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	Abbreviations

	Introduction

	Epidemiology

In 98% of the cases malignant tumours of the testis are germ cell tumours (GCT), divided into pure seminomatous GCT (SGCT) and non-seminomatous GCT (NSGCT) in 60 and 40% of the cases respectively [1].

Germ cell tumours (GCT) are rare, with 2,769 new cases in France in 2018 compared to 1,319 in 1990 [1]. An increase in incidence was reported in France (+21.3% between 2000 and 2014) [2] and worldwide [3, 4]. A further estimated increase of 28% is expected by 2025 [5].

The peak incidence is between 30 and 34 years of age [6], with seminomas appearing later, at around 39 years of age on average.

	Risk factors

There is a consensus on some risk factors for GCT [7]: testicular dysgenesis syndrome (cryptorchidism, hypospadias, hypo- or infertility), personal or family history (1^st degree) of GCT and testicular atrophy (<12ml).

Others are being discussed, such as cannabis use [8], pesticides, organic solvents and morphometrics.

Isolated testicular microlithiasis should not be considered as a risk factor, but its association with known risk factors may call for semi-annual or annual ultrasound surveillance and histological comparison in case of focal lesions [9].

	Diagnosis and pre-therapeutic assessment

	Symptoms and clinical context

In general, GCT is diagnosed as a result of local symptoms: palpation of a hard, asymptomatic scrotal mass, sometimes at the end of a painful episode. There is no affinity to a particular side. Bilateral synchronous involvement is exceptional and the disease is localised in 60–70% of the cases [10].

In less than 5% of the cases, the diagnosis will be suggested as a result of regional or general symptoms: abdominal pain or mass, respiratory distress, gynaecomastia, Virchow's node [10].

	Paraclinical examinations

Measurement of 3 serum markers is recommended before and after orchidectomy, for their diagnostic and prognostic value respectively. They are elevated in 60% of patients at diagnosis (50.2% of stage I and 93% of stage III) [11]. Negative markers do not eliminate the diagnosis. It is their postoperative value that forms the basis of prognostic classifications in case of metastatic disease.

The interpretation of their kinetics requires knowledge of their half-life:

The persistence of elevated markers after orchidectomy without CT-detectable lesions (stage IS) may indicate the presence of micro-metastatic disease and requires assessment of marker kinetics and CT re-evaluation before making a decision concerning chemotherapy.

When chemotherapy is indicated for metastasis, only the markers measured at the beginning of oncological treatment allow a precise IGCCCG classification, the perioperative markers being sources of under- and over-staging [12].

Depending on the context, hormone assays (including serum testosterone, oestradiol, FSH and LH) may be suggested. Retrospective data suggest a decrease in residual testicular endocrine function after surgery and even more so after BEP chemotherapy, which may require androgen supplementation in 11–15% of the cases [13].

Promising new biomarkers are being evaluated, such as PCR assays for serum microRNAs (notably miR-371a-3p [14] and miR-375 [15]) in diagnostic and prognostic contexts [16]. As it stands, their use cannot be transferred to clinical practice.

Scrotal Doppler ultrasound is systematically recommended, which makes it possible to distinguish between intra- and extra-testicular lesions, and to consider certain benign lesions, with a sensitivity>95% when associated with clinical examination [17]. The appearance on ultrasound may be suggestive of NSGCT, which is usually more heterogeneous than SGCT, which is usually in the form of hypoechoic nodules that are more or less confluent and vascularised on colour Doppler) [18].

Non-palpable testicular nodules were reported in 2.9% of the ultrasounds performed for infertility [19]. In this population, germ cell tumours are possible, but rarer, and it is important to mention other diagnoses, such as stromal tumours with vascularised Leydig cells (7% of non-palpable lesions) most often benign when small [20].

Burnt-out tumours have a particular ultrasound presentation in the form of hypoechoic hypovascularised plaques, because they are entirely or partially replaced by fibrosis, frequently associated with foci of microliths and/or macrocalcifications [21, 22, 23]. Ultrasound is also useful for assessing the appearance of the contralateral testicle (non-palpable tumour, microlithiasis, etc.).

Scrotal MRI can be useful in case of an inconclusive ultrasound, to help determine malignancy with sensitivity, specificity and accuracy of 100%, 87.5% and 92.8% respectively [22, 24, 25, 26].

Contrast ultrasound and ultrasound elastography are being evaluated for their diagnostic capability and are not recommended in current practice [27]

Abdominal-pelvic CT is routinely recommended for evaluation of the retroperitoneal lymph node stage. The sensitivity is 67–80% for a threshold target set at 10mm [28]. It also allows the detection of possibly visceral metastases.

Abdominal MRI can be performed for lymph node evaluation if there is a contraindication to CT scan with contrast enhancement or if the patient refuses to be irradiated [29], and provides results equivalent to a CT scan.

A chest CT scan is the most sensitive examination for the detection of pulmonary metastases or mediastinal adenopathies. The specificity is reduced by the rate of false positives (non-specific pulmonary micronodules) [21]. In the vast majority of cases, the practice is to perform a thoracic-abdominal-pelvic CT scan.

Brain MRI is recommended in case of neurological symptoms and in subjects at risk: choriocarcinoma, poor IGCCCG prognosis (10% of the brain lesions), extensive pulmonary metastases and primary non-seminomatous anterior mediastinal mass. Only 1–2% of the patients will have brain metastases, but they are identified in 40% of those who die from progressive disease [30].

18FDG PET is not recommended in the initial staging of GCT. The false negatives include mature teratoma and subcentimetric adenopathies [18, 21].

Other imaging tests (bone scintigraphy, liver ultrasound, etc.) can be envisaged according to the clinical context.

Recommendation table 1

	Pathological diagnosis

Percutaneous biopsy of testicular GCT is forbidden.

If there is any doubt concerning the diagnosis, a partial inguinal orchiectomy may be discussed, especially in case of a small and/or non-palpable tumour. A literature review reported a 17% rate of malignancy in this context [31].

Radical orchiectomy for benign tumours can be avoided with an extemporaneous analysis, [32] with a sensitivity, specificity, positive and negative predictive value of 99%, 96%, 98% and 97% respectively [33]. Conversely, a subcentimetric malignant tumour may degenerate and should be treated in the same way as a palpable tumour [34], i.e., by radical orchidectomy.

Biopsies of the testicle contralateral to the GCT (performed inguinally) have been proposed considering the observed risk of GCNIS of up to 7.2% [35]. They are not systematically recommended because of their benefit-risk ratio: the morbidity is approximately 3%. They can be discussed for patients at risk, i.e., young subjects with microlithiasis and at least one risk factor for GCT (section I.B) [36].

Inguinal orchiectomy is the local treatment of choice for testicular GCT. Chemotherapy is the primary treatment for large and/or symptomatic metastases. Orchiectomy should then be performed, and in 51.4% of the cases reveals the persistence of viable testicular GCT, 30.4% of which are teratomas [37].

The inguinal approach is essential to preserve lymphatic drainage and allow cord ligation at the internal inguinal ring as the first step (“no touch” technique).

A non-absorbable suture will enable identification in case of retroperitoneal lymph node dissection, for which it is the lower limit [38].

A testicular prosthesis can be offered at a later point in time, or at the same time without risk of complication [39].

Partial inguinal orchiectomy for GCT is only recommended in case of single testis or synchronous bilateral tumours. The indications are restrictive: normal endocrine function, tumour volume less than 30% of the gonadal volume and tumour diameter less than 2cm. Healthy pulp will be biopsied to identify germ cell neoplasia in situ (GCNIS), which will put the patient at risk of local recurrence. If that is the case, the patient should agree to close surveillance including ultrasound.

The definitive diagnosis is based on the analysis of the orchiectomy specimen.

Macroscopic characteristics should be included: side, size of testis, major tumour axis, appearance of the epididymis, cord and tunica vaginalis and multifocality. Sampling should include: all macroscopically suspicious areas (one sample per cm of lesion if homogeneous; inclusion of all tumours less than 2cm), including healthy parenchyma, testicular hilum, albuginea, epididymis, and proximal and distal sections of the cord [40, 41].

