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Recommandations du comité de cancérologie de l’Association Française d’Urologie – actualisation 2022-2024 : prise en charge du cancer du rein

résumé

Objectif

Mettre à jours les recommandations sur la prise en charge des cancers du rein.

Méthodes

Une revue systématique de la littérature a été faite sur la période allant de 2015 à 2022. Les articles jugés les plus pertinents concernant le diagnostic, la classification, le traitement chirurgical, le traitement médical et le suivi du cancer du rein ont été sélectionnés et incorporés aux recommandations. Les recommandations ont ainsi été actualisées en spécifiant le niveau de preuve (fort ou faible).

Résultats

L’examen de référence pour faire le diagnostic et le bilan d’extension des can- cers du rein est le scanner thoraco-abdominal injecté. L’IRM et l’échographie de contraste sont indiquées dans certains cas particuliers. La biopsie percutanée est recommandée dans les situations où ses résultats influenceront la décision thérapeutique. Les tumeurs du rein doivent être classées selon la classification pTNM 2017, la classification OMS 2022 et le grade nucléolaire de l’ISUP. Les cancers du rein métastatiques doivent être classés selon les critères de l’IMDC. La néphrectomie partielle est le traitement de références des tumeurs T1a et peut être faite par voie ouverte, laparoscopique ou robotique. La surveillance active des tumeurs de moins de 2 cm peut être proposée quel que soit l’âge du patient. Les thérapies ablatives et la surveillance active sont des options chez les patients âgés avec des comorbidités. Les tumeurs T1b doivent être traitées par néphrectomie partielle ou totale en fonction de la complexité tumorale. La néphrectomie totale est le traitement de première intention des cancers localement avancés. Le pembrolizumab est une option à considérer chez les patients à haut risque de récidive après chirurgie d’un cancer du rein localisé. Chez les patients métastatiques: la néphrectomie cytoréductrice peut être proposée en cas de bon pronostic et la néphrectomie de clôture peut être proposée chez les patients en réponse complète ou en réponse partielle majeure ; le traitement médical doit être proposé en première intention en cas de pronostic mauvais ou intermédiaire. Le traitement chirurgical ou local des métastases peut être proposé en cas de lésion unique ou d’oligo-métastases. Les molécules recommandées en première ligne chez les patients métastatiques atteints d’un carcinome rénal à cellules claires sont les associations axitinib/pembrolizumab, nivolumab/ipilimumab, nivolumab/cabozantinib et lenvatinib/pembrolizumab. Le cabozantinib est le traitement de première ligne recommandé chez les patients atteints d’un cancer papillaire métastatique. Les tumeurs kystiques doivent être classées selon la classification de Bosniak. L’exérèse chirurgicale doit être proposée en priorité aux lésions Bosniak III et IV. Il est recommandé de suivre les patients en adaptant les modalités à l’agressivité tumorale.

Conclusion

Ces recommandations actualisées sont un référentiel qui permettra aux praticiens français et francophones d’encadrer au mieux leur prise en charge des cancers du rein. © 2022 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Table des matières

Recommandations 2022 : Cancer du rein

1. Épidémiologie

2. Évaluation diagnostique d’une tumeur du rein
a. Les techniques d’imagerie : technique et résultats
i. L’échographie-Doppler
ii. La tomodensitométrie (TDM)
iii. L’IRM
iv. Le TEP-scanner
b. Le bilan d’extension
c. Les classifications anatomiques
d. Quels examens biologiques ?
i. Bilan biologique standard
ii. Évaluation de la fonction rénale

3. Diagnostic histologique
a. Qu’est ce qui a changé dans la classification OMS 2022 ?
i. Le groupe des tumeurs à cellules oncocytaires/éosinophiles
ii. Le groupe des RCCs papillaires
b. Classification pTNM 2017
c. Que doit comporter le compte-rendu d’anatomopathologie ?
d. Facteurs histopronostiques 20
e. Quand demander une consultation d’oncogénétique ?

4. La place de la biopsie.
a. Technique
b. Performance diagnostique et complications
c. Quelles indications ?
d. Place de la biopsie dans les petites tumeurs

5. Traitement des petites tumeurs du rein T1a (≤ 4 cm)
a. Place de la néphrectomie partielle (NP)
i. Intérêt et objectifs
ii. Technique : voie ouverte vs. laparoscopie vs. laparoscopie robot-assistée
iii. L’effet centre en France
b. Place de la néphrectomie totale (NT)
i. Intérêt et objectifs
ii. Technique : voie ouverte vs. laparoscopie vs. laparoscopie robot-assistée
c. Place du traitement ablatif
d. Place de la surveillance active

6. Traitement des tumeurs du rein localisées >4 cm.
a. Place de la néphrectomie partielle (NP)
b. Place de la néphrectomie totale (NT)
I. Néphrectomie totale laparoscopique
II. Néphrectomie totale laparoscopique robot-assistée
III. Voie laparoscopique transpéritonéale vs rétropéritonéale
IV. Surrénalectomie pour les tumeurs cT1a-T2 cN0
V. Lymphadénectomie pour les tumeurs cT1a-T2 cN0
VI. Embolisation des tumeurs cT2
c. Place de techniques thermo-ablatives (TA)
d. Place de la radiothérapie stéréotaxique ablative

7. Traitement d’un cancer du rein localement avancé.
a. Définition du cancer du rein localement avancé
b. Les principes de la néphrectomie élargie
i. Technique : voie ouverte vs. laparoscopique et laparoscopique robot-assistée
ii. Intérêt et indications du curage ganglionnaire
c. Quelle place pour les traitements néoadjuvants ?
d. Situations particulières
i. En cas d’envahissement des organes de voisinage
ii. En cas de thrombus tumoral dans la veine cave

8. Facteurs pronostiques et surveillance après traitement d’un cancer du rein localisé ou localement avancé
a. L’intérêt du suivi
b. Facteurs pronostiques
c. Les systèmes pronostiques dans le cancer du rein localisé ou localement avancé
d. Quel schéma peut être recommandé après traitement chirurgical d’un cancer du rein localisé ou localement avancé ?
i. Stratification du risque
Ii. Les modalités de surveillance
e. Quel suivi après traitement ablatif d’un cancer du rein localisé ?

9. Traitement adjuvant dans le cancer du rein.
a. Place des anti-angiogéniques
b. Place de l’immunothérapie

10. Traitement des cancers du rein métastatiques.
a. Classification IMDC
b. Place de la néphrectomie cyto-réductrice (NCR) immédiate ou différée dans le cancer du rein métastatique (CRM)
I. A l’ère des TKI en 1ère ligne
II. A l’ère des immunothérapies et combinaisons immunothérapie-TKI en 1ère ligne
III. Situations particulières
C. Traitement local des métastases
I. La chirurgie des métastases
II. Radiothérapie
III. Radiofréquence
D. Traitements médicaux
I. Traitement du cancer du rein à cellules claires métastatique
II. Traitement du cancer du rein non à cellules claires métastatique

11. Les tumeurs particulières
a. Les tumeurs en situation impérative (dont le cas particulier des tumeurs multiples et/ou bilatérales).
b. Les tumeurs sur transplants rénaux.
c. Les tumeurs familiales.
d. Les tumeurs kystiques du rein.
f. Prise en charge des angiomyolipomes sporadiques (AML).
e. Oncocytome.

12.Légendes des tableaux et figures

13.Conflits d’intérêts

14. Références

1. Épidémiologie

Le cancer du rein est le 6ème cancer le plus fréquent. En France, il a été relevé 15 323 nouveaux cas de cancers du rein en 2018 soit une augmentation d’incidence de 1,7 % par an chez l’homme et de 1,4 % chez la femme entre 1990 et 2018. En 2018, le cancer du rein a été responsable de 5589 décès en France soit un taux de mortalité de respectivement 5 et 1,5 décès pour 100 000 habitants chez l’homme et chez la femme (1). L’âge et le sexe sont deux facteurs de risque non modifiables, avec un sex-ratio de 1,5 homme pour une femme et un pic d’incidence entre 60 et 70 ans (1). Il y a deux principaux facteurs de risque modifiables du cancer du rein : le tabagisme avec un risque relatif de 1,58 à partir de 37,5 paquets/année et l’obésité dont le risque relatif augmente avec l’indice de masse corporel (1)(2). L’hypertension artérielle a également été identifiée comme pouvant favoriser le cancer du rein et le contrôle de la tension des patients hypertendus pourrait être bénéfique (3). L’activité physique pourrait réduire le risque de cancer du rein, notamment en réduisant l’obésité et l’hypertension artérielle (4). Les patients qui ont une insuffisance rénale chronique ont un risque augmenté de développer un cancer du rein (jusqu’à dix fois supérieur à celui de la population générale), avec des atteintes fréquemment bilatérales et/ou multifocales (5)(6).

TABLEAU DES RECOMMENDATIONS N°1 : PRÉVENTION PRIMAIRE DU CANCER DU REIN

Recommandation	Grade
L’arrêt du tabagisme, la pratique d’une activité physique et la perte de poids chez les patients obèses sont recommandés en prévention primaire pour réduire le risque de cancer du rein	Fort

2.Evaluation diagnostique d’une tumeur de rein

a. Les techniques d’imagerie : technique et résultats

La plupart des tumeurs rénales sont découvertes de manière fortuite sur des échographies ou tomodensitométries (TDM) abdominales prescrites pour d’autres raisons médicales (7). Le diagnostic et la caractérisation des masses rénales reposent sur trois techniques d’imagerie complémentaires – échographie-Doppler, tomodensitométrie et IRM – qui peuvent être réalisées sans ou avec injection de produit de contraste.

i. L’échographie-Doppler

C’est souvent l’examen qui détecte de façon fortuite une masse rénale. Elle apporte des éléments de caractérisation essentiels : masse kystique ou solide, typique ou atypique, caractère hyperéchogène franc évocateur d’angiomyolipome (AML). Avec le Doppler, elle évalue la vascularisation de la masse et peut participer au bilan d’extension vasculaire (veine rénale, veine cave inférieure). Elle participe à la surveillance active permettant de mesurer la tumeur rénale. Enfin, elle permet de guider de façon très efficace une éventuelle biopsie grâce à la visualisation du trajet de l’aiguille en temps réel.
L’injection intraveineuse d’un produit de contraste (Sonovue®) améliore la caractérisation des masses solides faiblement vascularisées, des masses kystiques atypiques et d’un thrombus veineux (tumoral vs. cruorique), et le guidage de la biopsie vers les territoires non nécrosés en cas de volumineuse tumeur (8–10) ; la tolérance de cet agent de contraste est excellente en pratique clinique, sans contre-indication liée à la fonction rénale (8).
En pratique, la place de l’échographie-Doppler est limitée pour l’évaluation préopératoire des tumeurs rénales.

ii. La tomodensitométrie (TDM)

a. Produits de contraste iodés (PCI)

Les PCI sont des agents de contraste de moins bonne tolérance, avec des réactions d’hypersensibilité dont l’incidence peut atteindre 3 % parmi lesquelles 0,04% de réactions anaphylactiques sévères, et un risque de dégradation de la fonction rénale variant de 2 à 6% selon la voie d’administration pour les produits de contraste de basse osmolalité (11–13). Les patients à risque de néphropathie induite sont ceux qui présentent 1) une insuffisance rénale aiguë, 2) un débit de filtration glomérulaire (DFG) inférieur à 45 ml/min/1,73 m2 pour une injection intra-artérielle sus-rénale ou hospitalisés en soins intensifs, 3) ou dont le DFG est inférieur à 30 ml/min/1,73 m2 pour une injection intra artérielle sous rénale ou une injection intraveineuse (le cas du scanner). Chez les patients à risque, il faut proposer soit une autre modalité d’imagerie (IRM/échographie avec injection), soit assurer une hyperhydratation tout en prenant soin d’espacer les injections de PCI d’au moins 3 jours, de limiter la dose injectée au minimum nécessaire, et de contrôler la créatininémie 48 à 72 heures après l’injection.
L’hémodialyse réalisée après une injection de produit de contraste ne réduit pas la toxicité rénale des PCI (13). En revanche chez les patients dialysés, il est préférable de réaliser un scanner avec injection à une IRM avec injection si le bénéfice diagnostique est équivalent. Chez les patients diabétiques traités par metformine, il n’est pas nécessaire d’interrompre le traitement en raison du risque d’acidose lactique si le DFG est supérieur à 30 ml/min/1,73 m2. Quand le DFG est inférieur à 30 ml/min/1,73 m2, la metformine doit être interrompue le jour de l’injection jusqu’au contrôle de la créatininémie effectué à 48 heures, celle-ci ne pouvant être reprise qu’en cas d’absence de modification significative de la fonction rénale. Enfin, le myélome même sécrétant et à chaînes légères n’est plus une contre-indication absolue à l’injection d’un PCI selon la fonction rénale (14).

b. Technique

La TDM est l’examen de référence pour l’évaluation des tumeurs du rein, en l’absence de contre-indication aux PCI. La dose de PCI doit être suffisante pour permettre de détecter le rehaussement des tumeurs hypovasculaires et des masses kystiques Bosniak III et IV (0,2 ml/kg d’un produit contenant 350 mg/ml d’iode). La TDM peut comprendre les quatre phases suivantes :
– Une acquisition sans injection, indispensable pour définir la prise de contraste (> + 20 UH entre la phase tubulaire et l’acquisition sans injection)
– Une acquisition à la phase de la néphrographie corticale, 30 à 40 secondes après injection
– Une acquisition à la phase de la néphrographie tubulaire 80 à 100 secondes après injection (différente de la phase portale acquise 60 secondes après injection sur laquelle la médullaire n’est pas encore rehaussée)
– Une acquisition tardive excrétoire
Selon les indications, ces phases peuvent être combinées afin de limiter l’irradiation, l’acquisition en phase excrétoire dépendant de l’indication (recherche d’un rehaussement tardif, étude des rapports de la tumeur avec les voies excrétrices) (15–17). Pour l’imagerie rénale, il est recommandé de ne pas laisser les patients à jeun et de ne pas opacifier le tube digestif.
La TDM bi-énergie et spectrale est une nouvelle technologie dont les résultats pourraient être prometteurs pour l’étude de la pathologie rénale (18). Grâce à l’introduction de nouveaux capteurs multicouches et de reconstructeurs rapides, elle pourrait permettre en pratique courante d’accéder aux images mono-énergétiques et de disposer d’une cartographie d’iode. Ces examens, moins irradiants qu’auparavant, pourraient être réalisés avec un volume de PCI inférieur à 50 ml. Elle limite les artefacts liés au pseudo-rehaussement des masses rénales centrales et les artefacts métalliques et pourrait améliorer la caractérisation des tumeurs du rein, en étant, entre autre, plus sensible au rehaussement des masses peu vascularisées (carcinomes papillaires) (19–21).

c. Résultats et indications

La TDM est la technique de choix pour l’identification des AML car elle détecte les ilots macroscopiques de graisse (densité < – 20 UH), en sachant qu’il peut exister de façon exceptionnelle une métaplasie graisseuse associée à des calcifications dans les carcinomes à cellules claires. Les AML sans graisse macroscopique peuvent présenter une hyperdensité spontanée modérée (densité > 45 UH) et un rehaussement homogène (22).
Les lésions kystiques doivent être analysées selon la classification de Bosniak (Tableau 1) qui distingue 5 catégories selon le risque de malignité. Cette classification s’applique aux masses kystiques en dehors de tout contexte infectieux ou de polykystose autosomique. Néanmoins, il existe une importante variabilité du taux de malignité liée aux critères diagnostiques, aux biais d’études, à la technique d’acquisition et à la méthode d’imagerie (TDM vs. IRM vs. Échographie de contraste).
La TDM apporte aussi des éléments de caractérisation tumorale pour les types de carcinomes rénaux, en fonction du caractère hypervasculaire ou homogène du rehaussement. Néanmoins, ces éléments ne sont qu’indicatifs et doivent inviter à réaliser une ponction-biopsie rénale dès que la nature du résultat pourra modifier la prise en charge.
La TDM avec injection est l’examen clé du bilan préopératoire d’une tumeur du rein. Elle doit comprendre au mieux une étude avant injection et trois phases après injection, avec des reconstructions multiplanaires et en maximum intensité projection (MIP). Elle permet l’évaluation précise de la tumeur (taille, localisation, rapport avec les voies excrétrices supérieures et les vaisseaux) et de la graisse périrénale. Le classement selon les scores RENAL ou PADUA peut être utile pour prédire la complexité d’une néphrectomie partielle (24). Elle participe au bilan d’extension locorégionale (veines, ganglions, surrénales) et à distance (poumon, foie, pancréas) et doit préciser en cas de thrombose cave le niveau de la portion supérieure du thrombus par rapport au diaphragme et à l’ostium des veines sus-hépatiques. Elle recherche une tumeur synchrone du rein controlatéral.

iii. L’IRM

L’IRM est devenue plus qu’une modalité substitutive de la TDM en cas de contre-indication à l’injection d’un PCI (insuffisance rénale avec DFG < 30 ml/min, antécédent de réaction anaphylactique à l’injection d’un PCI). Elle est indiquée pour la caractérisation des masses kystiques et solides atypiques demeurées indéterminées au scanner, le bilan d’extension (en particulier vasculaire), et pour le suivi des patients porteurs de cancer héréditaire familial. Cependant, le bilan pré-thérapeutique des tumeurs du rein repose encore essentiellement sur la TDM.

a. Produits de contraste à base de Gadolinium (PCG) (12,13)

Ils sont très bien tolérés en pratique clinique et la fibrose néphrogénique systémique est maintenant un effet secondaire tout à fait exceptionnel voire disparu (25). Elle apparaissait chez les patients insuffisants rénaux sévères (DFG < 15 ml/min/1,73 m2) ou dialysés, et son incidence était liée à la stabilité du complexe chélatant le Gadolinium. Chez les patients à risque, l’injection n’est aujourd’hui pas contre indiquée si le bénéfice clinique est supérieur au risque, ce qui est le cas du cancer du rein, mais seuls les produits de stabilité élevée doivent être utilisés (Gadobutrol, Gadoterate meglumine et Gadoteridol). Les PCG peuvent entrainer une accumulation de Gadolinium dans les noyaux gris centraux mais, à ce jour, il n’existe pas de symptomatologie neurologique spécifique liée à ces dépôts. Il existe aussi des dépôts dans l’os, le foie (asymptomatiques) et la peau, responsables de plaques érythémateuses similaires à celles de la fibrose néphrogénique systémique (mais en l’absence d’insuffisance rénale).

