annuel (niveau de preuve 3). Tableau de recommandation n°9

 

Quel que soit le groupe à risque, en cas d’apparition de symptômes cliniques ou de signes biologiques évoquant une atteinte de la voie excrétrice supérieure, la réalisation d’un uro-TDM est recommandée [90].

L’uro-IRM permet également d’étudier l’ensemble de l’appareil excrétoire urinaire et constitue une alternative à l’uro-TDM notamment en cas de contre-indication ou en cas d’examens répétés [39 ]. 

Tableau de recommandation n°9

G   Traitement des récidives de TVNIM

a   Récidive d’une TVNIM initialement classée à faible risque

 

i    Options thérapeutiques

Þ  Re résection avec optimisation visuelle +/-IPOP

Les modalités de prise en charge sont similaires à la prise en charge des tumeurs de faibles risque (cf page XXX)

Þ  Surveillance active

La surveillance active est une alternative thérapeutique qui peut être proposée chez les patients en récidive après un diagnostic initial de TVNIM de faible risque : pTa de bas grade, moins de 5 tumeurs, une taille ≤ 15 mm, une cytologie urinaire négative, asymptomatique et acceptant une surveillance plus rapprochée (niveau de preuve 3) [91-93].

Plusieurs études ont prouvé l’innocuité d’un retard diagnostique de récidives de TVNIM de faible risque.

Les critères de surveillance active sont importants : pas d’antécédent de tumeur de haut grade ou de CIS, patient informé et compliant, tumeur d’apparence pédiculée papillaire, taille < 1cm, moins de 5 tumeurs, et une cytologie négative pour un carcinome de haut grade. La surveillance active comprenait une cytologie urinaire et une cystoscopie trimestrielle la première année puis semestrielle. La RTUV évitée ne compromettrait pas le pronostic carcinologique des patients surveillés.

La surveillance peut être proposée lorsque l’ensemble des critères strictes sont réunis (pTa BG, max 5 tumeurs, taille <1cm, et cytologie urinaire normale et acceptant la surveillance plus rapprochée (niveau de preuve 3). Cette option thérapeutique doit être discutée avec le patient et une information claire et approfondie concernant les risques et les modalités de suivi doit être apportée.

Pour la réalisation d’une surveillance active, le CCAFU propose des critères d’inclusion et de sortie de surveillance active qui sont résumés dans le Tableau de recommandation n°10 (accord d’expert)

 [94-96].

Tableau de recommandation n°10

Þ  Place de la Chimio-ablation

Trois essais de Phase II ont évalué l’efficacité de la chimio-ablation par mitomycine C (MMC) lors des récidives de TVNIM [97].

Il existe un essai contrôlé randomisé de non-infériorité dont l’objectif était de comparer le taux de réponse complète et les effets secondaires entre chimio-ablation et chimiothérapie intravésicale adjuvante post RTUV. Le groupe chimio-ablation présentait un taux de réponse complète de 57% (n=33/58), 43% avaient une tumeur résiduelle dont 5% de haut grade. Le nombre de récidive de TVNIM et le nombre de tumeurs (classé 2-7 ; ≥8) étaient des facteurs prédictifs indépendants en analyse multivariée de la réponse aux traitements. Deux autres études réalisées sur des cohortes de 82 et 54 patients rapportaient respectivement un taux de réponse complète de 37% et 70,4% [98-99].

Bien que ces résultats soient intéressants chez des patients sélectionnés, la chimio-ablation ne doit etre proposée que dans le cadre d’essai clinique.

Þ  Fulguration

En l’absence d’essai contrôlé randomisé, la fulguration ne doit être envisagée que comme une alternative chirurgicale pour le traitement des récidives papillaires des TVNIM de bas risque (moins de 5 tumeurs ; taille < 5 mm, cytologie négative) (niveau de preuve 3) [55, 56,100-101]

ii   Traitement adjuvant à la résection

Le traitement adjuvant dépend du stade et du grade de la récidive.

La stratégie thérapeutique doit donc être adaptée au risque (Cf traitement adjuvant selon le risque)

b   Récidive d’une TVNIM initialement classée à risque intermédiaire

i    Options thérapeutiques

Þ  RTUV avec optimisation visuelle +/- IPOP

Pour la réalisation de la RTUV les recommandations sont similaires à celles du chapitre XX

Þ  Place de la surveillance active

La surveillance active peut être proposée en option aux patients présentant une récidive après plus d’un an de suivi d’une TVNIM pTa de bas grade, d’au maximum 5 tumeurs, de taille ≤ 1 cm, ayant une cytologie urinaire négative et acceptant une surveillance plus rapprochée (niveau de preuve 3). Cette option peut être notamment proposer chez des patients dont les comorbidités empêchent une prise en charge chirurgicale et d’instillations [94-96]. 

Þ  Place de la fulguration

Lorsque la fragilité et les comorbidités du patient ne permet pas d’envisager une RTUV, la fulguration peut être proposée comme une option chirurgicale pour le traitement des récidives papillaires des TVNIM de risque intermédiaire (moins de 5 tumeurs ; taille < 0,5 cm) non symptomatiques (niveau de preuve 3) [55, 56, 100-101].

ii   Traitement adjuvant à la résection

Le traitement adjuvant dépend du stade et du grade de la récidive. La prise en charge thérapeutique sera adaptée selon le niveau de risque (Chapitre XX).

c    Récidive d’une TVNIM initialement classée à haut risque

i    Option thérapeutique

Þ  Résection avec optimisation visuelle sans IPOP

Þ  Traitement adjuvant à la résection

La prise en charge d’une récidive d’une TVNIM classée à haut risque traitée par BCG thérapie doit être faite en fonction de la précocité de la récidive et du grade histologique retrouvé [102].