Microscopic analysis should define the histological type according to the WHO 2016 [42] classification and should specify lymphovascular infiltration; involvement of the albuginea, tunica vaginalis, rete testis, epididymis and spermatic cord; and the presence of GCNIS. Immunohistochemical analysis is recommended in case of doubt.

Burn-out is a particular feature of germ cell tumours. This phenomenon should be considered in the presence of seminoma-type (but more rarely it may be an NSGCT) metastatic localisation (most often retroperitoneal) for which there is only a testicular cicatricial lesion on imaging. The histological diagnosis confirms the cicatricial nature of the testicular lesion, the primary tumour having regressed (burnt out) and now appearing only as a fibrous scar. Associated GCNIS lesions can be shown. The use of immunohistochemical techniques may be justified to show intratubular lesions. The antibody of choice is either PLAP or CD117.

	Staging

The TNM classification (Table 1) is based on histological analysis and staging. It was updated in 2016 [43].

The classification of markers (Table 2) is based on postoperative testing in localised forms and on D1 of the first cycle in metastatic disease.

The AJCC classification (Table 3) [44] incorporates the 2009 TNMS classification. Therapeutic management is highly dependent on a definition according to this system.

In the localised stages, prognostic factors are used to define the adjuvant therapeutic strategy that is adapted to the risk.

In SGCT, size is continuously correlated with the risk of recurrence, ranging from 9% for 1cm to 26% for 9cm [45].

In NSGCT, lymphovascular invasion (LVI) is the only predictor of recurrence (up to 50%) in multivariate analysis. The high percentage (> 50%) of embryonal carcinoma and the proliferation index can be considered as additional risk factors [46].

The International Germ Cell Tumour Collaborative Group (IGCCCG) established a classification for metastatic disease in 1997, based on primary tumour site characteristics, marker levels and metastatic sites [47]. The final classification is based on the marker assay on D1 of the first cycle and determines the number of cycles of chemotherapy.

The collaborative group updated the classification of metastatic disease in 2021 with the inclusion of patients from multiple centres treated with modern platinum-based combination chemotherapy. The application of the historical classification to recent populations has shown better progression-free and overall survival [48, 49]. Multivariate analysis validated the inclusion of lung involvement and age in the prognosis of NSGCT; use of the 2.5N threshold for LDH to classify SGCT as intermediate.

An on-line calculator is available to establish the prognostic group of patients with NSGCT according to the 2021 update of the classification: IGCCCG-Update/. However, to date, there are no studies that evaluate the use of the new classifications in the therapeutic management of patients. Therefore, this text proposes use of the original classification presented in Table 4 in routine practice (survival data were updated).

In the context of SGCT, inclusion of the LDH value appears to be plausible in current practice, leading to the adoption of the new classification, outlined in Table 5.

	Therapeutic management

	Preservation of fertility

Only 50% of the patients with SGCT who request cryopreservation have normal sperm concentrations [50]. Many aetiological hypotheses have been presented including: testicular dysgenesis syndrome, systemic effects, endocrine effects, immunity and testicular developmental disorders [51].

The number of cycles of chemotherapy and the performance of retroperitoneal lymph node dissection could be negative factors for post-therapy fertility. The reported rate of retrograde ejaculation was 1–9%, 11–29% and 75% respectively after staging lymphadenectomy and lymphadenectomy of residual masses with and without nerve preservation [51]. A prospective study conducted with CECOS reported altered sperm count and motility associated with an increase in aneuploidy in patients treated for GCT for 1 year after radiotherapy and 2 years after chemotherapy [52].

The recommendations concerning cryopreservation of sperm at CECOS are that it should ideally be before orchiectomy and must be before any chemotherapy, radiotherapy, or retroperitoneal surgery. It also has a forensic value. There is no scientific support for sacrificing the preservation of fertility as long as the time to orchiectomy remains reasonable [53].

In patients with an altered sperm count prior to treatment, combining the surgical oncological procedure with an oncoTESE allows the isolation of spermatozoa (depending on the technique and whether it is unilateral or bilateral) that can be used in medically assisted reproduction in 31.82 to 100% of the cases [54].

	Multidisciplinary consultation

The presentation of GCT records is systematically recommended after orchiectomy, and in some doubtful cases before surgery.

	Treatment of testicular stage I GCT

In the absence of treatment of GCNIS, the risk of new GCT in 5 years is approximately 50% [55]. A clear presentation of the medium-term risk enables the patient to weigh the benefit of deferred complementary treatment for paternity purposes and the risk of exposing himself to a new lesion.

The treatment of isolated GCNIS in a patient with a functional and healthy contralateral testis is radical orchiectomy [55].

If orchiectomy is not advisable (monorchidic patient) at the MDTM, scrotal radiotherapy with 16 to 20Gy in fractions of 2Gy enables eradication [55]. A minimum dose of 18Gy could have been recommended [56]. However, it induces infertility and sometimes hypogonadism [55].

Stage IA/IB SGCT is characterised by normalisation of serum tumour markers (hCGt, AFP, LDH) after orchiectomy and by a TAP scan that shows no secondary lesions. CT scan is sometimes doubtful for lymph node elements, suggesting stage II. Repeating the examination after 6–8 weeks then helps in the choice of adjuvant treatment.

Systematic surveillance examinations of stage I seminomas show a recurrence rate of 17.7% at 5 years [57]. The majority of recurrences have a good prognosis, in subdiaphragmatic contexts. Up to 70% of all recurrences can be treated with radiotherapy alone rather than chemotherapy adapted to the IGCCCG prognostic risk group [58].

Risk factors are debatable and have a low power in predicting the prognosis of stage I SGCT [59]. Therefore, surveillance seems to be the first line of action, subject to perfect compliance by the patient [28]. The disease-specific and overall survival for stage I SGCT monitored in expert centres is more than 99% [60].

Adjuvant chemotherapy is based on a single cycle of AUC7 carboplatin (no marketing authorisation for this indication). One cycle of AUC7 carboplatin is not inferior to adjuvant radiotherapy (20Gy, dogleg) in terms of recurrence rate (5% vs. 4%), recurrence time and disease-specific survival with a median follow-up of 5 years [61].

While acute toxicity is very low, the long-term side effects of this chemotherapy are still unknown.

The recommended protocol is a single dogleg irradiation at a dose of 20Gy. It reduces the recurrence rate to 4% [62].

The rate of long-term side effects (less than 2%) and the risk of a second cancer should limit the indications to specific cases [63]. Adjuvant radiotherapy should not be offered as first-line therapy in young patients.

Surveillance of all patients treated for stage I SGCT would be legitimate due to a 17.7% overall risk of lymph node metastasis.

Whichever strategy is chosen, the disease-specific and overall survival rate is close to 100%.

The patient should be provided with information on all the therapeutic options and their risk-benefit ratio. Expected non-compliance may influence the decision to use adjuvant therapy.

The therapeutic strategy should be discussed in an MDTM. Finally, it is a decision that is shared with the patient.

Recommendation table 2

Routine surveillance of stage I NSGCT is accompanied by a disease-specific survival rate of 99.1% at 15 years [64].

Nevertheless, it exposes to an overall risk of recurrence of 19%, varying from 14% to 44% depending on the absence or presence of LVI [65]. These relapses require chemotherapy, possibly combined with lymphadenectomy of residual masses. Progression occurs in 80% of the cases in the first year, 12% in the second, 6% in the third and 1% in the fourth and fifth. This is a form with a good IGCCCG prognosis in 94% of the cases.

A single cycle of BEP proved to be superior to lymphadenectomy for reducing recurrence in a stage I NSGCT cohort with 43% high-risk cases (progression-free survival at 2 years was 99.4% vs. 91.8%; HR 7.9) [66]. SWENOTECA data report a recurrence rate of 3.4% in high-risk stage I NSGCT after 1 BEP, with a median follow-up of 8.1 years [67]. Recent data from Cullen et al. confirm the feasibility of a BEP cycle in a progressing high-risk population with a relapse rate of 3.1%, half of which corresponded to a growing teratoma [68].