b. Technique de l’IRM

L’étude multiparamétrique comprend des séquences en pondération T2 axiale et coronale sans et avec saturation du signal de la graisse, en pondération T1 en écho de gradient en phase et opposition de phase (détection de la graisse intra tumorale sur la séquence en opposition de phase), de diffusion à B élevé (800 à 1000), et enfin une séquence dynamique après injection de produit de contraste avec acquisition de temps tardifs (étude du wash-out des tumeurs, prise de contraste de la fibrose centrale stellaire de l’oncocytome).

c. Résultats et indications

Les séquences en pondération T2 (sans ou avec saturation du signal de la graisse) permettent de distinguer les tumeurs solides des masses liquidiennes typiques (même de taille infra centimétrique) ou atypiques, et à un moindre degré les AML (même pauvres en graisse) en hyposignal T2 (suffusions hémorragiques, formations papillaires ou cellules musculaires) (26,27). Les carcinomes à cellules claires et les tumeurs oncocytaires présentent souvent un hypersignal (28,29). La séquence dynamique en pondération T1 avant et après injection de PCG permet de distinguer les tumeurs hypervasculaires et hétérogènes (correspondant aux carcinomes à cellules claires et aux AML) des tumeurs moins rehaussées homogènes (carcinomes chromophobes) ou faiblement rehaussées (carcinomes papillaires). La présence d’une chute de signal en opposition de phase et sur les séquences en saturation de graisse n’est pas spécifique d’un AML à faible contingent graisseux, car il est présent pour de nombreux carcinomes (30). L’IRM permet aussi d’identifier les territoires microkystiques ou les remaniements nécrotico-hémorragiques. Une zone centrale stellaire hypovasculaire est compatible avec le diagnostic d’oncocytome mais peut aussi être retrouvée dans les carcinomes rénaux (31). L’imagerie de diffusion est très sensible pour détecter de petites tumeurs infra-centimétriques difficilement caractérisées par les autres séquences (32), et lors du bilan d’extension ou la surveillance pour identifier des métastases ganglionnaires, surrénaliennes, pancréatiques ou hépatiques (33,34).
L’IRM peut apporter des informations complémentaires à la TDM pour l’exploration pré-opératoire des tumeurs rénales avec thrombus cave. Elle permet une meilleure évaluation de l’envahissement de la paroi veineuse pouvant nécessiter une reconstruction chirurgicale ou de la limite supérieure du thrombus (35–38).
Si l’IRM apporte des éléments d’orientation pour identifier les différents types de tumeurs solides, elle ne permet pas de poser un diagnostic histologique avec certitude en raison de l’absence de spécificité des différents signes combinés. La biopsie reste indispensable lorsque la conduite thérapeutique ultérieure peut être modifiée par les résultats histologiques (39).

iv. Le TEP-scanner

Le fluorine-18-fluorodeoxyglucose (F-FDG) TEP-scanner est utilisé pour le bilan d’extension de nombreux cancers. Il n’a pas d’intérêt pour la caractérisation des tumeurs rénales. En revanche, son intérêt est étudié au moment du bilan d’extension initial ou après chirurgie pour détecter les récidives. D’autres traceurs, en cours d’évaluation, pourraient également améliorer sa performance diagnostique dans le cancer du rein. Une méta-analyse récente a évalué sa sensibilité à 0,86 (95% IC, 0,88-0,93) et sa spécificité à 0,88 (95% IC, 0,84-0,91) dans la détection des métastases. Cependant des études prospectives supplémentaires sont nécessaires pour définir sa place et l’information supplémentaire qu’il pourrait apporter par rapport au scanner conventionnel (40).

b. Le bilan d’extension

Le bilan d’extension standard repose encore aujourd’hui sur la TDM thoracique et abdominopelvienne sans et avec injection, le balayage thoraco-abdomino-pelvien devant être réalisé au temps de la néphrographie artérielle. En cas de contre-indication absolue à l’injection d’un PCI, on pourra combiner un scanner thoraco-abdominal sans injection à une IRM abdominale sans et avec injection. En cas de maladie métastatique, une imagerie cérébrale (IRM ou TDM) et une scintigraphie osseuse sont recommandées en cas de point d’appel clinique.

c. Les classifications anatomiques

Différentes classifications morphométriques ont été décrites avec pour objectif d’aider le clinicien dans la planification opératoire et l’information apportée au patient en vue d’une chirurgie conservatrice (41). Les plus anciennes sont les scores RENAL (24) et PADUA (42) mais sur les 10 dernières années 16 autres classifications ont été décrites (43). La très grande majorité des études disponibles sont de nature rétrospective. Les valeurs prédictives des scores RENAL et PADUA sont supérieures lorsque ceux-ci sont utilisés en catégoriel et en particulier pour l’estimation du risque de complications péri-opératoires globales ou majeures et la durée d’ischémie rénale. Leur intérêt majeur est de fournir une catégorisation objective des caractéristiques tumorales permettant une comparabilité de la littérature scientifique.

TABLEAU DES RECOMMENDATIONS N°2 : RECOMMANDATION POUR L’IMAGERIE DES TUMEURS DU REIN

Recommandation pour l’imagerie des tumeurs du rein	Grade
L’échographie doit comprendre un examen précis en mode B et en mode doppler couleur	Fort
L’injection de produit de contraste lors de l’échographie est en cours d’évaluation	Faible
La TDM est l’examen de référence en l’absence de contre-indications aux produits de contraste iodés. Elle doit comprendre au minimum trois phases.	Fort
La TDM abdominale et thoracique permet d’apprécier au mieux l’extension locorégionale, veineuse, ganglionnaire et métastatique de la tumeur	Fort
Les masses à composante kystique doivent être analysées selon la classification de Bosniak	Fort
L’IRM est particulièrement intéressante en cas d’insuffisance rénale, dans l’exploration des tumeurs kystiques et des tumeurs mal caractérisées par les autres examens d’imagerie.	Fort
Les scores morphométriques n’ont pas d’utilité démontrée en pratique clinique	Faible

d. Quels examens biologiques ?

i. Bilan biologique standard

Le bilan biologique standard d’une tumeur rénale localisée doit comprendre :

– Le dosage de la créatinine sérique avec calcul du DFG

– La numération formule sanguine

En cas de cancer métastatique, il faut y ajouter :

– Le bilan hépatique (ASAT, ALAT, PAL, Bilirubine totale et conjuguée),

– Un ionogramme complet (comprenant le dosage du phosphore et du magnésium)

– La protidémie et l’albuminémie

– La lipasémie –

La calcémie avec calcul de la calcémie corrigée,

– Un bilan endocrinien (nécessaire avant immunothérapie) : Cortisolémie, ACTH, TSH, T4l –

Sérologies (nécessaire avant immunothérapie) : VIH, hépatite B et hépatite C

– Les phosphatases alcalines,

– La LDH,

– Bandelette urinaire +/- protéinurie des 24 heures

L’objectif de ce bilan est d’évaluer la fonction rénale, de déterminer les facteurs pronostiques de l’IMDC (44) (en situation métastatique), de dépister un éventuel syndrome paranéoplasique : anémie, polyglobulie, hypercalcémie, cholestase, de monitorer et dépister les contre-indications à l’immunothérapie (45,46).

ii. Évaluation de la fonction rénale

La technique de référence pour estimer le débit de filtration glomérulaire est le calcul de la clairance de la créatinine selon l’équation du Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration 2009 (CKD EPI). L’équation du CKD EPI est jugée plus performante que les méthodes de Cockroft/Gault et le MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) (47). Il existe cependant des situations pour lesquelles le calcul de la clairance de la créatininémie ne permet pas d’évaluer avec fiabilité la fonction rénale : les situations extrêmes de masse musculaire (obésité, cachexie), l’inhibition de la sécrétion du tubule rénal (trimethoprime et fenofibrate) et l’élimination extra-rénale de la créatinine par le microbiote (antibiothérapie à large spectre) (47). Il est conseillé d’évaluer la fonction rénale séparée par une scintigraphie en cas d’insuffisance rénale ou de tumeurs bilatérales (48).

3. Diagnostic histologique

a. Qu’est ce qui a changé dans la classification OMS 2022 ?

La dernière classification OMS des carcinomes du rein (RCC) de 2016/4e édition prenait en compte pour le diagnostic des différents sous types histologiques, l’aspect histologique et cytologique des tumeurs (carcinome à cellules claires, papillaires, chromophobe…), leur localisation (carcinome de Bellini/médullaire), l’association à une maladie rénale chronique (RCC associé à la maladie kystique acquise) ou à un syndrome héréditaire (RCC associé à la léiomyomatose héréditaire par mutation de la Fumarate Hydratase/FH ou RCC par mutation de la Succinate dehydrogenase/SDH) (49)(50).

Contrairement aux tumeurs du système nerveux central, la classification des RCCs n’est pas encore basée uniquement sur des altérations moléculaires, mais dans cette 5ème édition 2022 (Tableau 2), certaines entités nécessitent une analyse moléculaire pour que le diagnostic soit posé. C’est le cas des RCCs avec réarrangement de TFE3 (translocation de TFE3), de TFEB (translocation ou amplification de TFEB), de ALK, et les RCCs SMARCB1 (INI1)-déficients (51)(52)(53)(54)(55)(56).

Dans la nouvelle classification OMS 2022, 3 groupes de tumeurs ont été modifiés :

i. Le groupe des tumeurs à cellules oncocytaires/éosinophiles

qui comporte toujours l’oncocytome et le RCC chromophobe dans sa forme soit classique soit éosinophile mais auquel se sont ajoutées les « tumeurs rénales oncocytaires autres ». Ces tumeurs peuvent être sporadiques ou associés à une sclérose tubéreuse de Bourneville ou à un syndrome de Birt–Hogg–Dubé. Elles sont représentées par :

1/ les tumeurs oncocytaires de bas grade ou LOT qui ont un aspect d’oncocytome mais avec un profil CD117 négatif et CK7 diffusément positive

2/ les tumeurs éosinophiles vacuolisées (anciennement tumeurs oncocytaires de haut grade / HOT) qui présentent un aspect éosinophile des cellules avec des nucléoles très proéminents dans plus de 50% des cellules et des vacuoles intracytoplasmqiues

3/ le carcinome solide et kystique à cellules éosinophiles qui a la particularité d’avoir toujours une double architecture solide et kystique avec au niveau des cellules éosinophiles une forte positivité de la CK20.

Ces 3 types de tumeurs ont une évolution indolente avec de très rares cas présentant des métastases dont certaines ont totalement régressé sous inhibiteurs de la voie mTOR (57)(58)(59)(60)(61)(62)(63).

ii. Le groupe des RCCs papillaires

qui voit les sous types 1 et 2 disparaitre. Le diagnostic de RCC papillaire repose désormais sur une tumeur d’architecture papillaire de bas grade ou de haut grade en fonction du grade nucléolaire de l’ISUP (1-2 vs 3-4) avec fréquemment une trisomie 7 et 17 et des anomalies de la voie MET (64)(65)(66).

Devant un RCC papillaire il faudra systématiquement éliminer : 1/ devant un aspect de bas grade, un carcinome solide et kystique à cellules éosinophiles, un carcinome rénal biphasique squamoïde, un carcinome papillaire à polarité inversée (anciennement RCC papillaire à cellules oncocytaires), un carcinome papillaire Warthin-like (qui ressemble à l’adénolymphome des glandes salivaires) qui ont une évolution indolente et 2/ dans les formes de haut grade, un RCC par réarrangement de TFE3/TFEB, un carcinome FH déficient , un carcinome de Bellini, et un carcinome tubulokystique (67)(64)(68)(69).

iii.Le groupe des RCCs avec stroma léiomyomateux

prédominant qui présentent fréquemment des mutations TSC1, TSC2, ou mTOR dans le cadre d’une sclérose tubéreuse de Bourneville ou qui sont associés à une mutation sporadique du gène ELOC/TCEB1 en 8q21.11 avec monosomie du chromosome 8. Histologiquement ces tumeurs sont proches du RCC à cellules claires ou du RCC papillaire à cellules claires et comportent des trousseaux épais fibromusculaires lisses avec une très forte positivité de la CK7. Ces tumeurs sont indolentes même si récemment 2 cas avec métastases ont été rapportés (70)(71)(72) .

b. Classification pTNM 2017

Il est recommandé d’utiliser la classification 2017 revue en 2019 par l’American Joint Commitee on Cancer /AJCC qui est identique à la classification pTNM 2017 de l’Union for International Cancer Control/UICC (Tableau 3) (6-8).

c. Que doit comporter le compte-rendu d’anatomopathologie ?

Pour tout cancer du rein, la conclusion du compte rendu anatomopathologique se doit de donner tous les éléments indispensables à l’évaluation pronostique et à la prise en charge du patient (73). Ces items ont été définis par la Société Française de Pathologie et l’Institut National du Cancer ( http://www.sfpathol.org/ ; www.e-cancer.fr.) et sont listés dans le Tableau 4.

d. Facteurs histopronostiques

Les facteurs pronostiques histologiques du cancer du rein n’ont pas changé depuis les dernières recommandations 2020-2022 du CCAFU. Il s’agit 1/ du sous type histologique, les 2 sous types les plus agressifs étant le carcinome du rein de tubes collecteurs de Bellini et médullaire et le carcinome à cellules claires ; 2/ du grade nucléolaire de l’ISUP qui ne s’applique qu’aux carcinomes du rein à cellules claires et aux carcinomes papillaires ; 3/ du stade pTNM, 4/ de la présence d’une composante sarcomatoïde associée à un bénéfice pour les immunothérapies plutôt que les thérapies antiangiogéniques, 5/ de la présence de nécrose surtout si elle est extensive et 6/ d’embols vasculaires (74)(75)(76).

e. Quand demander une consultation d’oncogénétique ?

Selon les recommandations du réseau INCA/Predir 2020, une consultation d’oncogénétique doit être proposée si un des 6 critères suivants est présent : âge de survenue de la tumeur rénale avant 45 ans, un carcinome rénal papillaire ou chromophobe quel que soit l’âge du patient, si les tumeurs sont multiples et/ou bilatérales, s’il existe un antécédent familial de cancer du rein et s’il existe des manifestations extrarénales évoquant une forme syndromique personnelle ou familiale {www.e-cancer.fr}. Le tableau 5 résume les syndromes héréditaires les plus fréquent. Tableau de recommandation 3 : Recommandations pour la consultation d’oncogénétique.

TABLEAU DES RECOMMENDATIONS N°3 : RECOMMANDATION POUR LA CONSULTATION D’ONCOGÉNÉTIQUE

Critères devant faire conseiller une consultation d’oncogénétique

Âge de survenue < 45 ans

Sous-type autre que le carcinome à cellules claires

Tumeurs rénales multiples

Tumeurs rénales bilatérales

Antécédent familial de cancer du rein

Manifestations extra-rénales évoquant une forme syndromique personnelle ou familiale

4. La place de la biopsie

a. Technique

La biopsie peut être faite sous anesthésie locale, en ambulatoire, sous guidage échographique ou scannographique. Le CCAFU conseille d’utiliser une aiguille 16-18 G de type coaxiale pour prévenir le risque de dissémination tumorale, d’éviter de biopsier en zone nécrotique et d’effecteur au moins deux prélèvements.

La performance diagnostique de la biopsie est meilleure lorsque :

– La tumeur est solide plutôt que kystique

– Une aiguille à biopsie est utilisée (77)

La cytoponction n’est pas performante et n’est plus conseillée (77). Les biopsies doivent être fixées dans le formaldéhyde tamponné à 4% qui permet l’analyse histologique, la FISH et les séquençages génétiques. Un conditionnement non fixé en vue d’une congélation est recommandé pour les tumeurs du rein de l’enfant mais, la congélation est optionnelle pour les tumeurs du rein de l’adulte.

b. Performance diagnostique et complications

En 2016 deux revues systématiques de la littérature ont évalué les performances de la biopsie rénale (77,78) :

– Pour le diagnostic de malignité, la sensibilité et la spécificité étaient > 95%

– Pour la détermination du sous-type histologique, la concordance biopsie/pièce opératoire était de 90%

– Le diagnostic d’oncocytome sur une biopsie est difficile : il peut être compliqué de le distinguer d’un carcinome chromophobe et 25% des patients ont un diagnostic final de carcinome à cellules claires (78)

– Pour la détermination du grade nucléaire, la performance de la biopsie rénale allait de 43% à 93%. Pour les tumeurs rénales <4cm, la concordance du grade était de 86% avec une classification simplifiée haut/bas grade. Dans la majorité des cas, l’erreur de grade consistait en une sous-estimation par rapport à la pièce opératoire (79,80)

– Les complications majeures étaient rares (2%) (77) mais probablement sous-rapportées (81)

– L’ensemencement tumoral sur le trajet de la biopsie était exceptionnel (82)

– Le taux de biopsies non contributives était hétérogène et pouvait aller jusqu’à 20% – En cas de biopsie non contributive, une re-biopsie était contributive dans plus de 90% des cas (83,84).

c. Quelles indications ?

La pratique de la biopsie est très variable en France. Il y a de plus en plus de questionnement sur le caractère « médico-légal » de la biopsie qui pourrait éviter un certain nombre d’exérèse de tumeurs bénignes (85–93). La position du CCAFU est :

– d’informer le patient sur la possibilité de faire une biopsie, sur ses performances, ses limites et l’impact potentiel sur la prise en charge,

– de réaliser une biopsie dans les indications listées dans le tableau 6,

– et plus globalement de recommander la biopsie d’une tumeur du rein lorsque le diagnostic histologique est susceptible de modifier la prise en charge thérapeutique. Le tableau 6 résume les indications conseillées et déconseillées des biopsies. Un algorithme décisionnel est proposé (figure 1).

d. Place de la biopsie dans les petites tumeurs

Pour les tumeurs ≤ 4cm, la contribution diagnostique de la biopsie est de 90% (80,94). Les sensibilité et spécificité pour le diagnostic de malignité sont > 95%. La concordance pour le sous-type histologique est de 96% et de 87% pour le grade (83).

Plusieurs enquêtes de pratiques rapportent que la biopsie tumorale est réalisée pour moins de 20% des tumeurs du rein localisées (85,95–98) . Ces études ont suggéré que les résultats de la biopsie tumorale pouvaient influer sur la décision de traitement des tumeurs du rein, car la biopsie était associée à une diminution significative de l’histologie bénigne lors d’une chirurgie (diminution ×2 à 6), et une augmentation du taux de traitement conservateur pour la prise en charge des tumeurs bénignes (85–93).