¨   Récidive précoce ≤ 12 mois sous la forme de TVNIM de bas grade

Une récidive de bas grade n’est pas considérée comme un échec du BCG. Ainsi, lors d’une récidive précoce de bas grade un traitement par instillation endovésicale doit être proposé (BCG ou chimiothérapie) (niveau de preuve 3) [103].  

 

¨   Récidive précoce ≤ 12 mois sous la forme de TVNIM de haut grade (Patients non répondeurs au BCG)

Devant une récidive précoce de haut grade, le traitement conservateur n’est pas recommandé (niveau de preuve 3). La récidive de haut grade (pTa, pT1) à 3 mois d’un traitement d’induction par BCG a montré qu’a 12 mois il existait un risque de récidive de 62% et un risque de progression de 17%  [103]. Dans ces situations, la cystectomie totale avec curage ganglionnaire étendu permet une survie à 5 ans comprise entre 80 et 90%. Lorsque la chirurgie est indiquée, elle doit être réalisée dans les trois mois suivant le diagnostic de la récidive (niveau de preuve 2). Les traitements conservateurs par instillations endovésicales ou thermochimiothérapie endovésicale sont considérés comme des alternatives possibles en cas de refus ou d’inéligibilité à la chirurgie radicale mais avec des résultats oncologiques inférieurs. Par ailleurs, devant ce type de récidive, un essai clinique de thérapie innovante (immunothérapie, thérapie génique, chimiothérapie endovésicale) doit pouvoir être proposé au patient [80,  83].

¨   Récidive tardive > 12 mois sous la forme d’une TVNIM de bas grade

Une récidive tardive de bas grade n’est pas considérée comme un échec du BCG. Un nouveau cycle d’instillations endovésicales de BCG ou chimiothérapie peut être envisagé (niveau de preuve 3).

¨   Récidive tardive > 12 mois sous la forme d’une TVNIM de haut grade (Patients initialement répondeurs au BCG mais récidivants)

S’il s’agit du premier épisode de récidive, les instillations endovésicales de BCG peuvent être proposées à condition que la RTUV de second look ne retrouve pas de tumeur ou uniquement des lésions de bas grade (niveau de preuve 3). La cystectomie totale avec curage ganglionnaire étendu peut aussi être proposée d’emblée. La cystectomie reste le traitement de référence au-delà de la première récidive de haut grade. La thermochimiothérapie en en cas de refus ou d’inéligibilité à la chirurgie radicale peut etre envisagée mais avec des résultats oncologiques inférieurs (niveau de preuve 2)

Tableau de recommandations n°11 : prise en charge des récidives de TVNIM après BCG

Figure 4 :  de prise en charge des récidives tumorales après traitement par BCG

d   Cas particulier du CIS isolé

i    Place de la luminofluorescence

La luminofluorescence est recommandée pour améliorer la détection des lésions de CIS récidivant. Le taux de détection du CIS (91-97% en luminofluorescence vs. 23-68% en lumière blanche) et la survie sans récidive ont été améliorés par l’utilisation d’optimisation visuelle par luminofluorescence comparativement à la lumière blanche seule (niveau de preuve 1) [57, 104].

ii     Traitement du CIS isolé

Le traitement endoscopique du CIS doit être complété par des instillations endovésicales de BCG. Il est ensuite recommandé de faire une réévaluation endoscopique à 3 mois avec des biopsies sensibilisées par luminofluorescence.

iii   Traitement du CIS isolé récidivant

Si des lésions de CIS persistent après le cycle de BCG d’induction (6 instillations), il est recommandé de faire un 2^ème cycle d’induction de BCG (6 nouvelles instillations) puis une nouvelle réévaluation endoscopique à 3 mois avec des biopsies sensibilisées par luminofluorescence [ 104-105].

De plus, il est recommandé d’éliminer une lésion de l’urètre ou du haut appareil urinaire à l’origine de la récidive (niveau de preuve 4) [106].

La présence de CIS sur les biopsies vésicales réalisées après deux cycles d’induction définit l’échec du traitement par BCG (patients non répondeurs au BCG) [107]. Le traitement de référence pour ces patients est alors la cystectomie totale avec curage ganglionnaire étendu. Celle-ci doit être réalisée sans délai (3 mois) après la dernière résection. En cas de refus ou d’inéligibilité à la cystectomie, l’inclusion dans un essai clinique doit toujours être proposé ou en alternative un nouveau cycle d’induction de BCG avec une information sur l’infériorité des résultats oncologiques.

iv   Immunothérapie systémique

Le pembrolizumab à la dose de 200 mg en intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 24 mois a été évalué dans une étude de phase II chez 101 patients refusant ou étant inéligibles à la cystectomie avec un taux de réponse complète de 40 % à 3 mois, la réponse était maintenue dans 48% des cas à 12 mois [108].

v    Thérapie génique endovésicale

Dans la même population de patients (n=151) le nadofaragene firadenovec, thérapies géniques induisant une production endovésicale d’interféron gamma, a été évalué par essai multicentrique de phase III. Une dose endovésicale a été associée à des taux de réponse complète de 53,4 % et de 24,3%, à 3 et 12 mois

 

Ces traitements n’ont pas encore obtenu l’autorisation de mise sur le marché européenne ni le remboursement par le Ministère de la Santé en France, leur utilisation reste donc limitée pour l’instant aux études cliniques.

 

 

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