The inferiority of lymphadenectomy alone compared to a single BEP cycle is a sign that the indications should be reduced (pure teratoma, associated extra-gonadal component). In special cases for which the decision was made in MDTM, minimising morbidity would require expertise in retroperitoneal lymph node dissection, limits for the modified dissection region and preservation of the sympathetic nerve branches that give rise to the superior hypogastric plexus.

Systematic monitoring of stage I NSGCT can be applied provided that the patient is fully informed of the risk of recurrence (up to 44% in high-risk forms), which motivates additional salvage treatments that are associated with more morbidity than adjuvant therapy [64].

Conversely, the strategy can be adapted to the risk associated with the presence of LVI (Figure 1):

Whichever strategy is chosen, the disease-specific and overall survival rate is close to 99% [64, 67].

The therapeutic strategy should be discussed in an MDTM and the patient provided with information on all the therapeutic options and their risk-benefit ratio.

Recommendation table 3

	Treatment of metastatic testicular GCT

The risk of deep vein thrombosis is increased in advanced metastatic TGCT, with an estimated incidence of 8–19% [69].

Predictive factors classically identified in univariate analysis were: LDH level, AJCC stage, body surface area/body mass index, size of retroperitoneal lymph node masses >35mm, use of a central venous catheter. In single or multicentred multivariate analysis, the use of a central venous catheter appears to be the main risk factor (OR 1.8–9.0) [70, 71, 72].

It is recommended to administer chemotherapy by peripheral veins when the venous network allows it.

Although thromboprophylaxis seems favourable in high-risk situations, there is a lack of studies with a high level of evidence specific to germ cell tumours to establish the benefit-risk ratio, particularly in patients with choriocarcinoma or visceral metastases (especially brain). Therefore, the indication should be made individually by the health care team.

The IS stage corresponds to patients with no lesions detectable on the TAP scan, whose marker levels do not decrease according to the half-life or increase after orchiectomy.

This context is suggestive of micro-metastatic disease, if the contralateral testis is healthy and there is no differential diagnosis with non-specific elevation of the marker. The literature on routine lymphadenectomy for staging reports a pathological stage II in 87% of these cases.

When the level of markers increases, treatment is indicated, and is identical to that of a metastatic GCT with a good prognosis [73]. If in doubt, a control is recommended in 6–8 weeks.

Diagnosis of a low-volume metastatic form of seminoma (especially stage IIA, ≤ 2cm) is difficult, especially in the context of normal tumour markers. Treatment should only be initiated if there is diagnostic certainty, which may involve reassessment by CT scan at 6–8 weeks, or a biopsy.

Combination therapy studies are under way to limit morbidity in this context.

Radiotherapy is recommended:

The relapse-free survival rate is 92 and 90% respectively [74].

Chemotherapy (3 BEP or 4 EP in case of contraindication to Bleomycin) is an alternative, with a different toxicity profile.

A quality meta-analysis suggested comparable efficacy with more acute toxicity after chemotherapy and late toxicity after radiotherapy (digestive, second cancers) [75]. Toxicity appeared to be more unfavourable with radiotherapy in high-volume IIB stages. No randomised studies have compared chemotherapy and radiotherapy in this indication.

Results from the phase 2 SEMITEP cohort 2 [76] study (de-escalation by 2 EP+1 AUC7 carboplatin after an FDG PET-negative scan) in patients with a good prognosis of stage IIB, IIC and III tumours, with LDH<2.5N, showed a 3-year relapse-free survival rate of 90% (74.4–96.5%) after a median follow-up of 51 months (95% CI: 40–61). Overall survival was 100% at 2 years. Relapse-free survival was similar to that indicated in the latest update of the IGCCCG International Classification of seminomas. This treatment regimen could be a treatment option in a select population. With this in mind, a pre-therapeutic FDG-PET is essential.

De-escalation studies on surgery (SEMS, PRIMETEST) or a combination of carboplatin AUC7 with radiotherapy (SAKK01/10) are also under way.

There are limitations in the literature regarding metastatic seminoma [77].

Patients treated for advanced mSGCT in the IGCCCG good prognosis risk group should receive chemotherapy with 3 BEP or 4 EP (if bleomycin is contraindicated). The disease-specific survival rate reported after 4 EP in this context is close to 100% [78, 79].

Patients treated for advanced mSGCT who are in the IGCCCG intermediate prognosis risk group should receive 4-BEP chemotherapy, by extrapolation from the practice regarding mNSGCT, although no randomised trial has targeted this population. The relapse-free survival rate reported after 4 VIP in this context is 83% [78].

Recommendation table 4

The recommended treatment for mNSGCT in the IGCCCG good prognosis group is based on 3 cycles of BEP or 4 cycles of EP if bleomycin is contraindicated [80]. BEP is administered according to a 21-day cycle:
(B) Bleomycin30mgD1–D8–D15(E) Etoposide100mg/m2D1 to D5(P) Cisplatin20mg/m2D1 to D5

In special cases of mNSGCT in the IGCCCG stage IIA good prognosis group , lymphadenectomy or surveillance may be discussed if there is diagnostic doubt (absence of marker elevation).

In case of surveillance, biochemical examinations and imaging are repeated at 6 weeks. Target stability or growth, combined with markers that are still normal, orient toward teratoma and indicate lymphadenectomy [81]. The exceptional possibility of a pure embryonal carcinoma, whose rapid progression requires primary chemotherapy, should not be overlooked.

In case of lymphadenectomy, adjuvant chemotherapy with 2 BEP [82] should be discussed if there are unfavourable histoprognostic criteria (number of nodes invaded, capsular rupture). The rate of complete remission is 98% [82].

In special cases of suspected recurrence of stage IIA with negative markers 2 years after the initial diagnosis, a radio-guided biopsy should be considered to confirm the diagnosis of germ cell tumour recurrence.

The recommended treatment of mNSGCT in the IGCCCG intermediate prognosis group is based on 4 cycles of BEP.

In case of contraindication to bleomycin, patients are treated with 4 cycles of VIP every 21 days:
(V) Etoposide75mg/m2D1 to D5(I) Ifosfamide1.2g/m2D1 to D5(P) Cisplatin20mg/m2D1 to D5Mesna1.5g/m2D1 to D5

Patients with mNSGCT with a poor prognosis according to IGCCCG should receive a first cycle of BEP. The decrease in markers according to their half-life should be evaluated between D18 and D21 of the 1^st cycle. If the decrease is insufficient, survival is reduced [83]. A dedicated tool is available at: calculation-tumor/.

In case of a favourable decrease, patients should receive 3 cycles of additional BEP chemotherapy, 4 in total, possibly followed by surgery for residual masses.

In case of an unfavourable decrease, patients should receive the intensified protocol according to the results of the GETUG 13 study [84]. This study showed significant improvement in progression-free survival (59% vs. 48%, HR 0.66 [0.44–1.00], p=0.05) between the intensified arm and 4 BEP, with a trend towards improvement in overall survival and most of all, a marked decrease in salvage treatment with intensive chemotherapy.

In case of a contraindication to bleomycin, patients are treated with 4 cycles of VIP.

Given the rarity and complexity of these oncological situations, it is recommended that patients be included in clinical trials and referred to expert centres. The volume of patients treated in a centre is correlated with the survival of patients with mNSGCT with an intermediate or poor prognosis [85].

Recommendation table 5

Serum tumour markers should be evaluated on day one of the first cycle of chemotherapy. This value is used to define the final IGCCCG prognostic group.

If the time between the staging scan and the start of chemotherapy increases, it should be updated in order not to miss any progression that could lead to a misinterpretation of the response to chemotherapy on re-evaluation.

Serum tumour markers should be evaluated:

Marker kinetics between D1 and D21 should be evaluated in patients in the IGCCCG poor prognosis group (section III.D.3.c).

In the event of an increase in markers during chemotherapy treatment, generally after the 3^rd or 4^th cycle (a rare situation and more frequent in patients with a tumour with a poor prognosis), patients should be referred to a specialised centre for subsequent care.

A TAP CT should be performed after 2 cycles of chemotherapy if there is a strong suspicion that surgery to remove residual mass might be called for at a later date (initial volume>3cm and/or the presence of teratoma in the initial primary tumour). In the event of tumour growth, chemotherapy is still completed if the biochemical progression is favourable.