TABLEAU DES RECOMMENDATIONS N°4 : RECOMMANDATION CONCERNANT LES BIOPSIES DU REIN

Recommandation	Grade
Il est recommandé d’informer le patient de la possibilité de faire une biopsie, de ses complications, de ses limites diagnostiques	Fort
Il est recommandé de faire une biopsie d’une tumeur rénale lorsque les résultats sont susceptibles d’influencer la décision thérapeutique	Fort
Il est recommandé de refaire une biopsie en cas de première biopsie non contributive.	Fort

5. Traitement des petites tumeurs du rein T1a (≤ 4 cm)

a. Place de la néphrectomie partielle (NP)

i. Intérêt et objectifs

La NP est la technique chirurgicale de référence des petites masses rénales. Elle doit répondre à trois impératifs : le contrôle oncologique, la préservation de la fonction rénale et la limitation des complications péri-opératoires.

a. Contrôle oncologique

La NP permet un contrôle oncologique identique à la NT (99). Après NP pour tumeur T1a, la survie sans récidive à 5 ans est > 95% (99).
Une marge chirurgicale positive augmente le risque de récidive locale mais ne semble pas avoir d’impact sur la survie spécifique (100)(101)(102). En cas de marge chirurgicale positive, il est recommandé de faire une simple surveillance par des examens d’imagerie réguliers. La totalisation immédiate par néphrectomie n’est pas nécessaire (101,103). En cas de tumeur agressive de haut grade et/ou de marge positive importante, il peut être discuté en RCP de faire une totalisation.
Le traitement d’une récidive locale a été peu évalué. On peut faire une néphrectomie élargie, une seconde NP ou un traitement ablatif en fonction du délai d’apparition de la récidive, du type histologique et du grade (103). L’étude RePart UroCCR-71, menée par le CCAFU et publiée en 2022, rapporte l’intérêt des ablathermies pour le traitement des récidives locales après NP. Comparativement au traitement de rattrapage chirurgical, ces techniques percutanées permettent une meilleure préservation de la fonction rénale et une moindre morbidité (104).

b. Préservation de la fonction rénale

La NP permet une préservation optimale du parenchyme rénal ce qui limite l’altération de la fonction rénale (105). Cette préservation fonctionnelle permet de diminuer le risque d’évènements cardiovasculaires et pourrait augmenter la survie globale par rapport à la NT (106)(107)(108)(109). La préservation rénale est également associée à un impact psychologique positif et à une meilleure qualité de vie (110).
La durée d’ischémie. L’impact de la durée d’ischémie sur la dégradation de la fonction rénale est discuté. L’ischémie rénale pourrait avoir un effet plus délétère chez les patients atteints d’insuffisance rénale préexistante (109). Les données de la littérature sont contradictoires mais il est conseillé de limiter la durée de clampage du pédicule rénal à moins de 25 min (111). Les techniques sans clampage ou avec clampage sélectif réduisent le risque de dégradation de la fonction rénale post-opératoire précoce mais n’ont pas fait la preuve d’une meilleure préservation rénale à long terme par rapport à un clampage total <25 minutes (112,113).
La préservation du volume parenchymateux. La préservation du parenchyme rénal sain apparait être le facteur le plus important du maintien de la fonction rénale (111)(114). Les techniques d’énucléation tumorale conservant une marge minimale de tissu sain ne semblent pas accroître le taux de récidive locale mais leur apport pour préserver la fonction rénale est incertain (115)(116).

c. Morbidité

La NP a une morbidité significative qui est d’environ 20% dans la littérature. Les deux complications les plus redoutées sont le saignement secondaire (faux-anévrysme) et la fistule urinaire. Le taux de complications graves après NP peut atteindre 11 %. Le risque de complications est influencé par de nombreux facteurs : la complexité tumorale, l’âge, les comorbidités, l’expérience du chirurgien, le volume du centre, la voie d’abord (117,118).

ii. Technique : voie ouverte vs. laparoscopie vs. laparoscopie robot-assistée

Quelle que soit la voie d’abord (ouverte vs laparoscopie vs robot-assistance) de la NP, il n’existe pas de différence en termes de survie spécifique et de survie globale (119)(120). Comparée à la voie ouverte, la laparoscopie diminue les pertes sanguines et la durée de séjour. A l’inverse, les durées opératoires et d’ischémie sont plus longues. Les complications post-opératoires et la fonction rénale à long terme sont similaires (119)(120). C’est une voie d’abord techniquement difficile qui tend à disparaitre. Certaines équipes proposent une embolisation préopératoire des tumeurs pour faciliter le geste opératoire et diminuer les complications post-opératoires, mais c’est une technique encore en développement dont la diffusion reste modeste (122).
Comparée à la voie ouverte, la laparoscopie robot-assistée a un avantage en termes de pertes de sanguines, de durée de séjour, de complication et de durée d’ischémie. Le taux de marges positives et la fonction rénale résiduelle sont similaires (123,124)(120). Cette diminution de la morbidité permet de proposer, pour des patients sélectionnés, des prises en charge en ambulatoire (125).
Comparée à la voie laparoscopique, la voie robot assistée a un avantage en termes de durée d’ischémie, de conversion par voie ouverte, de variation du débit de filtration glomérulaire et de durée de séjour (126). Il existe également un bénéfice en termes de taux de conversion vers une NT notamment pour les tumeurs complexes et hilaires (120) (126,127)
L’assistance robotique couplée aux techniques de modélisation tridimensionnelle permet le développement de la chirurgie guidée par l’image (technique 3D-IGRAPN). L’étude récente UroCCR-51, menée au sein du CCAFU, rapporte une amélioration globale du geste chirurgical (trifecta) (128).

iii. L’effet centre en France

Une étude prospective faite en 2010 en France au sein d’institutions hospitalières, universitaires et libérales avait suggéré un effet centre de la NP avec une augmentation de la morbidité et du taux de marges positives dans les centres de moindre volume (129). Une étude du CCAFU a également montré de meilleurs résultats dans les centres de haut volume concernant la NP robotique (130). S’il nous apparait délicat de faire des recommandations sur un éventuel seuil, le CCAFU encourage les équipes à s’organiser de façon à ce que l’activité de NP soit concentrée sur quelques chirurgiens experts en fonction du volume d’activité.

Synthèse du niveau de preuve	NP
La néphrectomie partielle assure une survie spécifique similaire à la néphrectomie totale pour les tumeurs T1a ≤ 4cm	Fort
La néphrectomie partielle permet de mieux préserver la fonction rénale par rapport à la néphrectomie totale pour les tumeurs T1a ≤ 4cm	Fort
La néphrectomie partielle peut être réalisée par voie ouverte, laparoscopique, ou avec assistance robotique selon l’expertise du chirurgien et le plateau technique disponible	Fort
La voie mini-invasive est moins morbide que la voie ouverte	Fort
La néphrectomie partielle robot assistée est associée à une diminution des complications post-opératoires, de la durée d’ischémie et des pertes sanguines par rapport aux voies laparoscopique pure et ouverte.	Faible

TABLEAU DES RECOMMENDATIONS N°5 : RECOMMANDATION CONCERNANT LA CHIRURGIE DES PETITES TUMEURS DU REIN

Recommandations	Grade
La néphrectomie partielle est le traitement chirurgical recommandé en première intention pour les tumeurs T1a lorsqu’elle est techniquement faisable avec une morbidité acceptable	Fort
Elle peut être faite par voie ouverte, laparoscopique, ou par assistance robotique	Fort

b. Place de la néphrectomie totale (NT)

i. Intérêt et objectifs

La NT n’est pas recommandée en première intention pour les petites tumeurs du rein. Elle peut être proposée en cas de rein non fonctionnel, de suspicion de tumeur classée T3a ou de complexité importante. En cas de tumeur jugée trop complexe, il est conseillé de demander l’avis d’un centre expert avant de décider de faire une NT.

ii. Technique : voie ouverte vs. laparoscopie vs. laparoscopie robot-assistée

Les résultats oncologiques des différentes voies d’abord sont équivalents (131). La laparoscopie est associée à une durée d’hospitalisation plus courte, une diminution de la consommation d’antalgiques et à une diminution du saignement opératoire (132). Les voies d’abord laparoscopiques trans ou rétropéritonéales ont des résultats oncologiques et de qualité de vie équivalents (133). Très peu d’études comparent la technique robot-assistée et la laparoscopie standard dont les résultats semblent équivalents (134).

c. Place du traitement ablatif

Les petites tumeurs rénales peuvent être traitées par traitement ablatif (TA). Il est recommandé de faire une biopsie diagnostique auparavant. Il existe différentes techniques de TA :

– Radiofréquence et micro-ondes,

– Cryothérapie,

– Plus récemment électroporation irréversible ou radiothérapie stéréotaxique.

Les indications de TA sont résumées dans le tableau 7.

Un TA peut être proposé comme une option aux patients dont la tumeur peut être traitée de façon complète. Les résultats techniques et fonctionnels à long terme des TA sont bons (99)(135)(136). Il n’existe pas d’étude randomisée comparant TA vs. NP et les études rétrospectives publiées présentent de nombreux biais. Il semble cependant que le contrôle oncologique local après TA soit inférieur à celui de la NP (99)(136)(135)(137)(138). Certaines études rétrospectives mettent en avant une meilleure préservation de la fonction rénale comparativement à la NP (139,140). Le taux de complications globales ou majeures semble inférieur pour les TA par rapport à la NP (39) (143)(144).

Comment situer les TA par rapport à la NP ? Il n’y a pas d’étude randomisée comparant les deux techniques. Toutes les recommandations se basent sur des études rétrospectives. Une méta-analyse récente de 26 études et de 11 revues systématiques a été publiée par le groupe des recommandations sur le cancer du rein de l’EAU. La conclusion était que le niveau de preuve était très faible concernant les TA et qu’il était difficile dans ce contexte de faire des recommandations par rapport à la NP. Le CCAFU recommande d’informer les patients sur le fait que les TA donnent de bons résultats oncologiques même s’ils sont inférieurs à ceux de la NP mais que les données à long terme sont incertaines.

d. Place de la surveillance active

La surveillance active (SA) se définit comme la surveillance d’un patient atteint d’une petite tumeur du rein par des examens cliniques et d’imagerie répétées (échographie, TDM ou IRM). Un traitement peut être proposé si la tumeur augmente de volume ou devient symptomatique.

Elle doit être différenciée de l’abstention / surveillance qui consiste en une surveillance clinique seule chez les patients avec une espérance de vie limitée ou non opérables en raison de leurs comorbidités avec pour objectif un traitement symptomatique exclusif.

Les séries de SA rapportent une croissance majoritairement linéaire des tumeurs du rein avec des croissances tumorales moyennes variant entre 0.1 et 0.21 cm par an (145–150). Il ne semble pas exister de différence de vitesse de croissance tumorale entre tumeurs bénigne et maligne (149).

Une série récente rapporte une croissance plus rapide des carcinomes à cellules claires comparés aux carcinomes tubulo-papillaires de type 1 (0.25 vs 0.02 cm/an ; p<0,001) mais doit être interprétée avec précaution en raison du faible nombre de CTP de type 1 inclus et de leur grande variabilité de vitesse de croissance (145). Dans les principales séries de petites tumeurs observées, 20 à 30% des tumeurs n’évoluaient pas et 10 à 20% des tumeurs avaient une croissance rapide supérieure à 0,5 cm/an. La majorité des études incluait à la fois des tumeurs solides et kystiques (145–150). Il a également été décrit que la vitesse de croissance des petites tumeurs était plus rapide passée le seuil de 3 cm de plus grand diamètre (151).

La survenue d’une progression métastatique chez les patients sous surveillance pour une tumeur de moins de 4 cm varie de 0 à 6 % avec jusqu’à 7 ans de suivi (145–150). Dans la grande majorité des cas, les patients surveillés n’avaient pas eu de biopsie et pouvaient être surveillés pour une tumeur bénigne. Il a été identifié qu’une taille tumorale élevée et une vitesse de croissance rapide étaient associées à une augmentation du risque de progression locale et métastatique (152). Le principal registre multicentrique du DISSRM a étudié la faisabilité de la SA pour les tumeurs ≤ 4 cm et a rapporté des survies globale (92 vs 75 % ; p=0,06) et spécifique (99% vs 100% ; p=0,3) à 7 ans similaires entre les patients traités d’emblée (par NP ou TA) et ceux initialement surveillés (153). L’actualisation de ces données à 7 ans confirme la faisabilité de la SA avec des survies spécifiques similaires entre NP et SA. Dans cette série, la préservation de la fonction rénale était supérieure chez les patients sous SA et la tolérance psychologique était identique dans les 3 groupes (146). Une étude prospective non contrôlée du MD Anderson rapportait cependant une diminution de la survie globale à 2 ans pour les tumeurs de plus de 3 cm surveillées (versus chirurgie), évoquant ainsi un seuil de 3 cm pour la SA (151).

En termes de qualité de vie, la SA était associée à un état de santé physique inférieur (mais il s’agissait dès l’inclusion de patients plus âgés avec des comorbidités) et une anxiété supérieure par rapport à des patients pris en charge par une intervention immédiate (chirurgie ou traitement ablatif) (154)(155) .

Bien que la surveillance active ait été initialement réservée aux patients âgés ou avec comorbidité, des données récentes ont montré que cette stratégie semble être sûre chez des patients plus jeunes. Les données du registre DISSRM ont démontré qu’il n’y avait pas de différence en termes de survie spécifique au cancer et de survie globale chez les patients âgés de moins de 60 ans pris en charge par un traitement définitif (n=156) ou par une surveillance active (n=68). Le taux de progression vers un traitement définitif était plus faible chez les patients qui présentaient une lésion de moins de 2 cm que chez ceux qui présentaient une lésion de 2 à 4 cm (15,1 % contre 33,3 %)(156).

Chez les patients en surveillance active, les modalités de suivi étaient hétérogènes selon les études, autant sur le type d’imagerie (IRM, TDM, échographie) que le rythme de suivi. La pratique d’une biopsie tumorale à l’inclusion n’était pas systématique. Enfin, il n’existait pas de consensus pour l’imagerie thoracique. Dans les études, les patients étaient suivis par une imagerie abdominale tous les 3 à 6 mois pendant la première année, puis tous les 6 à 12 mois si la lésion restait stable. Une imagerie du thorax à l’inclusion et annuelle était proposée. La biopsie n’est pas obligatoire pour proposer la SA mais doit être envisagée lorsque le résultat peut modifier la prise en charge du patient (cf chapitre 4).

A partir de données d’études prospectives observationnelles historiques, il a été proposé d’interrompre la SA et de proposer un traitement en cas de vitesse de croissance supérieure à 0,5 cm par an, de patient symptomatique ou de tumeur supérieure à 4 cm.

Synthèse du niveau de preuve	NP
Dans les cohortes de surveillance active, la croissance tumorale est lente et le risque métastatique est faible.	Fort
La biopsie n’est pas obligatoire pour proposer la surveillance active	Faible
Les facteurs qui définissent l’arrêt de la SA ne sont pas complètement élucidés, mais les plus acceptés sont les suivants : vitesse de croissance supérieure à 0,5 cm par an, patient symptomatique, tumeur supérieure à 4 cm et choix du patient	Faible

TABLEAU DES RECOMMENDATIONS N°6: RECOMMANDATION CONCERNANT LA SURVEILLANCE ACTIVE DES PETITES TUMEURS DU REIN

Recommandation	Grade
La surveillance active est une stratégie acceptable pour les petites tumeurs du rein < 2cm, étant donné leur faible taux de croissance et la faible probabilité d’une histologie agressive.	Faible
La surveillance active peut être proposée en option aux patients qui ont une petite tumeur du rein 2-4 cm	Faible
L’abstention – surveillance simple peut être proposée aux patients âgés avec des comorbidités et/ou avec une espérance de vie limitée qui ont une petite tumeur du rein.	Faible

e. choix du traitement

Le choix du traitement des petites tumeurs proposé au patient est principalement fonction de son espérance de vie et de la taille de la tumeur. Chez les patients à espérance de vie limitée, une surveillance simple basée sur la clinique peut être proposée. Pour les tumeurs de moins de 2 cm, une surveillance active avec traitement différé si nécessaire est une option thérapeutique à privilégier particulièrement chez les patients âgés avec de nombreuses comorbidités. Pour les tumeurs de plus 3 cm, le traitement de référence est la néphrectomie partielle (figure 2).

6. Traitement des tumeurs du rein localisées >4 cm.

a. Place de la néphrectomie partielle (NP)

Pour les tumeurs cT1b, la NP est non inférieure en termes de survie spécifique à la NT(157)(158). Il existe une seule étude prospective qui montre une efficacité comparable de la NP à la NT pour des tumeurs de moins de 5 cm (159).

Pour les tumeurs cT2, les niveaux de preuve des études sont faibles pour choisir le traitement chirurgical optimal. Les études rétrospectives comparant NP et NT mettent en évidence une tendance en faveur de la NP en termes de survie mais avec des pertes sanguines plus élevées et des taux de complications supérieurs (160). Une étude multicentrique récente a montré un bénéfice de la NP vs NT en termes de survie spécifique et globale avec une médiane de suivi de 102 mois (161).

Pour les tumeurs pT3a, Deux études rétrospectives de faible niveau de preuve ont rapporté le suivi des patients initialement cT1 et cT2 requalifiés en pT3a sur l’analyse anatomopathologique post-opératoire. Les résultats étaient divergents avec une première étude montrant des résultats oncologiques comparables entre NP et NT (162) et une deuxième montrant qu’un stade pT3a après NP était associé à une survie sans récidive plus courte (163). Une méta-analyse récente incluant 1278 patients dans le groupe NP et 2113 patients dans le groupe NT présentant une tumeur pT3a n’a pas montré de différence de survie spécifique entre les deux traitements (164).

La complexité de la tumeur peut être évaluée par les scores morphométriques (RENAL score, PADUA score, C-Index). Ces scores pourraient avoir un intérêt pour prédire l’altération de la fonction rénale et le pronostic en cas de tumeur > 7cm (165–167). Une augmentation de la taille et de la complexité tumorale est associée à une augmentation du risque de tumeur pT3a et de récidive locale (166,168,169).

La voie d’abord laparoscopique robot-assistée semble diminuer la morbidité de la NP pour les tumeurs > 4 cm. Elle est associée à moins de saignement, moins de complications, une durée d’hospitalisation plus courte que la chirurgie ouverte (170),(171), moins de conversion chirurgicale, moins d’ischémie chaude et moins d’altération de la fonction rénale que la laparoscopie standard (172),(173). La morbidité péri-opératoire reste comparable à celle de la NT au sein de centres experts (174)(175).

b. Place de la néphrectomie totale (NT)

I. Néphrectomie totale laparoscopique

Aucun essai contrôlé randomisé n’a comparé les données oncologiques de la NT laparoscopique à la NT ouverte. Des revues systématiques rétrospectives et une étude prospective non randomisée ont montré des résultats oncologiques comparables même en cas de tumeurs localement avancées (176)(177)(178), avec une plus faible morbidité (158), et des durées d’hospitalisation plus courtes (177).

II. Néphrectomie totale laparoscopique robot-assistée

Dans une méta-analyse récente incluant 1832 patients, la NT robot-assistée était non inférieure à la laparoscopie standard en termes de résultats péri-opératoires et de complications (179). D’autres études rétrospectives ont confirmés des résultats oncologiques comparables aux autres voies d’abord (180)(181) mais avec un surcout significatif (182).