A biochemical and radiological reassessment by TAP CT should be performed 3 to 4 weeks after the end of chemotherapy. The target should be assessed along the major axis on axial sections.

Salvage chemotherapy is generally recommended in case of disease progression (increase in markers and diffuse disease) following 1^st line chemotherapy.

Reduction in residual mSGCT masses is usually delayed. A new biochemical and radiological evaluation by TAP CT after 3 months is useful to assess the reduction in the targets.

In case of a residual mass<3cm, a viable tumour is almost never noted. Careful surveillance is recommended, especially since the desmoplastic rearrangements increase the morbidity associated with lymphadenectomy of residual masses in this context [86].

In case of a mass ≥ 3cm, 18FDG PET is recommended. It should be performed 6 weeks after chemotherapy to reduce false positives due to inflammation.

Hypermetabolism of the targets, suggestive of a viable tumour, is the indication for surgery [87]. The characteristics of 18FDG PET for this indication were evaluated by meta-analysis at 78%, 86%, 58%, 84% and 0.9, for sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value, precision and AUC, respectively [88].

If fixation is questionable, 18FDG PET or CT imaging should be repeated to assess changes in lesion size or fixation intensity.

Any residual mNSGCT mass that measures more than 1cm along the major axis of axial sections should be surgically resected 4–6 weeks after completion of chemotherapy. There is no reliable preoperative predictor of residual tumour.

Subcentimetric masses contain necrosis, teratoma or another viable tumour component in 74.7%, 21.4% and 3.9% of the cases respectively [89]. The risk-benefit ratio is not in favour of immediate routine treatment. However, the possibility of late recurrence should not be neglected in extended surveillance.

18FDG PET has no place in the evaluation of residual mNSGCT masses due to the false negatives in chemo- and radio-resistant teratoma [90].

In case of complete response or residual mass<1cm, the risk of recurrence is 6–9% [91] and requires adherence to the surveillance protocol.

Lymphadenectomy for residual masses is a regional surgery and cannot be limited to the excision of macroscopically visible masses. It should be considered when the disease is stabilised, and when markers increase chemotherapy should be considered instead. Preoperative, multidisciplinary planning is essential. Combined procedures (sacrifice of adjacent organ, vascular surgery) are necessary in 13.5% [92] to 27.2% of the cases [93]. This can be a demanding surgery, with a 14% rate of intraoperative complication [94].

For radical lymphadenectomy the standard region is bilateral (Figure 2A). Dissection should be complete up to the anterior longitudinal ligament. The absence of lumbar vessel ligation and the persistence of a segment of spermatic cord are risk factors for recurrence. Nerves should be preserved whenever possible.

In order to reduce ejaculatory function loss in lymphadenectomy, a modified region has been proposed, aimed at preserving, at least unilaterally, the lumbar post-ganglionic sympathetic fibres running laterally to the aorta and the vena cava to converge around the origin of the inferior mesenteric artery and give rise to the superior hypogastric plexus.

The unilateral modified approach (templates shown in Figure 2B) should only be discussed for patients who strictly meet the following Heidenreich criteria: (i) mass initially and definitively ≤ 5cm, (ii) ipsilateral to the primary tumour, (iii) without inter-aortic/caval mass [95].

Under these conditions, the risk of observing the progression of a teratoma or a viable tumour outside the dissection territory is 1.6% for a modified right dissection, and 2.6% for a modified left dissection [96]. Patients selected for modified lymphadenectomy should still be warned of the risk of retrograde ejaculation disorders and should be offered cryopreservation [86].

The laparoscopic approach for residual masses, which could be robot-assisted, is the subject of publications by expert centres after evaluation in staging lymphadenectomy. Most of the series have a small population [97, 98], offer only limited follow-up [98], and often consist of a wide selection of cases (modified lymphadenectomy more frequent than radical lymphadenectomy, without associated procedures) [97]. Although the general postoperative advantages of the laparoscopic approach are undeniable, no compromise should be made in the completeness of the procedure, and surgery performed in non-expert centres may have led to unusual recurrences, possibly related to a non-optimal procedure (non-ligation of the lumbar vessels, for example) [99]. Given the possible difficulties of dissection with the need for complementary procedures (vascular, digestive-bone, urinary), these techniques should be reserved for centres with the expertise.

Recommendation table 6

The discrepancy between the histology of retroperitoneal masses and that of masses at other metastatic sites is estimated to be 17% in case of retroperitoneal fibrosis but 42–58% in case of teratoma and 47–53% in case of viable germ cell tumours other than teratoma [100, 101]. No extrapolation is possible between the different sites. Surgical management should be discussed in multidisciplinary teams.

Unless there is a threatening lesion, the retroperitoneum is the first surgical site. The concomitant or sequential nature of interventions will depend on the expected morbidity [102].

In case of bilateral lung involvement, there is no need to explore the contralateral field if there is exclusive fibrosis or necrosis in the first field.

Histological analysis of residual masses identifies:

Only the presence of teratoma or necrosis in residual masses is not an indication for additional chemotherapy.

Surveillance, radiotherapy or adjuvant chemotherapy should be discussed in the presence of an active tumour. There is no standard. The risk factors for progression in this context are: incomplete resection, >10% viable tumour cells and an intermediate or poor IGCCCG prognosis [86].

	Post-chemotherapy tumour recurrences or chemotherapy-refractory disease

Relapsed patients should be classified according to the International Classification of Relapse (Table 6), which is divided into 5 groups [104].

The management of tumour recurrence after chemotherapy or chemotherapy-refractory disease is based on salvage chemotherapy.

Several combinations of chemotherapy are recommended:

These protocols lead to a long-term remission rate of 15 to 50% [105] depending on prognostic factors that have been identified: location and histology of the primary tumour, response to the first-line treatment, duration of remission and the level of markers on recurrence [104].

Intensive chemotherapy with peripheral stem cell support did not demonstrate superiority over salvage therapy in phase III trials, but an international retrospective analysis would appear to show improved survival in all prognostic subgroups [106].

The ongoing international TIGER study is evaluating standard salvage treatment with 4 cycles of TIP versus intensive chemotherapy according to the TICE protocol.

Gemcitabine has proven to be effective in the treatment of refractory disease by synergistic action with cisplatin [107].

It is strongly recommended that for salvage therapy, these rare patients should be referred to facilities that participate in clinical trials or that have experience in the management of relapses.

	Late recurrences

Late recurrence is defined as progressive relapse 2 years after curative treatment with chemotherapy initially effective on a metastatic disease [86]. It is infrequent, and represents 1 to 3% of the cases. Massive adenopathies on the initial presentation and the presence of teratoma when the residual masses are removed are contributing factors [108]. The histology is divided into: viable germ cell tumour in 60–70% of the cases, teratoma in 60% of the cases or a malignant somatic transformation of the teratoma (sarcoma, adenocarcinoma) in 20% of the cases [86, 108].

Late recurrences are a particular feature of GCT with a poorer prognosis and require optimal multidisciplinary management [108].

Surgery is the immediate treatment when the tumour markers are normal, if the primary hypothesis is teratoma. In case of marker elevation, surgery is preceded by chemotherapy if the hypothesis is viable GCT, especially since recurrence is multifocal or difficult to resect [86, 108]. Surgery should be complete, given the high probability of a chemoresistant component. Completeness of surgery is considered a strong predictor of progression-free survival [109], but this has not been confirmed by all the studies [110], possibly due to limited numbers and length of follow-up in patients who usually succumb to somatic transformation of the residual tumour.

In case of a non-resectable lesion, biopsies should be taken to guide second-line systemic treatment. In case of seminoma, radiotherapy may be an alternative for limited non-resectable lesions [111].

The prognosis is poor, with one study reporting progression-free survival of 41% and overall survival of 68% in 3 years [109, 110].

	Surveillance

	Stage I germ cell tumour surveillance

Monitoring stage I GCT is based on clinical examination, serum assay of the 3 tumour markers and thoracic-abdominal-pelvic CT scan (Table 7).

Self-examination is recommended, given a relative risk of testicular cancer close to 25% in a population with a history of GCT. However, the rate of metachronous GCT is estimated to be between 2 and 5% at 20 years [112]. The expert opinion is that regular ultrasound would allow detection of these tumours at a non-palpable stage, therefore when they are eligible for partial surgery.

The European Society of Urogenital Radiology (ESUR) recommends an annual ultrasound of the remaining testis if it has at least 5 microlithiases per field [9].

Only one randomised study has demonstrated the value of reducing the frequency of stage I NSGCT surveillance CT scans to 2 in the first year [113]. Otherwise, these are only expert opinions.

	Monitoring metastatic germ cell tumours in remission after chemotherapy

The follow-up of patients with mGCT (Table 8) in remission after chemotherapy should address several concerns:

Version française

	Abréviations

	Introduction

	Épidémiologie

Les tumeurs malignes du testicule sont dans 98 % des cas des tumeurs germinales (TG), réparties en TG séminomateuse pure (TGS) et TG non séminomateuse (TGNS) dans 60 et 40 % des cas [1].

Les tumeurs germinales (TG) sont rares avec 2769 nouveaux cas en France en 2018 contre 1319 en 1990 [1]. Une augmentation de l’incidence est rapportée en France (+21,3 % entre 2000 et 2014) [2] et dans le monde [3, 4]. Une augmentation supplémentaire estimée de 28 % est attendue d’ici 2025 [5].

Le pic d’incidence se situe entre 30 et 34 ans [6], les séminomes se déclarant plus tardivement, vers 39 ans en moyenne.

	Facteurs de risque

Certains facteurs de risque de TG sont consensuels [7] : syndrome de dysgénésie testiculaire (cryptorchidie, hypospadias, hypo- ou infertilité), antécédent personnel ou familial (1^er degré) de TG, atrophie testiculaire (<12mL).

D’autres sont discutés comme la consommation de cannabis [8], les pesticides, les solvants organiques, la morphométrie.

Les microlithiases testiculaires isolées ne doivent pas être considérées comme un facteur de risque, mais leur association à des facteurs de risque connus peut conduire à une surveillance échographique semestrielle ou annuelle et aboutir à une confrontation histologique en cas de lésion focale [9].

	Diagnostic et évaluation pré-thérapeutique

	Symptômes et contexte clinique

Les TG sont le plus souvent diagnostiquées devant des symptômes locaux : palpation d’une masse scrotale, dure, asymptomatique, parfois au décours d’un épisode douloureux. Il n’y a pas de latéralité préférentielle. L’atteinte bilatérale synchrone est exceptionnelle. La maladie est localisée dans 60–70 % des cas [10].

Dans moins de 5 % des cas, le diagnostic sera évoqué devant des symptômes régionaux ou généraux : douleur ou masse abdominale, détresse respiratoire, gynécomastie, ganglion de Troisier [10].

	Examens paracliniques

Le dosage de 3 marqueurs sériques est recommandé systématiquement avant et après orchidectomie, pour leur valeur respectivement diagnostique et pronostique : ils sont élevés pour 60 % des patients au diagnostic (50,2 % des stades I et 93 % des stades III) [11]. Des marqueurs négatifs n’éliminent pas le diagnostic. C’est leur valeur post-opératoire qui est à la base des classifications pronostiques en cas d’atteinte métastatique.

L’interprétation de leur cinétique nécessite la connaissance de leur demi-vie :

La persistance de marqueurs élevés après orchidectomie sans lésion décelable au scanner (stade IS) peut indiquer la présence d’une maladie micro-métastatique et nécessite une évaluation de la cinétique des marqueurs et une réévaluation d’imagerie avant décision d’une chimiothérapie.

Lorsqu’une chimiothérapie est indiquée pour métastase, seuls les marqueurs dosés en début de traitement oncologique permettent une classification précise selon l’IGCCCG, les marqueurs péri-opératoires étant sources de sous- et sur-stadification [12].

Suivant le contexte, des dosages hormonaux (dont la testostéronémie, l’œstradiolémie, les dosages sériques de FSH et LH) peuvent être proposés. Des données rétrospectives suggèrent une baisse de la fonction endocrine du testicule résiduel après chirurgie et plus encore après chimiothérapie par BEP, pouvant nécessiter une supplémentation androgénique dans 11 à 15 % des cas [13].

De nouveaux biomarqueurs prometteurs sont en cours d’évaluation, comme les dosages sériques par PCR de micro-ARN (notamment miR-371a-3p [14] et le miR-375 [15]) dans des situations diagnostique et pronostique [16]. Leur usage ne peut être transposé en pratique clinique en l’état.

L’écho-Doppler scrotal est recommandé systématiquement, permettant de distinguer les lésions intra- et extra-testiculaires, et d’évoquer certaines lésions bénignes, avec une sensibilité>95 % lorsqu’elle est couplée à l’examen clinique [17]. L’aspect échographique peut être évocateur de TGNS, volontiers plus hétérogène que les TGS qui se présentent généralement sous la forme de nodules hypoéchogènes plus ou moins confluents et vascularisés en Doppler couleur) [18].

Des nodules testiculaires non palpables ont été rapportés dans 2,9 % des échographies réalisées pour infertilité [19]. Dans cette population les tumeurs germinales sont possibles, mais plus rares, et il est important d’évoquer d’autres diagnostics, comme les tumeurs stromales à cellules de Leydig (7 % des lésions non palpables), vascularisées, le plus souvent bénignes quand elles sont de petite taille [20].

Les tumeurs éteintes ou involuées ou « burned out » tumeurs, ont une présentation échographique particulière, sous la forme de plages hypoéchogènes hypovascularisées, car remplacées tout ou partie par de la fibrose, volontiers associées à des foyers de microlithes et/ou macrocalcifications [21, 22, 23]. L’échographie est aussi utile pour apprécier l’aspect du testicule controlatéral (tumeur non palpable, microlithiase…).

L’IRM scrotale peut être utile dans les cas d’échographie équivoque, pour aider à déterminer la malignité avec une sensibilité, spécificité, précision respectivement de 100 %, 87,5 %, 92,8 % [22, 24, 25, 26].

L’échographie de contraste, l’élastographie ultrasonore sont en cours d’évaluation pour leur capacité diagnostique et ne sont pas recommandées en pratique courante [27]

Le scanner abdomino-pelvien est systématiquement recommandé pour l’évaluation du stade ganglionnaire rétro-péritonéal. Sa sensibilité est de 67–80 % pour une cible seuil définie à 10mm [28]. Il permet également la détection d’éventuelles métastases viscérales.

L’IRM abdominale peut être réalisée pour l’évaluation ganglionnaire en cas de contre-indication au scanner injecté ou de refus du patient de l’irradiation [29], avec un résultat équivalent au scanner.

Le scanner thoracique est l’examen le plus sensible pour la détection des métastases pulmonaires ou des adénopathies médiastinales. Sa spécificité est réduite par le taux de faux positifs (micronodules pulmonaires non spécifiques) [21]. En pratique, le scanner thoraco-abdomino-pelvien sera réalisé dans la grande majorité des cas.

L’IRM cérébrale est recommandée en cas de symptômes neurologiques et chez les sujets à risque : choriocarcinome, mauvais pronostic selon l’IGCCCG (10 % de lésions cérébrales), métastases pulmonaires étendues, tumeur non séminomateuse primitive du médiastin antérieur. Seuls 1–2 % des patients présenteront des métastases cérébrales mais elles sont identifiées chez 40 % des patients décédant d’une maladie évolutive [30].

La TEP-18FDG n’est pas recommandée dans le bilan de stadification initiale des TG. Ses faux-négatifs comprennent le tératome mature et les adénopathies infra-centimétriques [18, 21].

Les autres examens d’imagerie (scintigraphie osseuse, échographie hépatique…) seront proposés en fonction du contexte clinique.

Tableau de recommandation 1

	Diagnostic anatomo-pathologique

La biopsie percutanée des TG du testicule est proscrite.

En cas de doute diagnostic, une orchidectomie partielle par voie inguinale pourra être discutée, notamment en cas de tumeur de petite taille et/ou non palpable. Une revue de littérature rapportait un taux de 17 % de malignité dans ce contexte [31].