III. Voie laparoscopique transpéritonéale vs rétropéritonéale

Une étude prospective multicentrique observationnelle n’a pas montré de différence significative entre NT transpéritonéale vs NT rétropéritonéale en termes de complications post-opératoires, de marges chirurgicales positives et de résultats fonctionnels (DFG). La durée opératoire plus courte et les complications per opératoires moins fréquentes étaient en faveur de la voie transpéritonéale (183).

IV. Surrénalectomie pour les tumeurs cT1a-T2 cN0

Une seule étude prospective non-randomisée a comparé la NT avec ou sans surrénalectomie ipsilatérale. La localisation au pôle supérieur de la tumeur n’était pas prédictive d’un envahissement de la surrénale. Il n’existait pas de différence significative en survie globale à 10 ans (184). Il n’est pas nécessaire de faire une surrénalectomie sauf en cas d’envahissement de contiguïté décelé lors de l’intervention ou d’anomalie évocatrice de lésion secondaire sur l’imagerie préopératoire (185,186) .

V. Lymphadénectomie pour les tumeurs cT1a-T2 cN0

Les indications et les limites chirurgicales du curage ganglionnaire associé à la NT restent controversées (186)(187),(188). Une large étude rétrospective multicentrique publiée en 2018 a analysé les données de 2722 patients. La lymphadénectomie associée à la NT n’améliorait pas les résultats oncologiques en termes de survie sans progression, spécifique et globale (189). Une étude randomisée de l’EORTC n’a pas montré de bénéfice au curage ganglionnaire pour les patients cN0 (190,191). A contratrio, une méta-analyse portant sur 1983 patients montre un intérêt du curage ganglionnaire en termes de survie spécifique pour les patients présentant des facteurs de mauvais pronostic tel que la présence de variants sarcomatoïdes ou un volume tumoral important, sans augmentation de la morbidité de la NT(188).

VI. Embolisation des tumeurs cT2

Il n’y a pas de bénéfice à réaliser une embolisation de l’artère rénale avant NT(192). L’embolisation peut se discuter en cas de symptômes (hématurie, douleurs) chez des patients non éligibles à la chirurgie.

c. Place de techniques thermo-ablatives (TA)

Peu d’études ont rapportés le résultat des TA pour des tumeurs de plus de 4 cm et les durées de suivi sont courtes (193,194). Une analyse récente de 5763 patients issus de la base SEER a montré un risque de mortalité spécifique multiplié par 2.5 en comparaison à la NP pour les cT1b traités par thérapie ablative (195).

d. Place de la radiothérapie stéréotaxique ablative

La radiothérapie stéréotaxique ablative a été évaluée comme un traitement optionnel des tumeurs cT1a et cT1b chez des patients inopérables nécessitant un contrôle local. Les modalités de délivrance de dose sont variables selon les séries (26 Gy en 1 seule fraction, 14 Gy en 3 fractions ou 6 Gy en 5 fractions) (196)(197). Dans une étude rétrospective récente publiée par l’International Radiosurgery Oncology Consortium for Kidney (IROCK), les survies sans progression et spécifique à 2 ans étaient respectivement de 81% et 96.1% avec l’absence de répercussion sur la fonction rénale et peu de toxicités associées (198).

TABLEAU DES RECOMMENDATIONS N°7 : RECOMMANDATION CONCERNANT LE TRAITEMENT DES TUMEURS DU REIN T1b ET T2

Recommandations pour le traitement des tumeurs T1b-T2 N0M0	Grade
Si elle est possible, la néphrectomie partielle est recommandée pour les tumeurs cT1b	Fort
La néphrectomie totale est recommandée pour les tumeurs localisées cT1b-T2 pour lesquelles la néphrectomie partielle n’est pas réalisable techniquement ou en cas de rein non fonctionnel	Fort
Recommandation pour le traitement des tumeurs T1b-T2 N0M0
La laparoscopie est moins morbide que la voie ouverte et doit être privilégiée pour faire une néphrectomie totale pour une tumeur cT1b-T2	Fort
Il n’est pas recommandé de faire une surrénalectomie en cas de néphrectomie élargie pour une tumeur cT1b-T2 en l’absence de signe d’envahissement radiologique et/ou peropératoire	Fort
Il n’est pas recommandé de faire un curage ganglionnaire en cas de néphrectomie pour une tumeur cT1b-T2 N0	Fort
Les thérapies ablatives ne sont pas recommandées pour le traitement des tumeurs cT1b-T2, elles peuvent se discuter au cas par cas dans les centres experts pour des indications de nécessité.	Fort
La radiothérapie stéréotaxique n’est pas recommandée pour le traitement des tumeurs cT1b-T2, elle peut se discuter au cas par cas dans les centres experts pour des indications de nécessité.	Fort
L’embolisation de l’artère rénale peut être proposée chez des patients symptomatiques inopérables pour contrôler les symptômes.	Fort

7. Traitement d’un cancer du rein localement avancé.

a. Définition du cancer du rein localement avancé

Les cancers du rein localement avancés sont ceux qui ne sont ni intra-capsulaires (pT1, pT2), ni métastatiques (M1). Cette définition n’inclue pas formellement de critère de taille tumorale. Une revue récente de la littérature a mis en évidence que 6% des tumeurs localisées de stade ≤cT2 étaient restadifiées en tumeur localement avancée (pT3) par l’histologie définitive (199). Cette restadification ≥pT3a était associée à des résultats oncologiques défavorables en terme de récidive et survie globale par rapport aux tumeurs ≤pT2 (199).

b. Les principes de la néphrectomie élargie

i. Technique : voie ouverte vs. laparoscopique et laparoscopique robot-assistée

La chirurgie dans cette situation est en intention curative de traiter. L’objectif principal quelle que soit la technique est d’obtenir des marges chirurgicales négatives (200). La voie d’abord standard pour les tumeurs du rein localement avancées est la voie ouverte. Plusieurs séries rapportent la faisabilité de la voie d’abord laparoscopique ou laparoscopique robot assistée avec des résultats péri-opératoires favorables pour des cas sélectionnés. La voie mini-invasive est possible sous réserve que l’on puisse obtenir des marges d’exérèse saines (201–203).

ii. Intérêt et indications du curage ganglionnaire

Un curage ganglionnaire est recommandé en cas d’adénopathies palpables ou identifiées sur l’imagerie pré-opératoire (204,205). L’exérèse chirurgicale d’adénopathies identifiées chez un patient non métastatique pourrait avoir un intérêt pronostique mais également thérapeutique (situation oligométastatique) (206,207). En l’absence d’adénopathie identifiée, l’utilité oncologique ou d’évaluation du stade tumoral n’est pas démontré avec un taux de ganglions positifs sur le curage variant de 3% à 21% (4,7–9). En cas d’atteinte ganglionnaire avérée, le taux de survie après néphrectomie est de 10 à 45 % à 5 ans (205,210).

c. Quelle place pour les traitements néoadjuvants ?

Lorsque les thérapies ciblées antiangiogéniques sont utilisées en néo-adjuvant, il est observé une réponse limitée au niveau de la tumeur primitive (de 9 à 28%) et aujourd’hui cette stratégie thérapeutique n’est pas recommandée (211–213). La place des immunothérapies et des combinaisons en néo-adjuvant est en cours d’évaluation et ne doit être utilisée que dans le cadre des essais cliniques ou discuté en RCP au cas par cas(214). Elles doivent être envisagées avec prudence car pourraient être associées à une majoration des difficultés chirurgicales liées aux remaniements inflammatoires péri-tumoraux post immunothérapie (215).

d. Situations particulières

i. En cas d’envahissement des organes de voisinage

L’envahissement des organes de voisinage est difficile à prédire (216). De nombreux patients cT4 sont sur-stadifiés et peuvent bénéficier d’une résection chirurgicale. La survie à ce stade est inférieure à 10 % à 5 ans, et l’existence de marges négatives est un facteur pronostique important (217–219).

ii. En cas de thrombus tumoral dans la veine cave

Il est recommandé de pratiquer une néphrectomie élargie associée à une thrombectomie cave (220) pour les patients en bon état général, M0 et pour lesquels une résection en marge saine est techniquement envisageable (221,222). Dans une large série contemporaine du réseau français uroCCR incluant ces critères de sélection pour la néphrectomie + thrombectomie, le taux de récidive à 3 ans était de 60% (223). Plus globalement dans les séries historiques, la survie à 5 ans après néphrectomie et thrombectomie atteint 40 à 65 % pour les tumeurs T3 M0 versus 0 à 17 % seulement en cas de tumeurs avec thrombus et métastases associées. Les facteurs de risque de récidive sont : la résection tumorale incomplète, l’envahissement de la graisse péri-rénale, le sous-type histologique papillaire, les métastases ganglionnaires et la présence d’un contingent sarcomatoïde (224,225). La sélection des candidats à la chirurgie et l’anticipation du geste chirurgical en fonction du niveau du thrombus sont primordiales, en particulier la détection préoperatoire d’un envahissement de la parois de la veine cave inférieure (VCI) (226,227). Un diamètre maximal du thrombus > 4cm, un thrombus complétement obstructif avec absence de flux sanguin en périphérie ou un signal tumoral de part et d’autre de la parois de la VCI sont des facteurs prédictifs d’envahissement de la parois de la VCI (223,228,229). La néphrectomie d’une tumeur avec thrombus VCI est associée à une mortalité (5–15 %) et une morbidité élevées (35–70 %) qui se majorent avec le niveau du thrombus (220). Un plateau technique suffisant incluant la possibilité de circulation extracorporelle et de cardioplégie, et une équipe chirurgicale entraînée pluridisciplinaire sont indispensables pour la prise en charge optimale des tumeurs T3b et surtout T3c (230). Plusieurs approches ont été envisagées pour faciliter cette chirurgie et ses suites : traitement systémique avant chirurgie, embolisation préopératoire immédiate, approche robot-assistée (231–237) . Malgré des résultats favorables aucune de ces stratégies ne peut être recommandée car le niveau de preuve des études est faible (231–237). Dans une étude française rétrospective du registre uroCCR incluant spécifiquement les CCR avec thrombus veineux M0 traités par chirurgie, un traitement adjuvant (par TKI ou immunothérapie) était associé à une diminution significative du risque de récidive (survie sans récidive médiane 40.2 vs 57.3 mois, HR 0.42; 95% CI [0.20-0.85] p=0.015) (223). Les indications de traitement adjuvant avec chirurgie pour CCR localement avancé sont détaillées dans le chapitre 9 et prennent en considération les résultats de l’essai Keynote 564 (238) .

TABLEAU DES RECOMMENDATIONS N°8 : RECOMMANDATION CONCERNANT LE TRAITEMENT DES TUMEURS LOCALEMENT AVANCÉES

Recommandations	Grade
En cas tumeur localement avancée, l’exérèse chirurgicale est recommandée si elle est techniquement faisable avec un objectif de marges saines.	Fort
En cas de tumeur localement avancée, la valeur thérapeutique du curage systématique est incertaine. Il est recommandé en cas de ganglions suspects identifiés sur l’imagerie préopératoire ou en peropératoire.	Faible
En cas de tumeur avec thrombus cave, une néphrectomie associée à une thrombectomie chirurgicale est recommandée pour les patients M0 en bon état général	Fort
Aucun traitement néoadjuvant ne peut être proposé en dehors d’essais cliniques	Fort

8. Facteurs pronostiques et surveillance après traitement d’un cancer du rein localisé ou localement avancé

a. L’intérêt du suivi

Il n’y a pas de réel consensus sur les modalités de surveillance après traitement du cancer du rein (239). Si certaines séries rétrospectives suggèrent un potentiel bénéfice d’un dépistage précoce de la récidive, aucune étude de haut niveau de preuve n’a montré qu’un suivi régulier avait un impact sur la survie (240,241).
Le suivi après traitement chirurgical d’un cancer du rein non métastatique a pour objectifs :
1) De dépister une récidive locale ou à distance susceptible de bénéficier d’un traitement curateur ou systémique
2) De surveiller la fonction rénale et mettre en place des mesures de néphroprotection adéquates (242)
La durée idéale du suivi n’est pas consensuelle, elle doit prendre en compte l’âge, les comorbidités, les facteurs pronostiques et l’espérance de vie du patient (243). La majorité des récidives surviennent dans les 5 ans, cependant en cas de facteurs de mauvais pronostic, le risque reste significatif au-delà de 5 ans (de l’ordre de 20%), justifiant un suivi prolongé et rapproché les premières années (244).

b. Facteurs pronostiques

On distingue, parmi les facteurs pronostiques, les facteurs clinico-biologiques, anatomiques, histologiques, et moléculaires.
Les facteurs clinico-biologiques incluent le performance status (ECOG, index de Karnofsky), les symptômes locaux, la cachexie, l’anémie, la numération plaquettaire, la numération des neutrophiles, la numération des lymphocytes, la protéine C-réactive, l’albumine et divers indices dérivés de ces facteurs tels que le rapport neutrophiles/lymphocytes (RNL) (245–248). En tant que marqueur de la réponse inflammatoire systémique, un RNL préopératoire élevé semble être associé à un pronostic défavorable (248), cependant il existe une hétérogénéité significative dans les données et aucun seuil pronostique ne peut être proposé.
Les facteurs anatomiques comprennent la taille de la tumeur, l’invasion veineuse (veine rénale, veine cave inférieure), le dépassement de la capsule rénale et l’envahissement des ganglions locorégionaux. Tous ces facteurs sont pris en compte par la classification TNM.
Les facteurs histologiques incluent le grade de la tumeur, le sous-type histologique, l’invasion lymphovasculaire, la nécrose tumorale, l’invasion du système collecteur, la composante rhabdoïde et sarcomatoïde (73,249–251). Le pourcentage de la composante sarcomatoïde semble également avoir une valeur pronostique, cependant, il n’y a pas d’accord sur le seuil pronostique optimal (252,253)
De nombreux marqueurs moléculaires tels que l’expression de l’anhydrase carbonique IX, le VEGF et PD-L1 ont été étudiés (254). En revanche, ils ont été testés dans des cohortes de taille modeste avec très peu de validation externe. Leur utilisation systématique en pratique clinique n’est donc pas recommandée.

c. Les systèmes pronostiques dans le cancer du rein localisé ou localement avancé

La classification TNM et le grade nucléaire jouent un rôle prédominant en tant que systèmes pronostiques dans le cancer du rein non métastatique. Cependant, ces systèmes sont souvent pris en défaut du fait de l’évolution parfois imprévisible du cancer du rein.
Par conséquent, plusieurs modèles et nomogrammes ont été développés en grande partie à partir de données rétrospectives pour prédire le risque de décès ou de métastases à distance de la chirurgie (255). Leur capacité à prédire le risque de récidive est cependant limitée (256) et même les modèles sophistiqués proposés à partir de données prospectives par des équipes d’experts ne montrent aucune amélioration lorsqu’ils sont évalués en externe (257).

d. Quel schéma peut être recommandé après traitement chirurgical d’un cancer du rein localisé ou localement avancé ?

i. Stratification du risque

En l’absence de schéma validé, on peut proposer d’adapter le suivi au risque de récidive tumorale qui peut être évalué simplement par le système UISS (tableaux 8 et 9).
Le système UISS est simple d’utilisation et est applicable aux trois sous-types histologiques les plus fréquents (259)(260).
Le risque d’apparition de métastases après chirurgie a été évalué entre 30 et 40 % avec un délai médian de 15 mois. La survie spécifique à 5 ans après prise en charge d’un cancer du rein localisé a été estimée selon le score UISS à 91.1%, 80.4%, 54.7% pour les patients à risque faible, modéré et élevé (261).

Ii. Les modalités de surveillance

La tomodensitométrie abdominale est plus performante que l’échographie pour dépister une récidive locale (262,263).
Le risque de développement d’une tumeur sur le rein controlatéral est rare (évalué à 2 %) (264).
Le premier site de progression métastatique est pulmonaire. La tomodensitométrie est supérieure à la radiographie pour la détection des lésions pulmonaires (265)
On peut limiter l’utilisation des examens d’imagerie irradiants pour les patients du groupe de faible risque et privilégier l’échographie ou l’IRM.

e. Quel suivi après traitement ablatif d’un cancer du rein localisé ?

Les ablations thermiques nécessitent une surveillance avec bilan d’imagerie à 3 mois, 6 mois puis à 1 an puis tous les ans pour une durée qui n’est pas clairement définie.
Les examens les plus performants sont l’IRM et la TDM (266).
Lorsque la surveillance repose sur l’IRM, la recherche de lésions secondaires pulmonaires nécessite un scanner pulmonaire annuel (sans injection de produit de contraste iodé). Le diagnostic de récidive locale précoce est souvent difficile et nécessite une comparaison attentive à l’imagerie pré-thérapeutique. Compte tenu des difficultés de guidage de la biopsie, le diagnostic de récidive ne repose pas sur celle-ci, et un nouveau traitement peut être proposé sur la présence d’une prise de contraste ovalaire, le plus souvent située en périphérie de la lésion au contact de la partie profonde ou du parenchyme rénal non tumoral.