L’analyse extemporanée peut éviter l’orchidectomie totale pour tumeur bénigne [32] avec une sensibilité, spécificité, valeur prédictive positive et négative respectivement de 99 %, 96 %, 98 % et 97 % [33]. A l’inverse une tumeur maligne infracentimétrique, peut exposer à une évolution péjorative et doit répondre, à l’heure actuelle, aux mêmes principes de traitement qu’une tumeur palpable [34], à savoir une orchidectomie totale.

Les biopsies du testicule controlatéral à la TG (réalisées par voie inguinale) ont été proposées devant un risque de NGIS observé jusqu’à 7,2 % [35]. Elles ne sont pas systématiquement recommandées du fait de leur balance bénéfice-risque : la morbidité est de l’ordre de 3 %. Elles peuvent être discutées pour les patients à risque à savoir les sujets jeunes porteurs de microlithiases et présentant au moins un facteur de risque de TG (chapitre I.B) [36].

L’orchidectomie élargie par voie inguinale est le traitement local de référence des TG du testicule. En cas de volume métastatique important et/ou symptomatique, la chimiothérapie sera le premier traitement. L’orchidectomie devra être réalisée ensuite, révélant la persistance de TG testiculaire viable dans 51,4 % des cas, composée dans 30,4 % des cas de tératome [37].

L’abord inguinal est impératif pour respecter le drainage lymphatique et permettre la ligature première du cordon à l’orifice inguinal interne

Une suture non résorbable permettra son identification en cas de curage ganglionnaire rétropéritonéal dont il est la limite inférieure [38].

Une prothèse testiculaire pourra être proposée à distance, ou dans le même temps sans risque de complication [39].

L’orchidectomie partielle par voie inguinale pour TG ne sera recommandée qu’en cas de testicule unique ou de tumeurs bilatérales synchrones. Ses indications sont restrictives : fonction endocrine normale, volume tumoral inférieur à 30 % du volume gonadique, diamètre de la tumeur inférieur à 2cm. Des biopsies de pulpe en territoire sain seront pratiquées à la recherche de néoplasie germinale in situ (NGIS), laquelle fera courir le risque de récidive locale. Le patient devra alors être en accord avec une surveillance rapprochée dont échographique.

Le diagnostic définitif repose sur l’analyse de la pièce d’orchidectomie.

Les caractéristiques macroscopiques doivent y figurer : côté, taille du testicule, plus grand axe tumoral, aspect de l’épididyme, du cordon et de la vaginale, multifocalité. L’échantillonnage doit porter sur : toutes les zones macroscopiquement suspectes (un prélèvement par cm de lésion si elle est homogène; inclusion en totalité des tumeurs de moins de 2cm), comportant également du parenchyme sain, le hile testiculaire, l’albuginée, l’épididyme, ainsi que des sections proximales et distales du cordon [40, 41].

L’analyse microscopique doit définir le type histologique selon la classification OMS 2016 [42] et préciser l’infiltration lympho-vasculaire; l’atteinte de l’albuginée, de la vaginale, du rete testis, de l’épididyme et du cordon spermatique; la présence de NGIS. L’analyse immunohistochimique est recommandée en cas de doute.

Les burn out constituent une particularité des tumeurs germinales. Ce phénomène doit être évoqué devant une localisation métastatique (rétropéritonéale le plus souvent) de type séminome (mais il peut s’agir, plus rarement d’une TGNS) pour laquelle il n’existe plus au niveau testiculaire, qu’une lésion cicatricielle à l’imagerie. Le diagnostic histologique confirme le caractère cicatriciel de la lésion testiculaire, la tumeur princeps ayant régressé (burn out) et n’apparaissant plus que sous la forme d’une cicatrice fibreuse. On pourra mettre en évidence des lésions de NGIS associées. L’utilisation de techniques immunohistochimiques peut se justifier pour mettre en évidence les lésions intra tubulaires. L’anticorps à préférer sera soit la PLAP soit le CD117

	Stadification

La classification TNM (Tableau 1) est établie à partir de l’analyse histologique et du bilan d’extension. Elle a été mise à jour en 2016 [43].

La classification des marqueurs (Tableau 2) repose sur le dosage post-opératoire dans les formes localisées et à J1 du premier cycle dans les formes métastatiques.

La classification AJCC (Tableau 3) [44] est une agrégation de la classification 2009 de la TNMS. Sa définition est indispensable à la prise en charge thérapeutique.

Dans les stades localisés, les facteurs pronostiques sont utilisés pour définir la stratégie thérapeutique adjuvante adaptée au risque.

Dans les TGS, la taille est corrélée au risque de récidive de façon continue, variant de 9 % pour 1cm à 26 % pour 9cm [45].

Dans les TGNS, l’invasion lymphovasculaire (ILV) est le seul facteur prédictif de récidive (jusqu’à 50 %) en analyse multivariée. Le pourcentage élevé (> 50 %) de carcinome embryonnaire et l’index de prolifération peuvent être considérés comme facteurs de risque additionnels [46].

Dans les formes métastatiques, le groupe collaboratif international sur les tumeurs germinales (IGCCCG) a établi en 1997 une classification fondée sur les caractéristiques du site primitif de la tumeur, le taux des marqueurs et les sites métastatiques [47]. La classification définitive fait appel au dosage des marqueurs à J1 du premier cycle et définit le nombre de cycles de chimiothérapie.

Le groupe collaboratif a actualisé en 2021 la classification des formes métastatiques par l’inclusion multicentrique de patients traités par polychimiothérapie moderne à base de platine. L’application de la classification historique à des populations récentes a objectivé de meilleures survies sans progression et globale [48, 49]. L’analyse multivariée a validé la prise en compte de l’atteinte pulmonaire et de l’âge dans le pronostic des TGNS; l’utilisation du seuil de 2,5N pour les LDH pour classer le pronostic de TGS en intermédiaire.

Un calculateur en ligne est disponible pour établir le groupe pronostic d’un patient souffrant de TGNS selon l’actualisation 2021 de la classification : IGCCCG-Update/. Il n’y a cependant, à ce jour, pas d’étude évaluant l’utilisation des nouvelles classifications dans la prise en charge thérapeutique des patients. Ce texte propose donc d’utiliser en pratique courante la classification princeps définie dans le Tableau 4 (les données de survie ont été actualisées).

Dans le cadre des TGS, l’intégration de la valeur des LDH semble licite en pratique courante, faisant adopter la nouvelle classification, exposée dans le Tableau 5.

	Prise en charge thérapeutique

	Préservation de la fertilité

Seuls 50 % des patients se présentant pour cryoconservation dans un contexte de TG ont une concentration de spermatozoïdes normale [50]. Différentes hypothèses étiologiques sont proposées parmi : syndrome de dysgénésie testiculaire, effets systémiques, endocriniens, immuns, troubles du développement testiculaire [51].

Le nombre de cycles de chimiothérapie et la réalisation d’un curage rétropéritonéal seraient des facteurs péjoratifs pour la fertilité post-thérapeutique. Le taux d’éjaculation rétrograde rapporté étant respectivement de 1–9 %, 11–29 % et 75 % respectivement après curage de stadification, de masses résiduelles avec et sans préservation nerveuse [51]. Une étude prospective menée auprès des CECOS rapporte une altération de la numération et de la motilité spermatocytaire associée à un taux plus élevé d’aneuploïdie chez les patients traités par TG pendant 1 an après radiothérapie et 2 ans après chimiothérapie [52].

La cryoconservation de sperme au CECOS est recommandée, idéalement avant l’orchidectomie et impérativement avant toute chimiothérapie, radiothérapie, ou chirurgie rétro-péritonéale. Elle a une valeur médico-légale. Il n’existe aucun support scientifique justifiant de sacrifier la préservation de la fertilité tant que le délai avant orchidectomie reste raisonnable [53].

Chez les patients présentant un spermogramme altéré avant la prise en charge, il pourra être proposé de combiner le geste chirurgical carcinologique d’une oncoTESE permettant (suivant la technique et le caractère uni- ou bilatéral) l’isolement de spermatozoïdes exploitables en procréation médicalement assistée dans 31,82 à 100 % [54].

	Concertation pluridisciplinaire

La présentation des dossiers de TG est recommandée de façon systématique après orchidectomie, et dans certains cas douteux avant chirurgie.

	Traitement des TG testiculaires de stade I

En l’absence de traitement de la NGIS, le risque de nouvelle TG à 5 ans est de l’ordre de 50 % [55]. Une présentation claire du risque encouru à moyen terme permettra au patient de peser la balance entre le bénéfice d’un traitement complémentaire différé pour désir de paternité et le risque de s’exposer à une nouvelle lésion.

Le traitement de la NGIS isolée chez un patient possédant un testicule controlatéral fonctionnel et sain est l’orchidectomie [55].

Si l’orchidectomie ne peut être considérée (patient monorchide) par la RCP, la radiothérapie scrotale par 16 à 20Gy en fractions de 2Gy permet de l’éradiquer [55]. Une dose minimale de 18Gy a pu être recommandée [56]. Elle induit une infertilité et parfois un hypogonadisme [55].

Les TGS de stade IA/IB sont caractérisées par une normalisation des marqueurs tumoraux sériques (hCGt, AFP, LDH) après l’orchidectomie et par un scanner TAP ne mettant pas en évidence de lésion secondaire. Le scanner est parfois douteux pour des éléments ganglionnaires évoquant un stade II : la répétition de l’examen après 6–8 semaines aide alors au choix du traitement adjuvant.

Les études de surveillance systématique des séminomes de stade I objectivent un taux de récidive à 5 ans de 17,7 % [57]. Les récidives sont très majoritairement de bon pronostic, en situation sous-diaphragmatique. Jusqu’à 70 % des récidives peuvent être traitées par radiothérapie seule plutôt que par chimiothérapie adaptée au groupe pronostique IGCCCG [58].

Les facteurs de risque sont sujet à débat et portent une faible puissance dans la prédiction du pronostic de la TGS de stade I [59]. La surveillance semble donc de première intention, sous réserve d’une compliance parfaite du patient [28]. La survie spécifique et globale des TGS de stade I surveillés dans des centres experts est supérieure à 99 % [60].

La chimiothérapie adjuvante repose sur un cycle unique de carboplatine AUC7 (pas d’AMM dans cette indication). Un cycle de carboplatine AUC7 n’est pas inférieur à une radiothérapie adjuvante (20Gy, lombo-aortique), en termes de taux de récidive (5 % vs 4 %), de délai de récidive et de survie spécifique avec un recul médian de 5 ans [61].

Si la toxicité aigüe est très faible, les effets secondaires à long terme de cette chimiothérapie ne sont pas encore connus.

Le protocole recommandé est une irradiation lombo-aortique exclusive à la dose de 20Gy. Il réduit le taux de récidive à 4 % [62].

Le taux d’effets secondaires à long terme (inférieur à 2 %) et le risque de second cancer doivent limiter les indications à des cas particulier [63]. La radiothérapie adjuvante ne doit pas être proposée en première intention chez les jeunes patients.

Une attitude de surveillance de tous les patients traités pour une TGS de stade I serait licite devant un risque global de rechute ganglionnaire de 17,7 %.

Quelle que soit la stratégie retenue, le taux de survie spécifique et globale est proche de 100 %.

Le patient devra recevoir l’information concernant l’ensemble des options thérapeutiques en présentant leur balance bénéfice-risque. L’inobservance attendue pourra influencer la décision d’un traitement adjuvant.

La stratégie thérapeutique sera discutée en RCP. Il s’agit finalement d’une décision partagée avec le patient.

Tableau de recommandation 2

La surveillance systématique des TGNS de stade I s’accompagne d’un taux de survie spécifique à 15 ans de 99,1 % [64].

Néanmoins elle expose à un risque de récidive global de 19 %, variant de 14 à 44 % selon l’absence ou la présence de l’ILV [65]. Ces rechutes nécessitent une chimiothérapie éventuellement associée à un curage de masses résiduelles. L’évolution survient dans 80 % des cas la première année, 12 % la seconde, 6 % la troisième, 1 % la quatrième et cinquième. Il s’agit d’une forme de bon pronostic IGCCCG dans 94 % des cas.

Un cycle unique de BEP a prouvé sa supériorité par rapport au curage de stadification en termes de réduction des récidives dans une cohorte de TGNS de stade I comprenant 43 % de haut risque (Survie sans progression à 2 ans 99,4 % vs 91,8 %; HR 7,9) [66]. Les données du SWENOTECA rapportent un taux de récidive des TGNS de stade I de haut risque après 1 BEP de 3,4 % après un suivi médian de 8,1 ans [67]. Les données récentes de Cullen et al. confirment la faisabilité d’un cycle de BEP dans une population à haut risque évolutif avec un taux de rechute de 3,1 % dont la moitié correspondait à un growing teratoma [68].

L’infériorité du curage exclusif face à un cycle unique de BEP appelle à la réduction des indications (tératome pur, contingent extra-gonadique associé). Dans les cas particuliers décidés en RCP, la limitation de la morbidité implique l’expertise du curage rétropéritonéal, des limites du territoire de curage modifié, de la préservation des branches nerveuses sympathiques donnant naissance au plexus hypogastrique supérieur.

La surveillance systématique des TGNS de stade I peut être appliquée sous réserve de l’information complète du patient vis-à-vis du risque de récidive (jusqu’à 44 % dans les formes de haut risque) motivant des traitement complémentaires de rattrapage plus morbides que le traitement adjuvant [64].

À l’inverse, la stratégie peut être adaptée au risque lié à la présence de l’ILV (Figure 1) :

Quelle que soit la stratégie retenue, le taux de survie spécifique et globale est proche de 99 % [64, 67].

La stratégie thérapeutique sera discutée en RCP et le patient devra recevoir l’information concernant l’ensemble des options thérapeutiques en présentant leur balance bénéfice-risque.

Tableau de recommandation 3

	Traitement des TG testiculaires de stade métastatique

Le risque de thrombose veineuse profonde est majoré dans les TGTm avancées, avec une incidence estimée à 8–19 % [69].

Les facteurs prédictifs classiquement identifiés en analyse univariée sont : le taux de LDH, le stade AJCC, la surface corporelle/l’indice de masse corporelle, la taille des masses ganglionnaires rétropéritonéales >35mm, l’usage d’un cathéter veineux central. En analyse multivariée uni- ou multi-centrique, l’usage d’un cathéter veineux central semble se dégager comme facteur de risque principal (OR 1,8–9,0) [70, 71, 72].

Il est recommandé d’administrer les chimiothérapies sur veines périphériques quand le réseau veineux le permet.

Si une thromboprophylaxie semble favorable dans les situations à risque, les études de haut niveau de preuve spécifiques au tumeurs germinales manquent pour établir la balance bénéfice-risque, notamment chez des patients porteurs de choriocarcinome ou métastases viscérales (en particulier cérébrales). L’indication sera donc portée individuellement par l’équipe soignante.

Le stade IS correspond aux patients sans lésion décelable au scanner TAP, dont le taux de marqueurs ne diminue pas selon la demi-vie ou augmente après l’orchidectomie.

Cette situation est évocatrice de maladie micro-métastatique, si le testicule controlatéral est sain et qu’il n’existe pas de diagnostic différentiel à l’élévation non spécifique du marqueur. La littérature des curages systématiques de stadification rapporte un stade II pathologique dans 87 % de ces cas.

Lorsque le taux des marqueurs augmente le traitement est indiqué, et est identique à celui d’une TG métastatique de bon pronostic [73]. En cas de doute, un contrôle est recommandé à 6–8 semaines.

Le diagnostic d’une forme métastatique de faible volume de séminome (notamment stade IIA, ≤ 2cm) est difficile, surtout dans un contexte de marqueurs tumoraux normaux. Le traitement ne doit être initié qu’en cas de certitude diagnostique, ce qui peut impliquer une réévaluation par scanner à 6–8 semaines ou une biopsie.

Des études de combinaisons thérapeutiques sont en cours pour limiter la morbidité dans ce contexte.