Synthèse du niveau de preuve	Grade
Il n’y a pas de consensus sur les modalités de suivi	Fort
La surveillance après traitement d’un cancer du rein permet de détecter les récidives et de surveiller la fonction rénale	Fort

TABLEAU DES RECOMMENDATIONS N°9 : RECOMMANDATION CONCERNANT LE SUIVI DU TRAITEMENT D’UNE TUMEUR LOCALISÉE

Recommandation	Grade
Après traitement d’un cancer du rein non métastatique, un suivi par imagerie thoracique et abdominale doit être réalisé	Fort
Le schéma de surveillance après traitement d’un cancer du rein non métastatique doit être adapté au risque de récidive, et à l’espérance de vie du patient	Fort
Pour les maladies de faible risque, on peut limiter l’utilisation d’examens irradiants	Faible
Les patients atteints d’insuffisance rénale chronique postopératoire doivent être orientés vers un néphrologue ou leur médecin généraliste pour une évaluation appropriée, étant donné le risque potentiellement plus élevé de troubles cardiovasculaires	Fort

9. Traitement adjuvant dans le cancer du rein.

a. Place des anti-angiogéniques

La plupart des études randomisées ayant étudiée l’intérêt d’un traitement adjuvant par anti-angiogénique chez les patients à haut risque de récidive après néphrectomie ont rapporté des résultats négatifs (267). Seule l’étude S-TRAC qui a évalué l’intérêt d’un traitement par sunitinib chez les patients à haut risque de récidive a mise en évidence une augmentation de la survie sans récidive mais sans augmentation de la survie globale dans le groupe traité par sunitinib (268). Les résultats des essais réalisés avec les anti-angiogéniques n’ont pas permis de valider en France l’indication d’un traitement adjuvant par anti-angiogénique (TKI et inhibiteur de mTOR) après chirurgie d’un cancer du rein localisé (269)(270)(271)(272)(273)(274).

b. Place de l’immunothérapie

L’étude de phase 3 KEYNOTE-564 a évalué l’efficacité du pembrolizumab (200 mg toutes les 3 semaines) comme traitement adjuvant débuté dans les 12 semaines suivant la chirurgie et pendant 1 an chez 994 patients (ECOG 0 ou 1) opérés d’un cancer du rein à cellules claires (275). Trois populations de patients ont été sélectionnées : les patients à risque intermédiaire-haut de récidive (pT2 Grade 4 ou sarcomatoïde, pT3 tous grades N0, M0), les patients à haut risque de récidive (pT4 tous grades N0, M0 ou pT tous stades, N+, M0) et les patients métastatiques (tissus mous excluant les métastases osseuses ou cérébrales) sans lésion résiduelle après résection de toutes les métastases dans un délai inférieur à un an après la néphrectomie. L’objectif principal a été atteint avec un taux de Survie Sans Récidive (SSR) à 2 ans de 77% dans le groupe pembrolizumab vs 68 % dans le groupe placebo (HR : 0,68 ; IC 95% : 0,53-0,87, p = 0,001). Le bénéfice existait dans les 3 sous-groupes de patients et était plus marqué dans le groupe « métastatique opéré » (HR : 0,29). Les données de survie globale (SG) n’étaient pas matures mais il y avait une tendance non significative à l’augmentation de la SG dans le bras pembrolizumab (97 % vs 94 % ; HR : 0,54 ; IC 95 % : 0,30-0,96 ; p = 0,0164). Des événements indésirables de grade 3-4 étaient survenus chez 32 % des patients sous pembrolizumab contre 18 % des patients sous placebo. Il n’y a eu aucun décès lié aux effets secondaires du traitement. L’actualisation des résultats après 30 mois de suivi confirme le bénéfice de SSR avec le pembrolizumab (HR : 0,63) dans tous les sous-groupes de l’étude (276).

Le pembrolizumab est ainsi une option à considérer après néphrectomie pour les cancers du rein à cellules claires localisés de risque intermédiaire-haut et haut risque tels que définis par l’étude (pT2 Grade 4 ou sarcomatoïde, pT3 tous grades N0, M0 et pT4 tous grades N0, M0 ou pT tout stade, N+, M0). Les données positives de SSR, le signal en survie globale et le profil de tolérance acceptable sont des arguments pour proposer ce traitement. Des données complémentaires de SG seront cependant nécessaires pour confirmer son intérêt compte tenu de l’absence de corrélation systématique entre SSR et SG dans les cancers du rein localisés. Une information claire doit être donnée au patient concernant les données de SG immatures et les potentiels effets secondaires du pembrolizumab.

Pour la population de patients en rémission après résection complète des métastases, le traitement adjuvant par pembrolizumab est recommandé en raison du bénéfice plus important dans ce sous-groupe. Cependant, il faut préciser que le traitement de référence de première ligne du cancer du rein métastatique est basé sur les combinaisons à base d’anti-PD1 et que ces situations de métastases opérées la première année du diagnostic sont exceptionnelles. La cohorte de patients M1 opéré dans l’étude KEYNOTE 564 était faible avec majoritairement mais non exclusivement des résections de localisations surrénaliennes, ganglionnaires de proximité et de la loge de néphrectomie. (277)(278)(279)(280).

TABLEAU DES RECOMMENDATIONS N°10 : RECOMMANDATION CONCERNANT LES TRAITEMENTS ADJUVANTS APRÈS CHIRURGIE D’UN CANCER DU REIN LOCALISÉ OU EN RÉMISSION APRÈS EXÉRÈSE DES MÉTASTASES

Recommandations	Grade
Un traitement adjuvant par anti-angiogénique n’est pas recommandé après chirurgie d’un cancer du rein localisé.	Fort
Un traitement adjuvant par pembrolizumab est à considérer chez les patients à risque intermédiaire et haut de récidive après néphrectomie. Le bénéfice du traitement et ses effets secondaires potentiels doivent être discutés en RCP au cas par cas et avec le patient.	Fort
Un traitement par pembrolizumab est recommandé après rémission complète obtenue par chirurgie des métastases survenant dans l’année qui suit une néphrectomie pour cancer du rein à cellules claires.	Fort

10. Traitement des cancers du rein métastatiques

a. Classification IMDC

La classification de l’International Metastatic RCC Database Consortium (281) (IMDC) est désormais la plus utilisée en pratique clinique (282). Elle a également été validée en deuxième ligne (283) et dans les carcinomes non à cellules claires (284) (Tableau 10). Les médianes de survie globale sont respectivement de 43, 23 et 8 mois dans les groupes de pronostic bon (0 facteur), intermédiaire (1 ou 2 facteur) ou mauvais (≥ 3 facteurs) à l’ère des thérapie ciblées (282).

b. Place de la néphrectomie cyto-réductrice (NCR) immédiate ou différée dans le cancer du rein métastatique (CRM)

I. A l’ère des TKI en 1ère ligne

Deux études prospectives randomisées anciennes (EORTC et SWOG), ont montré une amélioration significative de la survie après néphrectomie cyto-réductrice (NCR) avant traitement par IFN – alpha chez les patients en bon état général atteints d’un cancer du rein métastatique (CRM)(285) .

A l’ère des traitements anti-angiogéniques, deux études prospectives randomisées ont évalué l’intérêt de la NCR dans le CRM : CARMENA et SURTIME. L’essai CARMENA a évalué l’intérêt de la NCR en plus du sunitinib alors que l’essai SURTIME s’est intéressé au bénéfice d’une NCR immédiate versus une NCR différée après un traitement par sunitinib. L’essai CARMENA a rapporté une non-infériorité du sunitinib seul versus la NCR suivie du sunitinib (survie globale médiane : 18,4 versus 13,9 mois ; HR : 0,89; 95% : 0,71-1,10; limite de non-infériorité : ≤ 1,20) chez des patients avec un CRM de pronostic intermédiaire ou mauvais selon le modèle du MSKCC (286). Ces données ont été actualisées et confirment la non-infériorité du sunitinib seul chez les patients avec un CRM de pronostic intermédiaire ou mauvais en utilisant les critères pronostiques de l’IMDC (survie globale médiane : 19,8 vs 15,6 mois ; HR : 0,97 ; 95%IC : 0,79-1,19 ; p = 0,8). Dans les analyses de sous-groupes, les patients opérés qui présentaient plus d’un facteur de risque IMDC ou plus d’un site métastatique avaient une survie inférieure aux patients traités par sunitinib seul. Les patients répondant au suntinib et qui ont eu une néphrectomie secondaire avait une survie supérieure aux autres patients (287).

L’analyse post-hoc de CARMENA a identifié un sous-groupe de patients au sein de la population de risque intermédiaire selon les critères IMDC, pour lesquels la NCR immédiate pourrait se discuter: les patients avec un seul facteur de risque IMDC (bénéfice en survie globale dans le groupe néphrectomie puis sunitinib, résultat non significatif : 31,4 mois versus 25,2 mois ; HR 1,30, 95%IC 0,85-1,98 ; p=0,2), les patients avec un seul site métastatique (notamment pulmonaire avec une survie globale médiane de 44 mois (23,2-64,6) vs 31,5 mois (14,7-64,4) ; HR, 1,4 ; 95%IC 0,62-2,47) et les patients qui ont bien répondu à un traitement premier par sunitinib et opérés secondairement (survie globale médiane de 48,5 mois pour les patients avec néphrectomie secondaire versus 15,7 mois pour les patients n’ayant pas été opérés après sunitinib (HR, 0,34 ; 95% IC 0,22-0,54) (287).

L’essai SURTIME n’a pas montré de bénéfice sur la survie sans progression à 28 semaines (critère de jugement principal amendé) chez les patients avec un CRM traités par une NCR immédiate versus une NCR différée en association avec le sunitinib (42% versus 43%, p = 0,61). En revanche, il y avait un signal en faveur d’une prolongation de la survie globale (critère de jugement secondaire) dans le groupe NCR différée (32,4 (14,5-65,3) mois versus 15 (9,3-29,5) mois ; (HR: 0.57, 95% CI: 0.34–0.95, p = 0.032)). Cependant, l’essai n’a recruté qu’un faible nombre de patients et manque de puissance (288).

A la lumière de ces deux essais prospectifs, la NCR immédiate ne doit pas être recommandée en première intention chez les patients de mauvais pronostic.

La question d’une néphrectomie différée chez les patients de bon pronostic et de pronostic intermédiaire avec un faible volume métastatique, asymptomatique ou peu symptomatique peut se discuter au cas par cas. Dans cette situation, un traitement systémique premier peut sélectionner les patients pouvant bénéficier secondairement d’une NCR. Un traitement préalable par sunitinib n’est pas associé à une augmentation de la morbidité chirurgicale (288). Cette approche en deux temps a été validée sur des données rétrospectives par le consortium IMDC qui a montré une survie globale médiane de 46, 19 et 10 mois chez les patients traités respectivement par sunitinib puis NCR, NCR puis sunitinib et sunitinib seul (289).

II. A l’ère des immunothérapies et combinaisons immunothérapie-TKI en 1ère ligne

Depuis les publications de CARMENA et SURTIME, les combinaisons de traitements avec inhibiteurs de checkpoint (ICI) sont devenues les traitements de première ligne de référence des cancers du rein métastatique, les monothérapies par anti-angiogéniques étant devenues une option en cas de contre-indication ou d’impossibilité d’accès aux ICI (cf rubrique traitement systémique). La place de la néphrectomie de cytoréduction reste indéterminée dans cette nouvelle ère. Dans les essais de phase 3 ayant étudié les associations ICI-ICI et ICI-TKI en 1ère ligne, jusqu’à 30% de patients étaient traités avec leur tumeur primitive en place (290)(291)(292)(293)(294). Dans ce groupe de patients, il existait un bénéfice en survie sans progression et survie globale en faveur des associations avec ICI versus sunitinib. Une méta-analyse publiée en 2022 confirmait le bénéfice des traitements avec ICI versus sunitinib dans les groupes de patients avec ou sans néphrectomie : en survie globale (HR 0,67 [0,59-0,77] et HR 0,69 [0,57-0,85] respectivement) et en survie sans progression (HR 0,57 [0,44-0,74] et HR 0,63 [0,52-0,77] respectivement), suggérant que la néphrectomie de cytoréduction n’apporterait pas de bénéfice. Il est cependant important de distinguer les néphrectomies réalisées avant stade métastatique des réelles néphrectomies dite « de cytoréduction ». Ces données ne sont pas disponibles dans les différentes études analysées (295).

Une étude rétrospective de la National Cancer Database (NCDB) ayant inclus 391 patients pris en charge par néphrectomie (immédiate ou différée) + immunothérapie (n=221) ou immunothérapie seule (n=170), rapportait au contraire un bénéfice en survie globale en faveur du groupe néphrectomie (survie globale médiane : NA vs 11,6 mois, HR 0.23 [95% CI 0.15–0.37] (p<0,001)). En analyse multivariée, la réalisation de la néphrectomie de cytoréduction restait le seul facteur significativement associé à la survie globale. L’étude présentait cependant les biais d’une analyse rétrospective, avec des patients sélectionnés dans le groupe néphrectomie (296).

La morbidité de la néphrectomie différée après immunothérapie reste sous-évaluée de par le peu de recul et le nombre de cas rapportés dans la littérature. Cependant, deux études rapportent la faisabilité de la néphrectomie totale ou partielle après immunothérapie, avec comme complexité chirurgicale principale la présence de tissus inflammatoires réactionnels rendant la dissection possiblement plus difficile (215)(297). En l’absence d’étude randomisée sur la place de la néphrectomie à l’ère des immunothérapies, le traitement systémique premier reste recommandé en première intention dans les groupes de risque intermédiaire et mauvais. La place de la néphrectomie différée est à déterminer chez les patients bons répondeurs. Trois essais sont en cours afin d’étudier l’intérêt d’un traitement différé de la tumeur primitive après traitement systémique, deux avec néphrectomie différée (NORDIC SUN (NCT03977571) et PROBE (NCT04510597)) et un avec radiothérapie du primitif (CYTOSHRINK (NCT04090710)).

III. Situations particulières

a) Patients symptomatiques

Dans une étude observationnelle fondée sur une base prospective de 1988 à 2019, 66% des patients présentant un cancer du rein métastatique étaient symptomatiques au diagnostic, avec 37% de patients présentant des symptômes en lien avec la tumeur primitive. La néphrectomie permettait une amélioration de l’état général dans 71% des cas, et des symptômes locaux dans 95% des cas, au prix d’une morbidité à prendre en compte avec un taux de complication de 37% (10 % Clavien ≥ 3), une mortalité de 3% et une situation décrite comme délétère dans 4% des cas (non résolution des symptômes associée à une complication majeure). Il faut également considérer le risque de ne pouvoir administrer le traitement systémique au décours de la néphrectomie en cas de complication ou de dégradation de l’état général du patient (17,7% des patients de l’essai CARMENA n’ont pas pu recevoir le sunitinib après la néphrectomie)(287,298).

b) Place de la néphrectomie chez les patients oligométastatiques

L’essai Keynote 564 a mis en évidence un bénéfice en survie sans maladie chez les patients opérés d’un carcinome rénal à cellules claires de risque intermédiaire ou élevé ayant reçu du pembrolizumab en adjuvant pour une durée d’un an (HR 0,68 95%IC (0,53-0,87))(299). Il est intéressant de noter que l’étude a inclus une population M1 NED (« non evidence of disease), c’est-à-dire métastatique sans évidence de maladie résiduelle après traitement des métastases à moins de 12 mois de la néphrectomie. Autrement dit, les patients oligométastatiques avec traitement complet de la tumeur primitive et des sites métastatiques. En analyse en sous-groupe, les patients M1 NED étaient ceux tirant le plus de bénéfice du traitement adjuvant par pembrolizumab. Ce groupe représentait cependant un faible effectif (6% des patients dans le groupe placebo, et 6% dans le groupe pembrolizumab). Dans cette situation oligométastatique avec traitement complet possible du primitif et des sites métastatiques, la néphrectomie immédiate pourrait se discuter, accompagnée d’un traitement adjuvant par pembrolizumab (cf rubrique traitement adjuvant). Cependant en l’absence de données de survie globale il est à noter que le traitement standard de ces patients métastatique de pronostic intermédiaire reste une combinaison à base d’anti –PD1 ayant démontré une amélioration de la survie globale(292–294,299).

c) Néphrectomie dite « de clôture »

Les traitements médicaux de première ligne permettent d’obtenir une réponse complète sur les métastases du cancer dans 8 à 16% des cas. La réponse des traitements sur la tumeur primitive est en revanche moins fréquente. Dans cette population de patients en réponse majeure aux traitements et ayant une tumeur primitive en place, la néphrectomie permet d’obtenir l’absence de tumeur résiduelle. L’obtention d’une rémission complète permettrait alors l’arrêt des traitements systémiques. Cette stratégie est en cours d’évaluation mais semble constituer une indication préférentielle de la néphrectomie au stade métastatique (300).

d) Cancers du rein métastatiques non à cellules claires

Les principales études portant sur la néphrectomie de cytoréduction (CARMENA, SURTIME) ont inclus les carcinomes rénaux à cellules claires, à l’exclusion des autres types histologiques. Il en est de même pour les essais thérapeutiques sur les inhibiteurs de checkpoint et association avec TKI en 1ère ligne des cancers du rein métastatique. Les études disponibles sur la néphrectomie de cytoréduction des cancers non à cellules claires métastatiques sont essentiellement rétrospectives et de faible niveau de preuve. Dans une revue systématique publiée en 2019, il était retrouvé un bénéfice en survie globale en faveur de la néphrectomie de cytoréduction pour les sous-types histologiques non à cellules claires (analyse basée sur 3 études observationnelles)(301). En l’absence de niveau de preuve fort, la néphrectomie de cytoréduction est à discuter au cas par cas pour les patients porteurs d’un cancer du rein métastatique non à cellules claires en raison de la probabilité de réponse plus faible aux traitements médicaux de première ligne et d’un bénéfice possible de la néphrectomie.

TABLEAU DE RECOMMANDATION°11 RECOMMANDATIONS CONCERNANTS LA NÉPHRÉCTOMIE DE CYTORÉDUCTION.

Recommandations	Grade
La néphrectomie cytoréductrice n’est pas recommandée chez les patients avec un cancer du rein métastatique de mauvais pronostic	Fort
Il est recommandé de débuter un traitement systémique premier chez les patients de risque intermédiaire	Fort
La néphrectomie cytoréductrice différée peut être discutée chez les patients qui ont bien répondu au traitement systémique	Faible
La néphrectomie cytoréductrice immédiate peut être proposée à un patient métastatique en bon état général qui ne nécessite pas de traitement systémique	Faible
La néphrectomie cytoréductrice immédiate peut être proposée chez les patients oligométastatiques en association avec le traitement local des métastases si ce dernier peut être total	Faible
La néphrectomie cytoréductrice immédiate n’est pas recommandée chez les patients de risque intermédiaire qui nécessitent un traitement systémique	Faible
La néphrectomie cytoréductrice immédiate peut être discutée chez les patients de risque intermédiaire qui n’ont qu’un seul facteur de risque pronostique et un seul site métastatique	Faible

C. Traitement local des métastases

La littérature sur le traitement chirurgical des métastases du cancer du rein ne comprend que des séries rétrospectives avec des patients très sélectionnés. Les recommandations doivent donc être prises avec la réserve d’un très faible niveau de preuve. Le traitement local des métastases peut être justifié dans plusieurs situations :

– A visée symptomatique,

– Pour prévenir l’apparition de complications locales,

– Pour obtenir une rémission complète et envisager une pause thérapeutique,

– Pour différer l’instauration d’un traitement systémique.

I. La chirurgie des métastases

En 2014, une revue systématique sur la chirurgie des métastases de cancer du rein, incluant 16 études soit un total de 2 235 patients, a conclu qu’un traitement complet des métastases était associé à une survie spécifique de 41 mois vs. 15 mois en l’absence de traitement et/ou de traitement incomplet. Le gain en survie apporté par un traitement complet concernait tous les sites métastatiques (poumons, foie, os, pancréas) et atteignait en particulier 142 vs 27 mois pour les métastases hépatiques (p=0.003) ( 171).

La chirurgie des métastases ne peut s’envisager que lorsqu’on estime qu’elle sera complète, chez un patient en bon état général, avec un nombre limité de sites métastatiques et une maladie lentement progressive (302–304). Une exérèse chirurgicale complète est le principal facteur pronostic de survie : dans une série de 586 patients, la survie à 2 ans était de 84% en cas de résection complète vs 54% en cas de résection incomplète (p<0,001) (305). D’après une revue systématique de 2021, une métastasectomie incomplète ou non réalisée impactait négativement la survie globale par rapport à une métastasectomie complète (HR 2,15 ; p< 0,00001) avec comme facteurs péjoratifs associés les métastases synchrones et multiples (306).

Pour les métastases pulmonaires, les patients bénéficiant le plus d’une exérèse chirurgicale sont ceux : 1) pour lesquels un traitement complet est envisageable 2) qui ont moins de six lésions pulmonaires et 3) dont le délai entre la néphrectomie et l’exérèse des métastases est supérieur à 36 mois (307). Les métastases multiples, l’envahissement ganglionnaire, un délai court avant apparition des métastases, les métastases volumineuses et la résection incomplète sont des facteurs de mauvais pronostic après traitement chirurgical des métastases pulmonaires(308).

En cas de métastase osseuse unique, la chirurgie d’exérèse et de stabilisation vertébrale améliore la survie globale à 5 ans de 24% par rapport au traitement médical seul (309). Plusieurs sites métastatiques et un groupe de mauvais pronostic selon Heng sont des critères en défaveur d’une chirurgie de la métastase osseuse (310). L’embolisation des métastases peut être proposée pour réduire le saignement avant chirurgie ou réduire les symptômes de métastases osseuses ou paravertébrales (311).

Les métastases cérébrales ont un pronostic particulièrement péjoratif. L’âge inférieur à 70 ans et la taille tumorale sont les principaux facteurs de risque de métastases cérébrales chez les patients atteints d’un cancer du rein (312). L’état général, le nombre de lésions cérébrales et le contrôle de la maladie primitive sont les principaux facteurs prédictifs de survie globale. Il a été rapporté des médianes de survie globale allant de 7.5 à 24 mois (313,314). La chirurgie n’est pas le traitement de première intention des métastases cérébrales uniques pour lesquelles la radiothérapie stéréotaxique est souvent préférée (315).

II. Radiothérapie

La radiothérapie stéréotaxique a démontré sa supériorité sur la radiothérapie à fractionnement conventionnel avec un taux élevé de contrôle local (>90%) et une faible morbidité(316–320). Dans les situations oligométastatiques (≤ 5 métastases), un traitement complet de tous les sites métastatiques par radiothérapie stéréotaxique apporterait un bénéfice en survie sans progression et survie spécifique par rapport à l’absence de traitement ou un traitement incomplet (321). Il existerait également une place pour la radiothérapie stéréotaxique des métastases dans les situations d’oligoprogression, permettant de retarder le changement de ligne de traitement systémique (322,323). La poursuite du traitement anti-angiogénique durant la radiothérapie ne semble pas en augmenter la toxicité ni le risque de complications (190,191). En pratique, et selon un avis d’experts, il est recommandé d’arrêter les traitements anti-angiogéniques pendant le traitement par radiothérapie d’une métastase viscérale et de le poursuivre pendant le traitement des métastases osseuses.

La place de la radiothérapie stéréotaxique est également étudiée à l’ère des immunothérapies, avec l’hypothèse d’un effet abscopal. Les données actuelles sont basées sur des études rétrospectives ou de faible niveau de preuve. Des essais sont en cours pour préciser l’intérêt de la radiothérapie stéréotaxique sur les sites métastatiques (RADVAX RCC, NIVES) et sur la tumeur primitive après traitement systémique (CYTOSHRINK). L’essai NIVES étudiant le nivolumab après progression sous TKI, associé à la radiothérapie stéréotaxique d’un seul site métastatique est négatif (324). Les résultats préliminaires de l’essai RADVAX RCC, étudiant l’association nivolumab-ipilimumab avec la radiothérapie stéréotaxique sur 1-2 sites métastatiques chez les patients IMDC intermédiaire et haut risque, ont été présentés à l’ASCO 2020, avec un taux de réponse objective de 56% (Hammers et al). L’essai RAPPORT de phase 1-2 a analysé l’intérêt de la radiothérapie stéréotaxique de tous les sites métastatiques (1-5 sites) suivi d’un traitement par pembrolizumab en 2è ligne. Le taux de réponse objective était de 63% avec une survie globale de 90 et 74% et survie sans progression de 60 et 45% à 1 et 2 ans respectivement (325). La morbidité de la radiothérapie associée aux inhibiteurs de checkpoint semble acceptable (grade de toxicité majoritairement ≤ 3) (326).Sur avis d’expert, il n’est pas nécessaire d’interrompre les inhibiteurs de checkpoint lors d’un traitement par radiothérapie.

Pour les métastases cérébrales, la chirurgie ou la radiothérapie stéréotaxique donnent des résultats similaires et supérieurs à la radiothérapie pan-encéphalique (327). La radiothérapie pan encéphalique doit être réservée aux patients avec de nombreuses lésions ou aux patients de mauvais pronostic (328). Pour la radiothérapie des métastases extra-crâniennes, une dose unique (≥24 Gy) semble apporter un meilleur contrôle local que la radiothérapie hypofractionnée (329). Lorsque la radiothérapie est envisagée à but antalgique, une dose unique de 8 Gy aurait la même efficacité et moins de toxicité qu’une dose de 20 Gy multi-fractionnée (330).

III. Radiofréquence

Peu de données sont disponibles concernant l’utilisation des traitements ablatifs des métastases. Les premières études rétrospectives évoquent des taux de contrôle local à 3-4 ans de 77% à 91% pour les sites pulmonaires et surrénaliens (331–335). La RF peut être envisagée en cas de métastases uniques ou peu nombreuses, non accessibles à la chirurgie chez des patients de pronostic bon ou intermédiaire. Pour le traitement des métastases pulmonaires, la principale complication est le pneumothorax (42 à 89%), qui nécessite un drainage pleural dans 7 à 25% des cas (332).

Synthèse du niveau de preuve	Grade
Les études sur le traitement local des métastases sont toutes des séries rétrospectives et de faible niveau de preuve	Fort
L’état général, le nombre de sites métastatiques et le délai d’apparition des métastases sont les principaux facteurs pronostiques de survie globale	Faible

TABLEAU DES RECOMMENDATIONS N°12 : RECOMMANDATION CONCERNANT LE TRAITEMENT LOCAL DES MÉTASTASES.

Recommandations

Grade

Chez les patients oligométastatiques, le traitement local des métastases peut être proposé à but curatif s’il permet d’obtenir une réponse complète

Faible

Le traitement local des métastases peut être proposé dans les situations suivantes :

– Palliative à visée symptomatique,

– Pour prévenir l’apparition de complications locales,

– Pour différer l’instauration d’un traitement systémique,

– Pour faire une pause thérapeutique d’un traitement systémique,

– Pour contrôler les réponses dissociées

Faible

D. Traitements médicaux

I. Traitement du cancer du rein à cellules claires métastatique

a) Résultats des essais utilisant les combinaisons d’immunothérapie

Depuis la parution des dernières recommandations du CCAFU plusieurs études majeures concernant la prise en charge du cancer du rein métastatique ainsi que des actualisations d’autres études ont été publiées. Ces études récentes dont les principales rapportent l’efficacité des combinaisons d’immunothérapies et d’anti-angiogéniques modifient la prise en charge des patients atteints de cancer du rein métastatique.

L’étude CheckMate-214 (NCT02231749), nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib

L’étude CheckMate 214 est une étude prospective randomisée de phase 3 qui a évalué l’efficacité de l’association nivolumab-ipilimumab versus sunitinib en première ligne des cancers du rein à cellules claires localement avancés ou métastatiques. Les premiers résultats de cette étude ont été publiés en avril 2018 (292) et actualisés en octobre 2020 (336). Les dernières analyses rapportées à l’ESMO 2021 confirment avec un suivi médian de 67,7 mois chez les patients des groupes à risque intermédiaire et mauvais la supériorité de l’association d’immunothérapie sur la survie globale (HR= 0.68 ; 47.0 vs 26,6 mois ; p< 0.0001), la survie sans progression (HR= 0.73) et le taux de réponse objective (42% vs 27% ; p=0,0001). Ce bénéfice n’était pas retrouvé chez les patients du groupe à risque favorable. Il faut noter également un taux de réponse complète de 11% dans la population des patients de risque intermédiaire et mauvais pour l’association d’immunothérapie versus 2% pour le sunitinib.

L’étude Keynote-426 (NCT02853331), pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib

L’étude Keynote-426 est une étude prospective randomisée de phase 3 qui a évalué l’efficacité de l’association pembrolizumab-axitinib versus sunitinib en première ligne dans la prise en charge des cancers du rein à cellules claires métastatiques. Les résultats de cette étude ont été publiés en mars 2019 et actualisés en 2020 (293,337). Il a été rapporté, initialement avec un suivi médian de 12,8 mois, un bénéfice de l’association sur la survie sans progression (15,1 vs 11,1 mois ; p<0,001) et le taux de réponse objective (59,3% vs 35,7% ; p<0,001). Une actualisation de l’étude a été présentée à l’ASCO 2021 avec un suivi médian de 42.8 mois. La survie sans progression reste inchangée (15.7 vs 11.1 mois, HR=0.68, p<0.001). La survie globale est toujours en faveur du bras combinaison (45.7 vs 40.1 mois) avec cependant un hazard ratio passant de 0.53 à 0.73. Le taux de réponse objective rapporté est de 60.4% pour la combinaison dont 10% de réponses complètes (vs 3.5% pour le sunitinib).

L’étude CheckMate 9ER (NCT03141177), nivolumab plus Cabozantinib versus sunitinib

L’étude CheckMate 9ER est une étude prospective randomisée de phase 3 qui a évalué l’efficacité de l’association nivolumab-cabozantinib versus sunitinib en première ligne dans la prise en charge des cancers du rein à cellules claires métastatiques. Les résultats de cette étude ont été publiés en 2021 (291). Avec un suivi médian de 18.1 mois, l’objectif principal de l’étude a été atteint avec une survie sans progression de 8.3 mois pour le sunitinib et de 16.6 mois pour la combinaison (HR=0.51 ; p<0.0001). La combinaison apporte aussi un bénéfice en survie globale (HR=0.60 ; p<0.001) et en taux de réponse objective (55.7% vs 27.1%) avec un taux de réponse complète de 8% (revue centralisée, 3.4% selon investigateurs).

L’étude CLEAR (NCT02811861), pembrolizumab plus Lenvatinib versus Everolimus plus lenvatinib versus sunitinib

L’étude CLEAR est une étude prospective randomisée de phase 3 qui a évalué l’efficacité de l’association pembrolizumab-lenvatinib versus sunitinib versus l’association everolimus-lenvatinib en première ligne dans la prise en charge des cancers du rein à cellules claires métastatiques. Les résultats de cette étude ont été publiés en mars 2021(294). Une actualisation a été rapportée avec 33.4 mois de suivi médian. La combinaison pembrolizumab-lenvatinib améliore la survie globale (HR=0.72 ; p<0.005), la survie sans progression (22.1 vs 9.5 mois ; HR=0.47 ; p<0,001) et le taux de réponse objective (68.7% vs 34.5%). La combinaison everolimus-lenvatinib améliore la survie sans progression (14.7 mois versus 9.5mois) par rapport au bras sunitinib. La survie globale n’est cependant pas améliorée par la combinaison everolimus-lenvatinib (HR=1.15 ; p=0.30).

L’étude JAVELIN-Renal 101 (NCT02684006), avelumab plus axitinib versus sunitinib

L’étude JAVELIN-Renal 101 est une étude randomisée de phase 3 qui a évalué l’efficacité de la combinaison avelumab-axitinib versus sunitib en première ligne dans la prise en charge des cancers du rein à cellules claires métastatiques (214). La survie sans progression était plus importante pour la combinaison avelumab-axitinib aussi bien dans la population PD-L1 positive que dans la population globale (13,3 vs 8,0 mois ; p<0,001) (215). Dans la population globale, les taux de réponse objective et de réponse complète étaient respectivement de 52,5 % et 3,8% pour le bras combinaison versus 25,2% et 2% pour le bras sunitinib. La combinaison avelumab-axitinib n’a pas encore de données matures en survie globale et n’est pas remboursée en France à ce jour.

b) Recommandations en première ligne métastatique

Chez les patients de bon pronostic, il est recommandé avec un niveau de preuve fort les associations : pembrolizumab-axitinib, pembrolizumab-lenvatinib et nivolumab-cabozantinib. Il n’y a pas de combinaison anti-PD1 – anti-VEGFR inhibiteurs à privilégier et les comparaisons entre les études ne sont pas recommandées. Les données de survie globale en analyse de sous-groupes pour chacune des associations sont immatures et pour le moment, la survie globale n’est pas supérieure au sunitinib. Chez les patients présentant une contre-indication aux immunothérapies, le pazopanib ou le sunitinib sont les traitements recommandés. La surveillance rapprochée avec traitement différé est une option à discuter en RCP dans cette population ayant une évolution souvent indolente.

Chez les patients de pronostic intermédiaire ou mauvais, il est recommandé avec le même niveau de preuve fort les associations : nivolumab-ipilimumab, pembrolizumab-axitinib, pembrolizumab-lenvatinib et nivolumab-cabozantinib. Chez les patients présentant une contre-indication aux immunothérapies le pazopanib et le sunitinib sont les traitements recommandés (Tableau 11).

c) Recommandations en seconde ligne métastatique

En cas d’échec d’un traitement anti-VEGFR, deux molécules sont recommandées : le nivolumab (338) et le cabozantinib (339). L’axitinib et le sorafénib sont des options possibles (Tableau 12).

Après une double immunothérapie ou une association immunothérapie-TKI, il n’existe pas de données randomisées permettant de définir la meilleure séquence thérapeutique. Les options thérapeutiques reposent sur l’utilisation séquentielle de thérapies ciblées anti-VEGFR non encore utilisées au préalable (avis d’expert). Les données concernant l’intérêt de la poursuite d’une immunothérapie en 2e ligne après échec d’une première ligne basé sur une combinaison d’immunothérapie ne sont pas disponibles. Les études sont en cours et cette stratégie n’est pour l’instant pas recommandée (avis d’experts).

II. Traitement du cancer du rein non à cellules claires métastatique

Le groupe des carcinomes non à cellules claires (nccRCC) est un groupe de tumeurs extrêmement hétérogènes, toujours en cours de démembrement, représentant selon les publications 15 à 30 % des tumeurs rénales. Jusqu’à récemment, les recommandations étaient basées sur des études incluant tous types de nccRCC avec un niveau de preuve faible (340,341).

a) Les carcinomes papillaires métastatiques

Les carcinomes papillaires (pRCC) représentent 15 à 20 % des cancers du rein et constituent la forme la plus fréquente des carcinomes non à cellules claires du rein. Ils représentent une entité hétérogène, avec des pronostics différents. Les antiangiogéniques ont été les traitements recommandés à partir des résultats des études ASPEN, ESPN ainsi que des études de phase 2 monobras (SUPAP, AXIPAP, Panorama) (340–343). Des résultats issus d’études récentes viennent modifier ces recommandations. L’étude de phase 2 randomisée du SWOG, étude PAPMET, a évalué le cabozantinib (N=44) versus sunitinib (N=28) versus savolitinib (N=29) et crizotinib (N=28) dans les cancers papillaires du rein métastatique. Les bras évaluant le savolitinib, un inhibiteur de MET spécifique, et le crizotinib ont été interrompu pour futilité. L’objectif principal de SSP a été amélioré de manière significative par le cabozantinib (9mois, vs 5.6mois, HR=0.60 (95% CI 0.37-0.97), p=0.02). Le cabozantinib est associé à un taux de réponse plus important (23% vs 4%) que le sunitinib. La survie globale n’est pas significativement améliorée par manque de puissance (20 mois vs 16mois)(344).

Le pembrolizumab a été évalué dans une étude de phase 2 incluant 118 pts avec un carcinome papillaire. Le taux de réponse rapporté est de 29%, SSP de 5.5 mois et une survie globale de 31 mois. Plusieurs études évaluant les combinaisons TKI – Immunothérapie sont en cours (345).

b) Autres nccRCC

Compte tenu des difficultés de diagnostic et de prise en charge des nccRCC, il est recommandé de s’adresser au réseau CARARE pour la relecture anatomopathologique. Concernant la prise en charge systémique, il est proposé de présenter les dossiers à la RCP nationale CARARE et de privilégier l’inclusion des patients dans les essais cliniques.

11. Les tumeurs particulières

a. Les tumeurs en situation impérative (dont le cas particulier des tumeurs multiples et/ou bilatérales).

Les situations impératives sont celles où une néphrectomie totale entrainerait un risque élevé d’insuffisance rénale terminale ou de dialyse définitive : rein anatomiquement ou fonctionnellement unique, tumeur rénale bilatérale, insuffisance rénale préexistante. Dans ce contexte, la néphrectomie partielle est le traitement de référence. Il est recommandé de réaliser une biopsie avant toute décision thérapeutique.

Des études rétrospectives suggèrent qu’en situation impérative, la NP et les TA préservent la fonction rénale de façon identique. En revanche, il y a un risque de récidive plus élevé avec les TA (346). Une étude du CCAFU de 284 patients publiée en 2017 a comparé 172 NP à 112 TA en situation impérative (347). La survie sans récidive était meilleure dans le groupe NP malgré des tumeurs de plus grande taille et plus complexes. En revanche, la morbidité était moindre pour les TA : moins de transfusions, durées d’hospitalisation plus courtes et moins de complications malgré des comorbidités plus élevées.

Il est peu probable que l’on dispose un jour d’études randomisées comparant les deux techniques. La NP reste dans ces situations impératives le traitement de référence quand elle est techniquement faisable. Une étude récente menée au sein du CCAFU (UroCCR-54) a rapporté la faisabilité de la voie laparoscopique avec assistance robotique, en cas de rein unique, avec des résultats équivalents à ceux de la voix ouverte (348). Compte tenu de la complexité de la situation, il est conseillé d’adresser ces patients à un centre expert.

b. Les tumeurs sur transplants rénaux.

Des recommandations ont été faites par le Comité de Transplantation de l’Association Française d’Urologie (CTAFU) sur ce sujet précis (349). Les tumeurs sur transplant rénal sont rares avec une prévalence comprise entre 0,2% et 0,5% (350). Ces tumeurs sont découvertes majoritairement à un stade localisé (T1a) du fait de la surveillance régulière des patients transplantés rénaux par échographie-doppler (350). Le carcinome rénal à cellules claires est le type histologique le plus fréquent (350). La prise en charge des tumeurs sur transplants rénaux doit être considérée comme une situation d’indication impérative (rein unique fonctionnel avec maladie rénale chronique préexistante). La néphrectomie partielle est le traitement de référence. Plusieurs séries ont rapporté des expériences de chirurgie conservatrice, principalement pour des tumeurs de stade T1a du transplant rénal, avec d’excellents résultats oncologiques et fonctionnels (351–354). Néanmoins, cette chirurgie est potentiellement complexe et morbide ce qui nécessite le recours à un centre expert (349). Cette complexité est principalement liée à la dissection des vaisseaux du transplant. Les techniques d’occlusion de l’artère du transplant par voie endovasculaire au cours de la néphrectomie partielle pourraient avoir un intérêt dans cette indication (355). Une transplantectomie peut être discutée quand la fonction rénale est altérée, en cas de tumeur localement avancée ou de symptômes. Dans les séries publiées, la majorité des tumeurs symptomatiques ou de stade ≥T1b ont été traitées par transplantectomie (356,357). Les traitements thermo-ablatifs (radiofréquence et cryothérapie) peuvent être utilisés en cas de tumeurs T1a (349,358). Ces traitements semblent de plus en plus privilégiés par rapport à la néphrectomie partielle, en particulier chez les patients fragiles, âgés et/ou lorsque la localisation tumorale est favorable à un abord percutané (359,360). En synthèse, la stratégie de prise en charge des tumeurs sur transplant rénal doit être déterminée au cas par cas de façon multidisciplinaire en tenant compte de la difficulté attendue de la chirurgie, de la fonction du transplant et du plateau technique disponible.

S’agissant du délai de carence après transplantectomie, les recommandations conjointes du CCAFU/CTAFU n’imposent pas de délai pour une 2nde transplantation dans les cas suivants : histologie papillaire (type 1) ou à cellules claires (hors carcinomes à translocation), stade <pT3 et de bas grade ISUP (avis d’expert). Dans les autres situations, il est proposé de respecter un délai de carence minimal de deux ans, à discuter de façon collégiale (349).

c. Les tumeurs familiales.

Les tumeurs survenant dans le cadre d’un syndrome héréditaire (mutations de VHL, MET, FLCN, FH, TSC, SDH ou BAP1) sont des situations cliniques difficiles en raison du caractère fréquemment multiloculaire des tumeurs et de leur risque élevé de récidive. Elles nécessitent une discussion au sein d’équipes multidisciplinaires (urologue, oncologue, oncogénéticien, radiologue interventionnel). Les options thérapeutiques incluent : la surveillance active, l’exérèse multiple de tumeurs et les TA. Elles se discutent au cas par cas en fonction du siège, de la taille, de la localisation, de la complexité tumorale, du type d’altération génétique et du plateau technique disponible.

Des séries historiques proposent un seuil arbitraire de 3 cm au-delà duquel il est conseillé de traiter une tumeur dans le cadre d’un syndrome héréditaire. Ce seuil permettrait de préserver au maximum le parenchyme rénal tout en contrôlant le risque métastatique chez ces tumeurs dont la croissance est supposée lente . Une étude récente de la croissance des tumeurs issues de syndrome héréditaire chez 292 patients et 435 tumeurs évoque cependant des rythmes de croissances différents en fonction du type de mutation. Il est rapporté une vitesse de croissance tumorale moyenne de 0,6 cm par an pour les mutations de BAP1, 0,37 cm par an pour les mutations de VHL, 0,1 cm par an pour les mutations de FLCN et 0,15 cm par an pour les mutations de MET. Les patients les plus jeunes avaient une croissance tumorale plus rapide et les tumeurs d’un même patient évoluaient au même rythme. Cette étude incite à la prudence dans le cas de la surveillance des patients atteints d’une mutations de BAP1 (366).

Par ailleurs, les mutations de FH présentes dans le cadre de la léiomyomatose héréditaire et cancer du rein sont associées à des tumeurs particulièrement agressives chez des sujets jeunes et nécessitent une prise en charge immédiate. Dans cette situation rare, l’obtention de marges chirurgicales négatives est impérative et une néphrectomie élargie peut être considérée même pour des petites tumeurs (365,367).

Synthèse du niveau de preuve	Grade
Les tumeurs du rein survenant dans le cadre des syndromes héréditaires sont souvent multifocales et ont un risque élevé de récidive.	Fort
Les tumeurs survenant chez des patients atteints d’une mutation de BAP1 ont une vitesse de croissance rapide.	Fort
Les tumeurs survenant chez des patients atteints d’une mutation de FH sont agressives, souvent infiltrantes et évoluent rapidement vers des formes métastatiques.	Fort

TABLEAU DE RECOMMANDATION°13 RECOMMANDATIONS CONCERNANTS LE TRAITEMENT DES TUMEURS DU REIN SURVENANT DANS LE CADRE DES SYNDROMES HÉRÉDITAIRES.

Recommandations	Grade
La prise en charge des tumeurs du rein survenant dans le cadre de syndromes héréditaires nécessite une prise en charge multidisciplinaire comprenant un avis oncogénétique.	Fort
La prise en charge des tumeurs du rein survenant chez des patients atteints de mutations de VHL, MET, FLCN, TSC, SDH ou BAP1 doit être conservatrice en raison du risque élevé de récidive controlatérale. La surveillance est une option prioritaire pour les tumeurs de moins de 3 cm et doit être plus rapprochée en cas de mutation de BAP1.	Faible
Les tumeurs survenant chez des patients atteints d’une mutation de FH doivent être traitées immédiatement avec la certitude d’obtenir des marges chirurgicales négatives.	Fort

d. Les tumeurs kystiques du rein.

Les cancers du rein ont un aspect kystique dans 5 à 7 % des cas. Les tumeurs kystiques sont généralement peu agressives, de bas grade et le sous-type histologique le plus fréquent est le carcinome à cellules claires (368,369). Une imagerie en coupes (TDM ou IRM) est recommandée pour caractériser au mieux les lésions kystiques du rein. Une échographie de contraste peut être réalisée en cas de contre-indication au scanner ou à l’IRM. L’IRM et l’échographie de contraste présentent une meilleure sensibilité et spécificité pour caractériser une tumeur kystique complexe (Bosniak IIF ou III) (370,371). Les tumeurs kystiques sont classées selon la classification de Bosniak en 5 stades (I, II, IIF, III, IV), en fonction de six paramètres radiologiques : l’aspect de la paroi, le contenu du kyste, la présence de cloisons et/ou de calcifications, la présence de végétations, le rehaussement de la paroi du kyste et/ou de son contenu après injection de produit de contraste (Tableau 1) (372,373)(374).

Le risque de malignité que Bosniak avait rapporté initialement pour chaque catégorie a été réactualisé dans une revue systématique de la littérature (375). Le risque de malignité était de 9% (5-14%) pour les Bosniak II, 18% (12-26%) pour les Bosniak IIF, 51% (42-61%) pour les Bosniak III et 86% (81-89%) pour les Bosniak IV (375).

En 2018, une étude multicentrique du CCAFU a évalué les taux de malignité et les caractéristiques histologiques des lésions Bosniak III et IV en France parmi 216 tumeurs kystiques issues de la base nationale uroCCR. Une relecture centrale par des anatomopathologistes expérimentés a été effectuée : les taux de malignité pour les kystes Bosniak III et IV étaient respectivement de 69% et 91%. Il s’agissait principalement de tumeur de faible stade (86% pT1-2), de faible grade (68% grade ISUP 1-2) et de bon pronostic (récidive 1.1%, survie spécifique 100%) (368). Dans une deuxième étude nationale et multicentrique, le CCAFU a rapporté le devenir oncologique à long terme de 152 CCR kystiques Bosniak IIF (6%), III (53%) et IV (41%) avec un suivi médian de 61 mois (369).

Les caractéristiques tumorales étaient similaires selon le stade Bosniak : carcinome à cellules claires dans 56% des cas, papillaire dans 23% des cas. La catégorie de Bosniak était associée à une prévalence plus élevée de tumeurs de haut grade (36 vs 12%, p<0.01) (369). Cependant la catégorie de Bosniak n’était pas prédictive du devenir oncologique avec des taux de survie sans récidive favorables et similaires pour les Bosniak III et IV de 92% vs 92% à 5 ans et de 84 vs 83% à 10 ans (p=0.60) (369). La prise en charge des tumeurs kystiques est déterminée par la classification Bosniak. Pour les kystes de Bosniak I et II, aucun traitement ni suivi n’est recommandé. Une période surveillance radiologique (par imagerie en coupe) de 5 ans est recommandée pour les kystes IIF (375). Ce suivi permet de distinguer les kystes IIF stables, qui sont bénins dans plus de 99% des cas, des kystes IIF qui évoluent vers un Bosniak ≥III (12%) et qui nécessitent une exérèse chirurgicale en raison d’un risque de malignité élevé (Tableau 1) (375).

L’identification des tumeurs malignes au sein des kystes Bosniak III est incertaine. La nouvelle classification Bosniak incluant l’IRM a pour objectif de mieux identifier les tumeurs malignes mais elle n’a pas encore été validée (374). L’intérêt de la biopsie percutanée des tumeurs kystiques du rein n’a pas été rapporté en dehors de la présence d’une composante tissulaire (Bosniak IV) (376). Les kystes Bosniak III sont bénins dans environ 50% des cas et les cancers kystiques sont majoritairement de faible stade/grade avec un excellent pronostic à long terme. Le CCAFU considère donc que la surveillance est une alternative possible au traitement chirurgical (368,369,375,377) qui peut être discutée en fonction de la complexité tumorale et des comorbidités du patient. Pour les tumeurs Bosniak IV, l’exérèse chirurgicale complète est justifiée par le risque élevée de malignité.

La rupture peropératoire d’une tumeur kystique est un évènement fréquent qui fait poser la question du risque oncologique. Une étude rétrospective multicentrique française a rapporté 50 (18,7%) cas de ruptures sur une série de 268 tumeurs kystiques opérées. Aucun patient n’a présenté de carcinose péritonéale. La rupture du kyste n’était pas associée à un risque plus élevé de récidive et les résultats étaient similaires entre la chirurgie laparoscopique robot-assistée et la chirurgie ouverte (378). Ces résultats confirment que les tumeurs kystiques ont un faible potentiel de malignité. La rupture peropératoire doit être évitée au maximum mais semble avoir peu de conséquences sur le plan oncologique. Le CCAFU recommande cependant de réaliser l’exérèse chirurgicale d’une tumeur kystique sans rompre sa paroi au cours de l’intervention et ce quelle que soit la voie d’abord utilisée.

TABLEAU DE RECOMMANDATION°14 : RECOMMANDATIONS CONCERNANTS LE TRAITEMENT DES TUMEURS DU REIN KYSTIQUES.

Recommandations	Grade
Les lésions rénales kystiques doivent être classées selon la classification de Bosniak	Fort
L’exérèse chirurgicale complète est recommandée pour les kystes Bosniak IV	Fort
L’exérèse chirurgicale complète est recommandée en première intention pour les kystes Bosniak III	Faible
La surveillance peut être discutée en option en fonction de la complexité de la lésion et des comorbidités des patients pour les kystes Bosniak III	Faible
Les kystes Bosniak IIF doivent être surveillés régulièrement ; l’exérèse chirurgicale est recommandée s’ils évoluent en catégorie III ou IV	Faible
La biopsie percutanée des tumeurs rénales kystiques n’est pas recommandée sauf en cas de composante tissulaire importante	Fort

f. Prise en charge des angiomyolipomes sporadiques (AML).

L’angiomyolipome (AML) rénal est une tumeur bénigne à triple composante : vasculaire, graisseuse et musculaire lisse (379). La plupart de ces tumeurs sont asymptomatiques et de découverte fortuite avec un sexe ratio de 4 femmes pour un homme (380). Le diagnostic repose sur la TDM (et ou l’IRM) qui montre une tumeur contenant de la graisse avec des sensibilité et spécificité très élevées rendant la biopsie inutile dans les formes typiques (381). Les AML pauvres en graisse sont de diagnostic plus difficile.

Ces tumeurs sont sporadiques dans 80% des cas mais certaines s’intègrent dans le cadre d’un syndrome génétique (20%), la sclérose tubéreuse de Bourneville (382). Les AML associés à un syndrome génétique constituent une entité à part qui nécessite une prise en charge pluridisciplinaire (383). Dans ce texte de recommandation, ne sont traités que les AML sporadiques. Le risque majeur de ces tumeurs est la rupture hémorragique qui peut provoquer un hématome du rétropéritoine. Cette hémorragie rétropéritonéale, également appelée « le syndrome de Wunderlich » peut être exceptionnellement massive au point de menacer le pronostic vital (384). Les facteurs prédictifs de la rupture ne sont pas clairement identifiés. Le risque semble augmenter avec la taille de la tumeur et la proportion de la composante vasculaire (385).

Compte tenu du caractère bénin de cette tumeur, la surveillance active (SA) est le traitement de choix (386). Cependant, plus de la moitié des AML diagnostiqués sont traités activement, essentiellement par une néphrectomie partielle ou totale ou par une artério-embolisation (380,385). Le surtraitment de ces tumeurs est fondé sur un dogme ancien qui stipulait que le risque de saignement était augmenté quand la taille tumorale excèdait 4 cm (387). La pertinence de ce seuil est très controversé (385). Les études évaluant la SA pour des AML ont mis en évidence un taux de complications graves minime (<1%) et une croissance tumorale lente (entre 0,02 et 0,25cm/an) confirmant le caractère exceptionnel de l’hémorragie cataclysmique tant redoutée (388,389). Une surveillance pour une tumeur de plus de 4 cm est une option sûre (390). Les modalités de surveillance ne sont pas clairement établies (388). Certaines situations nécessitent une discussion d’un traitement actif : risque de saignement élevé par traumatisme abdominal (sport de combat, armée, motocycliste), femme en âge de procréer, l’impossibilité d’accès à une structure de soins en urgence en cas de rupture hémorragique ou difficulté de surveillance. Le traitement actif de choix est la tumorectomie rénale qui est associé à un taux de récidive et de traitement secondaire inférieur à l’artério-embolisation (0,85% vs. 31%) (385). En cas d’hémorragie menaçante, l’artério-embolisation en urgence est indiquée. Les traitements ablatifs sont peu étudiés dans cette indication.

Les AML épithélioïdes sont une entité à part qui a un potentiel de malignité, de développement de métastases et de décès. Ce sont des tumeurs pauvres en graisse. Leur diagnostic est souvent fait sur une biopsie ou après tumorectomie rénale. La prise en charge des AML épithélioïdes se confond avec la prise en charge des cancers du rein localisés et métastatiques non à cellules claires (cf. infra) (391).

Synthèse du niveau de preuve	Grade
Le diagnostic des AML typiques est fondé sur l’imagerie par TDM +/- IRM	Fort
La majorité des AML sont d’évolution lente et ont un risque de complication faible	Fort
La néphrectomie partielle est associée à un moindre risque de récidive et de traitement secondaire que l’artério-embolisation	Fort

TABLEAU DE RECOMMANDATION°15 : RECOMMANDATIONS CONCERNANTS LE TRAITEMENT DES ANGIOMYOLIPOMES.

Recommandations	Grade
La biopsie rénale n’est pas recommandée dans les AML typiques	Fort
La surveillance est le traitement de choix des AML typiques asymptomatiques	Fort
Un traitement actif par néphrectomie partielle ou artério-embolisation peut se discuter en cas de risque de saignement : Tumeur de gros volume (aucun seuil d’intervention est clairement défini) Femme en âge de procréer Non compliance à la surveillance Accès impossible à une structure de soins adéquate Risque de traumatisme abdominal	Faible
En cas d’hémorragie massive, une artério-embolisation en urgence est indiquée	Fort

e. Oncocytome.

L’oncocytome est la tumeur bénigne du rein la plus fréquente, soit 3 à 7% de l’ensemble des tumeurs du rein et jusqu’à 18% des petites masses rénales (≤4cm) (392). L’oncocytome rénal se présente comme une tumeur solide, plus rarement kystique, classiquement unique et plus rarement multiple dans le cadre d’une oncocytose (tumeurs oncocytaires multiples avec insuffisance rénale dans un contexte potentiel de syndrome de Birt-Hogg-Dubé) (393,394) En dehors de la chirurgie d’exérèse diagnostique, la biopsie tumorale est l’examen le plus performant pour le diagnostic d’oncocytome rénal (83,395).

Une revue systématique et méta-analyse du CCAFU a récemment synthétisé les données issues de séries d’oncocytomes rénaux biopsiés et surveillés (395), permettant d’établir les conclusions suivantes sur l’histoire naturelle des oncocytomes rénaux :

la taille tumorale moyenne au diagnostic est de 26 mm (95% CI 17-34.6) mais peut dépasser 7 cm,
la vitesse de croissance moyenne est de 1 à 3 mm/an. En cas de petite masse rénale, il apparait que la vitesse de croissance ne soit pas un critère fiable pour distinguer une tumeur maligne d’un oncocytome car leur vitesse de croissance sont similaires. Par ailleurs, la vitesse de croissance des oncocytomes rénaux est hétérogène car 14% des oncocytomes rénaux restent stables en taille, tandis que 14% des oncocytomes ont une croissance rapide > 5mm/an.
quand la biopsie rénale conclue à un oncocytome, la corrélation biopsie/pièce opératoire est de 91% en moyenne (395) Mais ces résultats sont hétérogènes, car une étude a rapporté jusqu’à 40% de discordance biopsie/pièce opératoire ; l’erreur diagnostique concernait principalement des tumeurs oncocytaires mais aussi des CCR à cellules claires (396). La stratégie de surveillance des oncocytomes biopsiés repose sur un niveau de preuve qui est faible car les séries sont non comparatives, avec un recul moyen de seulement 3 ans (30 à 39 mois), et une méthodologie de suivi hétérogène, tant sur la nature des examens d’imagerie (échographie, tomodensitométrie, IRM) que la chronologie de ces examens (395,397–406). Le taux de conversion d’une stratégie de surveillance active vers un traitement radical (chirurgie ou ablation) était de 5 à 40% à 3 ans. Le motif le plus fréquemment invoqué (65% des arrêts de surveillance) pour un arrêt de la surveillance au bénéfice du traitement radical est la croissance tumorale (sans qu’une vitesse seuil ne puisse être identifiée). Le souhait du patient d’arrêter la surveillance et d’opter pour un traitement radical représentait 13% (moyenne) des raisons d’arrêt de la surveillance (395,397–406). Les facteurs associés à la conversion d’une surveillance vers un traitement radical était : l’ âge au diagnostic, un score de comorbidité de Charlson faible, et la taille tumorale au diagnostic (395,397–406). Dans ces séries, aucun cas de progression métastatique ou de décès spécifique n’était rapporté, aussi bien pour les patients restés en surveillance que pour les patients ayant eu un traitement différés après une période de surveillance (396–406).

Synthèse du niveau de preuve	Grade
La vitesse de croissance des oncocytomes est de 1 à 3 mm/an. 14% de oncocytomes restent stables voire régressent en taille et 14% ont une croissance rapide >5mm/an	Fort
La corrélation entre l’examen histologique de la biopsie et de la pièce opératoire est comprise entre 60 à 100%	Faible
Les séries d’oncocytomes biopsiés/surveillés ne rapportent pas de récidive/progression métastatique	Faible

TABLEAU DE RECOMMANDATION°16 : RECOMMANDATIONS CONCERNANTS LE TRAITEMENT DES ONCOCYTOMES.

Recommandations	Grade
La surveillance est une alternative à l’exérèse systématique pour les oncocytomes rénaux prouvés par biopsie	Faible
En l’absence d’exérèse chirurgicale, un oncocytome rénal doit être surveillé du fait du risque de croissance tumorale et d’erreur diagnostique de la biopsie	Faible
En cas d’oncocytomes multiples, une enquête génétique doit être proposée	Faible

12.Légendes des tableaux et figures

Tableau 1 : Classification de Bosniak (version 2019) des masses rénales kystiques et conduite à tenir (23)

Tableau 2 : les sous-types histologiques des tumeurs du rein d’origine tubulaire, OMS 2022 (WHO classification of Tumors : Urinary and male genital tumors , 5th edition, volume5).

Tableau 3. AJCC/UICC pTNM classification 2017 des tumeurs malignes, 8e édition

Tableau 4 : Conclusion type pour un cancer du rein

Tableau 5. Principaux syndromes héréditaires prédisposant aux tumeurs du rein

Tableau 6. Situations où il est conseillé de faire une biopsie

Tableau 7. Indications des traitements ablatifs

Tableau 8 : algorithme de classification du cancer du rein localisé et localement avancé selon l’UISS.

Tableau 9 : Proposition de suivi post-opératoire après chirurgie du cancer du rein localisé ou localement avancé

Tableau 10 : La classification pronostique des cancers du rein métastatiques IMDC

Tableau 11 : Synthèse des recommandations des traitements systémiques de 1ière ligne dans de CRM à cellules claires

Tableau 12 : Synthèse des recommandations des traitements systémiques de 2ème ligne dans de CRM à cellules claires Figure 1 : Algorithme décisionnel concernant la biopsie des tumeurs du rein Figure 2 : Algorithme décisionnel concernant la prise en charge des petites masses rénales

13.Conflits d’intérêts

Pierre Bigot : Ipsen, MSD, BMS, Merck-Pfizer, Novartis, Pierre-Fabre

Philippe Barthelemy : Aucun déclaré

Romain Boissier : Ipsen, Janssen, BMS, MSD, Astra Zeneca

Zine-Eddine Khene : Aucun déclaré

Caroline Pettenati : Ipsen, MSD, Janssen

Jean-Christophe Bernhard : Aucun déclaré

Jean-Michel Correas : Aucun déclaré

Nicolas Doumerc : Intuitive Surgical, Pierre Fabre, MSD, Ipsen

Pierre Gimel : Ipsen, BMS, MSD

Alexandre Ingels : Aucun déclaré

François-Xavier Nouhaud : Aucun déclaré

Idir Ouzaïd : Janssen, MSD, BMS, Astellas, Astra-Zeneca, IPSEN, Boston Scientific

Nathalie Rioux-Leclercq : Astra zeneca, BMS, Ipsen, Merck-Pfizer

Laurence Albiges : Aucun déclaré

Morgan Rourpret : Janssen, Ipsen, Astellas, Ferring, Astra-Zeneca, Bayer, Merck-Pfizer, MSD, BMS

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Auteurs

Pierre Bigot1,2, Philippe Barthelemy1,3, Romain Boissier1,4, Zine-Eddine Khene1,5, Caroline Pettenati1,6, Jean-Christophe Bernhard1,7, Jean-Michel Correas1,8, Nicolas Doumerc1,9, Pierre Gimel1,10, Alexandre Ingels1,11, François-Xavier Nouhaud1,12, Idir Ouzaïd1,13, Nathalie Rioux-Leclercq1,14, Laurence Albiges1,15, Morgan Rourpret1,16

1. Comité de cancérologie de l’Association française d’urologie, groupe rein, Maison de l’urologie, 11, rue Viète, 75017 Paris, France

2. Department of Urology, Angers University Hospital, Angers, France

3. Medical Oncology, Institut de Cancérologie Strasbourg Europe, Strasbourg, France.

4. Department of Urology and Kidney Transplantation, Aix-Marseille University, APHM, Conception University Hospital, Marseille, France

5. Department of Urology, Rennes University Hospital, Rennes, France

6. Department of Urology, Hopital Foch, University of Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines, 40 rue Worth, 92150, Suresnes, France

7. Department of Urology, Hôpital Pellegrin, Bordeaux University Hospital, Bordeaux, France

8. Department of Adult Radiology, Hôpital Necker, AP-HP Centre, Université de Paris, Paris, France

9. Department of Urology and Renal Transplantation, Toulouse University Hospital, Toulouse, France

10. Department of Urology, Medipole, Cabestany, France

11 Department of Urology, UPEC, hôpital Henri-Mondor, Créteil, France

12. Department of Urology, University Hospital of Rouen, Rouen, France

13. Department of Pathology, Rennes University Hospital, Rennes, France

14. Department of Cancer Medicine, Gustave Roussy, Paris Saclay University, Villejuif, France

15. Sorbonne University, GRC 5, Predictive Onco-Urology, APHP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Urology, F-75013, Paris, France

Figure 1

Figure 2

Tableau 1 : Classification de Bosniak (version 2019) des masses rénales kystiques et conduite à tenir (23)

Classe	Évaluation par TDM	Évaluation par IRM	Conduite à tenir
I	Paroi fine (≤2mm), bien définie et régulière. Contenu liquidien homogène (-9 à 20UH), pas de septa ou calcification, la paroi peut se rehausser.	Paroi fine et bien définie (≤2mm). Contenu liquidien homogène intensité du signal équivalente au LCR), pas de septa ou calcification, la paroi peut se rehausser.	Aucune surveillance
II	Six types définis par une paroi fine, bien définie et régulière. 1. Masse kystique avec quelques (1 à 3) septas fins (≤2mm). La paroi et les septas peuvent prendre le contraste et présenter des calcifications 2. Masses homogènes hyperatténuées (≥70UH) sur la phase non injectée. 3. Masses homogènes ne prenant pas le contraste >20UH au temps artériel. Peut présenter des calcifications. 4. Masses homogènes de -9 à 20UH sur la phase non injectée 5. Masses homogènes de 21 à 30UH au temps portal 6. Masses homogènes faiblement atténuées et trop petites pour être caractérisées.	Six types définis par une paroi fine (≤2mm), bien définie et régulière. 1. Masse kystique avec quelques (1 à 3) septa fins (≤2mm). Tout septa ne prenant pas le contraste. Peut présenter des calcifications. 2. Masses homogènes avec signal hyperintense marquées en pondération T2 (équivalent au LCR) sans injection de produit de contraste. 3. Masses homogènes avec signal hyperintense marquées en pondération T1 (environ *2,5 l’intensité du signal du parenchyme rénale normal) sans injection de produit de contraste	Aucune surveillance
IIF	Masse kystique avec un épaississement modéré (3mm) et régulier de la paroi prenant le contraste, ou épaississement modéré (3mm) et régulier,avec un ou plusieurs septas prenant le contraste, ou multiples (≥4) septas fins (≤2mm) et réguliers prenant le contraste.	1. Masse kystique avec épaississement modéré (3mm) et régulier, ou épaississement modéré (3mm) et régulier d’un ou plusieurs septas prenant le contraste, ou multiples (≥4) septas fins (≤2mm) et réguliers prenant le contraste. 2. Masse kystique présentant un signal hétérogène hyperintense en pondération T1 non injecté en saturation de graisse	Surveillance TDM tous les ans pendant 5ans
III	Paroi ou septa présentant un épaississement important (≥4mm) ou avec prise de contraste irrégulière	Paroi ou septa présentant un épaississement important (≥4mm) ou avec prise de contraste irrégulière	Probabilité de malignité 30 à 50% Exérèse du dôme saillant strictement proscrite Chirurgie d’exérèse selon les règles oncologiques Surveillance possible dans des cas sélectionnés
IV	Un ou plusieurs nodules prenant le contraste (≥4mm de protrusion convexe avec marges obtus, ou protrusion convexe de toute taille avec marges aigües)	Un ou plusieurs nodules prenant le contraste (≥4mm de protrusion convexe avec marges obtus, ou protrusion convexe de toute taille avec marges aigües)	Kyste malin Exérèse du dôme saillant strictement proscrite Chirurgie d’exérèse selon les règles oncologiques

Abréviations : Imagerie par Résonance Magnétique (IRM); Liquide Céphalo-Rachidien (LCR) ; Unités Hounsfield (UH) ; Tomodensitométrie (TDM)

Tableau 2 : les sous-types histologiques des tumeurs du rein d’origine tubulaire, OMS 2022 (WHO classification of Tumors : Urinary and male genital tumors , 5th edition, volume5).

Sous-types histologiques

Tumeurs rénales avec contingent à cellules claires

Carcinome rénal à cellules claires
Néoplasie kystique multiloculaire à cellules claires de faible potentiel de malignité

Tumeurs rénales papillaires

Adénome papillaire
Carcinome rénal papillaire

Tumeurs rénales oncocytaires et chromophobes

Oncocytome
Carcinome rénal chromophobe
Autres tumeurs oncocytaires du rein

Tumeurs des tubes collecteurs

Carcinome rénal des tubes collecteurs

Autres tumeurs rénales

Carcinome rénal papillaire à cellules claires
Carcinome rénal de la famille MITF (TFE3/TFEB)
Carcinome rénal mucineux et tubuleux à cellules fusiformes
Carcinome rénal tubulokystique
Carcinome rénal associé à la maladie kystique acquise rénale
Carcinome solide et kystique à cellules éosinophiles
Carcinome rénal NOS

Carcinome rénal avec altérations moléculaires

Carcinome rénal avec réarrangement de TFE3
Carcinome rénal avec réarrangement de TFEB
Carcinome rénal muté ELOC (anciennement TCEB1)
Carcinome rénal Fumarate hydratase/FH déficient
Carcinome rénal déficient en succinate déshydrogénase (SDH)
Carcinome rénal avec réarrangement de ALK

Carcinome rénal médullaire SLARCB1 déficient

Tableau 3 : AJCC/UICC pTNM classification 2017 des tumeurs malignes, 8e édition

AJCC/UICC (2017)		Statut
Tumeur (T)	Tx	Le statut tumoral ne peut être défini
	T1a	Tumeur ≤ à 4 cm localisée au rein
	T1b	Tumeur > à 4 cm et ≤ 7 cm localisée au rein
	T2a	Tumeur localisée au rein de > 7 à ≤ 10 cm
	T2b	Tumeur localisée au rein > 10 cm
	T3a	Envahissement du tissu adipeux péri rénal et/ou du tissu adipeux hilaire mais pas le fascia de Gerota et/ou thrombus macroscopique dans la veine rénale ou dans l’une de ses branches et/ou infiltration des cavités pyélocalicielles
	T3b	Thrombus dans la veine cave sous le diaphragme
	T3c	Tumeur s’étendant dans la veine cave au-dessus du diaphragme ou envahissant la paroi musculaire de la veine cave
	T4	Tumeur infiltrant au-delà du fascia de Gerota et/ou envahissement par contiguïté de la surrénale
Métastase ganglionnaire (N)	Nx	Pas d’évaluation du statut GG
	N0	Pas de métastases GG
	N1	Métastase régionale GG dans 1 seul GG
	N2	Métastase régionale GG dans plus d’1 GG
Métastase à distance (M)	Mx	Pas d’évaluation du statut métastatique
	M0	Pas de métastase
	M1	Métastase à distance

GG : Ganglionnaire

Tableau 4 : Conclusion type pour un cancer du rein

Analyse histologique d’une tumeur du rein

Le type de chirurgie (néphrectomie partielle ou totale)

La latéralité (droite/gauche)

Le sous type histologique selon la classification OMS 2022

La taille de la tumeur dans son plus grand diamètre en cm. En cas de tumeurs multiples, mettre la taille de la tumeur la plus volumineuse

Le grade nucléolaire de l’ISUP (1 à 4)

La présence ou non d’une composante sarcomatoïde et évaluer son %

La présence ou non d’une composante rhabdoïde et évaluer son %

La présence ou non de nécrose

La présence ou non d’emboles vasculaires microscopiques

L’extension locorégionale de la tumeur selon la classification pTNM UICC/ AJCC 2017

La présence ou non de métastases ganglionnaires

La qualité des marges chirurgicales en cas de tumorectomie/ néphrectomie partielle et au niveau de la veine rénale en cas de thrombus tumoral

L’aspect du rein non tumoral et autres lésions associées

Tableau 5 : Principaux syndromes héréditaires prédisposant aux tumeurs du rein

Syndrome	Gène	Chr	Rein	autres
VHL	VHL	3p25	CCC multiples et bilatéraux Kystes	Hémangioblatomesrétine et SNC, phéo, TNE pancréas, cystadénomeépididyme, …
Carcinome papillaire héréditaire	C-MET	7q31	CP multiples et bilatéraux
Léiomyomatose héréditaire et cancer du rein	FH	1q42	RCC d’aspect papillaire de haut grade	Léiomyomes et LS utérins et cutanés
BHD	BHD	17p11	Tumeurs multiples : CCC, CHRO, ONCO, Hybrides, CP	Kystes pulm, Pneumothorax spontané, fibrofolliculomescutanés
STB	TSC1 TSC2	9q34 16p13	AML multiples et bilatéraux, lymphangioléiomyomatose	Adénomes duod et IG, kystes pulm, astrocytome, …

VHL : Von Hippel Lindau CCC : carcinome à cellules claires

BHD : Birt- Hogg-Dubbé CHRO : carcinome chromophobe

STB : Sclérose Tubéreuse de Bourneville CP : carcinome papillaire

Tableau 6 : Situations où il est conseillé de faire une biopsie

Situations où il est conseillé de faire une biopsie

Avant un traitement ablatif

Avant tout traitement systémique s’il n’y a pas de preuve histologique

Avant une néphrectomie partielle difficile où il y a un risque élevé de totalisation

En cas d’incertitude diagnostique sur l’imagerie (lymphome, sarcome, « pseudo-tumeur » du rein, métastase rénale d’une autre tumeur)

En cas d’indication impérative

Situations où il est déconseillé de faire une biopsie

Suspicion de carcinome urothélial

Risque hémorragique majeur

Tumeur kystique sans contingent solide

Suspicion d’angiomyolipome

Tableau 7 : Indications des traitements ablatifs

Indication de traitements ablatifs communément admises

Les petites tumeurs rénales de moins de 4 cm chez des patients âgés avec des comorbidités

Les récidives locales après néphrectomie partielle

Les tumeurs du rein multiples notamment dans le cadre de syndromes héréditaires

Les patients qui ont une insuffisance rénale avancée

Indications qui peuvent être discutées en cas de nécessité

Petites tumeurs kystiques ou mixtes

Certaines tumeurs de diamètre > 4 cm

Tumeurs du rein transplanté

Tumeurs multiples synchrones

Cancer du rein métastatique en cas de réponse dissociée au traitement par antiangiogéniques ou immunothérapie

Tableau 8 : algorithme de classification du cancer du rein localisé et localement avancé selon l’UISS.

Stade T

ISUP

1-2

3-4

1-4

2-4

1-4

ECOG

1-3

0-3

1-3

0-3

Risque

Faible

Intermédiaire

Élevé

Tableau 9 : Proposition de suivi post-opératoire après chirurgie du cancer du rein localisé ou localement avancé

Risque (UISS)	Faible	Intermédiaire	Elevé
Modalités	TDM TAP Alternance possible avec échographie ou IRM rénale	TDM TAP ou IRM abdominale et TDM thoracique	TDM TAP Ou IRM abdominale et TDM thoracique
Fréquence	À 6 mois Puis tous les ans pendant 3 ans Ultime contrôle à 5 ans	Tous les 6 mois pendant 2 ans Puis tous les ans pendant 4 ans Puis tous les deux ans pendant 4 ans	Tous les 3 mois pendant 1 an Puis tous les 6 mois pendant 4 ans Puis tous les ans pendant 5 ans
Durée	5 ans	10 ans	10 ans

Nb: A l’imagerie s’associe un suivi clinique comprenant la mesure de la pression artérielle et biologique avec surveillance du DFG

Tableau 10 : La classification pronostique des cancers du rein métastatiques IMDC

Classification IMDC
Index de Karnofsky	Inférieur à 80 %
Intervalle libre entre le diagnostic et le traitement systémique	Inférieur à un an
Taux d’hémoglobine	Inférieur à la normale
Calcémie corrigée	Supérieure à la normale
Taux de plaquettes	Supérieur à la normale
Taux de polynucléaires neutrophiles	Supérieure à la normale
0 facteur : Bon Pronostic 1 ou 2 facteurs : Pronostic Intermédiaire 3 facteurs ou plus : Mauvais Pronostic

Tableau 11 : Synthèse des recommandations des traitements systémiques de 1ière ligne dans de CRM à cellules claires

Classification pronostique IMDC	1^ère ligne
Favorable	Standard	Pembrolizumab + Axitinib (Fort) Nivolumab + Cabozantinib (Fort) Pembrolizumab + Lenvatinib (Fort)*
Favorable	Options	Sunitinib Pazopanib
Intermédiaire	Standard	Nivolumab + Ipilimumab (Fort) Pembrolizumab + Axitinib (Fort) Nivolumab + Cabozantinib (Fort) Pembrolizumab + Lenvatinib (Fort)*
Intermédiaire	Options	Sunitinib Pazopanib
Mauvais	Standard	Nivolumab + Ipilimumab (Fort) Pembrolizumab + Axitinib (Fort) Nivolumab + Cabozantinib (Fort) Pembrolizumab + Lenvatinib (Fort)*
Mauvais	Options	Sunitinib Pazopanib

*En attente de remboursement en France

Tableau 12 : Synthèse des recommandations des traitements systémiques de 2ème ligne dans de CRM à cellules claires

Traitement reçu en 1^ière Ligne	2^ième Ligne	3^ième Ligne
Sunitinib Pazopanib	Cabozantinib Nivolumab	Nivolumab Cabozantinib
Pembrolizumab + Axitinib Pembrolizumab + Lenvatinib* Nivolumab + Cabozantinib *	TKI anti-VEGF non utilisé en 1^e ligne	Autre thérapie ciblée
Nivolumab + Ipilimumab	TKI anti-VEGF	Autre thérapie ciblée

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