La radiothérapie est recommandée pour :

Le taux de survie sans récidive est respectivement de 92 et 90 % [74].

La chimiothérapie (3 BEP ou 4 EP en cas de contre-indication à la Bléomycine) est une alternative, avec un profil de toxicité différente.

Une méta-analyse de qualité évoquait une efficacité comparable avec davantage de toxicités aiguës après chimiothérapie et tardives après radiothérapie (digestive, seconds cancers) [75]. Les toxicités semblaient davantage défavorables à la radiothérapie dans les stades IIB de haut volume. Aucune étude randomisée n’a comparé chimiothérapie et radiothérapie dans cette indication.

Les résultats de l’étude de phase 2 SEMITEP cohorte 2 [76] (désescalade par 2 EP+1 carboplatine AUC7 après négativation du PET scanner au FDG) chez les patients ayant une tumeur de bon pronostic de stade IIB, IIC et III, avec des LDH<2,5N montre une survie sans rechute à 3 ans de 90 % (74,4–96,5 %) après une médiane de suivi de 51 mois (95 %IC : 40–61). La survie globale était de 100 % à 2 ans. La survie sans rechute est similaire à la dernière mise à jour de la classification internationale de l’IGCCCG des séminomes. Ce schéma de traitement peut être une option thérapeutique, dans une population sélectionnée. Dans cette perspective, une TEP-FDG pré-thérapeutique sera indispensable.

Des études de désescalade sont également en cours par la chirurgie (SEMS, PRIMETEST) ou en associant carboplatine AUC7 à la radiothérapie (SAKK01/10).

Les données de la littérature concernant le séminome métastatique ont des limites [77].

Les patients traités pour TGSm avancée du groupe bon pronostic IGCCCG doivent recevoir une chimiothérapie par 3 BEP ou 4 EP (en cas de contre-indication à la bléomycine). Le taux de survie spécifique rapporté après 4 EP dans cette situation est proche de 100 % [78, 79].

Les patients traités pour TGSm avancée du groupe pronostic intermédiaire IGCCCG doivent recevoir une chimiothérapie par 4 BEP, par extrapolation de la pratique des TGNSm, alors qu’aucun essai randomisé n’a ciblé cette population. Le taux de survie sans récidive rapporté après 4 VIP dans cette situation est de 83 % [78].

Tableau de recommandation 4

Le traitement recommandé des TGNSm du groupe bon pronostic IGCCCG repose sur 3 cycles de BEP ou 4 cycles d’EP en cas de contre-indication à la bléomycine [80]. Le mode d’administration du BEP repose sur un cycle de 21jours :
(B) Bléomycine30mgJ1–J8–J15(E) Etoposide100mg/m2J1 à J5(P) Cisplatine20mg/m2J1 à J5

Dans le cas particulier des TGNSm du groupe bon pronostic IGCCCG de stade IIA , un curage ganglionnaire ou une surveillance peuvent être discutés s’il existe un doute diagnostic (absence d’élévation des marqueurs).

En cas de surveillance, la biologie et l’imagerie seront répétées à 6 semaines. La stabilité ou la croissance des cibles, associée à des marqueurs toujours normaux orientera vers le tératome et indiquera un curage [81]. Il ne faudra pas méconnaître l’exceptionnelle possibilité d’un carcinome embryonnaire pur dont l’évolution rapide nécessite une chimiothérapie première.

En cas de curage ganglionnaire, une chimiothérapie adjuvante par 2 BEP [82] doit être discutée en présence de critères histopronostiques défavorables (nombre de ganglions envahis, rupture capsulaire). Le taux de rémission complète est de 98 % [82].

Dans le cas particulier des suspicions de récidive de stade IIA à marqueurs négatifs après 2 ans du diagnostic initial, une biopsie radio-guidée doit être considérée pour confirmer le diagnostic de rechute de tumeur germinale.

Le traitement recommandé des TGNSm du groupe IGCCCG pronostic intermédiaire repose sur 4 cycles de BEP.

En cas de contre-indication à la bléomycine, les patients seront traités par 4 cycles de VIP tous les 21jours :
(V) Etoposide75mg/m2J1 à J5(I) Ifosfamide1,2g/m2J1 à J5(P) Cisplatine20mg/m2J1 à J5Mesna1,5g/m2J1 à J5

Les patients atteints d’une TGNSm de mauvais pronostic selon l’IGCCCG doivent recevoir un premier cycle de BEP. La décroissance des marqueurs selon leur demi-vie doit être évaluée entre le J18 et le J21 du 1^er cycle. En cas de décroissance insuffisante, la survie est diminuée [83]. Un outil dédié est disponible : calculation-tumor/.

En cas de décroissance favorable, les patients doivent recevoir 3 cycles de chimiothérapie supplémentaire par BEP, soit 4 au total, suivis d’une éventuelle chirurgie des masses résiduelles.

En cas de décroissance défavorable, les patients doivent recevoir le protocole intensifié selon les résultats de l’étude GETUG 13 [84]. Cette étude a montré une amélioration significative de la survie sans progression (59 % vs 48 %, HR 0,66 [0,44–1,00], p=0,05) entre le bras intensifié et 4 BEP, avec une tendance à l’amélioration de la survie globale et surtout à une nette diminution du traitement de rattrapage par chimiothérapie intensive.

En cas de contre-indication à la Bléomycine, les patients recevront un traitement par 4 cycles de VIP.

Face à la rareté et la complexité de ces situations oncologiques, il est recommandé d’inclure les patients dans des essais cliniques et de les orienter vers des centres expérimentés. Le volume de malades traités dans un centre est corrélé à la survie des malades atteints d’une TGNSm de pronostic intermédiaire ou mauvais [85].

Tableau de recommandation 5

Les marqueurs tumoraux sériques doivent être évalués au premier jour du premier cycle de chimiothérapie. Cette valeur sera retenue pour définir le groupe pronostic IGCCCG définitif.

Si le délai entre le scanner d’extension et le début de chimiothérapie s’allonge, il conviendra de l’actualiser pour ne pas méconnaître une progression qui pourrait faire mal interpréter la réponse à la chimiothérapie lors de la réévaluation.

Les marqueurs tumoraux sériques doivent être évalués :

La cinétique des marqueurs entre J1 et J21 doit être évaluée chez les patients du groupe mauvais pronostic IGCCCG (chapitre III.D.3.c).

En cas d’augmentation des marqueurs sous chimiothérapie, en général après le 3^ème ou 4^ème cycle (situation rare et plus fréquente chez les patients ayant une tumeur de mauvais pronostic), les patients doivent être orientés vers un centre spécialisé pour la suite de la prise en charge.

Le scanner TAP doit être réalisé après 2 cycles de chimiothérapie en cas de forte suspicion d’une chirurgie de masses résiduelles à venir (volume initial>3cm et/ou présence de tératome dans la tumeur primitive initiale). En cas de croissance tumorale, la chimiothérapie sera tout de même conduite à son terme si l’évolution biologique est favorable.

Une réévaluation biologique et radiologique par scanner TAP doit être réalisée 3 à 4 semaines après la fin de la chimiothérapie. La cible sera évaluée selon le grand axe en coupes axiales.

Une chimiothérapie de rattrapage est le plus souvent recommandée en cas de progression de la maladie (augmentation des marqueurs et maladie diffuse) à l’issue de la chimiothérapie de 1^ère ligne.

La régression des masses résiduelles de TGSm est habituellement retardée. Une nouvelle évaluation biologique et radiologique par scanner TAP après 3 mois est utile pour juger la régression des cibles.

En cas de masse résiduelle<3cm, il n’est quasiment jamais observé de tumeur viable. Une surveillance attentive est recommandée, ce d’autant que les remaniements desmoplastiques rendent davantage morbide le curage des masses résiduelles dans cette situation [86].

En cas de masse ≥ 3cm, la TEP-18FDG est recommandée. Elle doit être réalisée 6 semaines après la chimiothérapie pour réduire les faux positifs inflammatoires.

L’hypermétabolisme des cibles, évocateur de tumeur viable, pose l’indication chirurgicale [87]. Les caractéristiques de la TEP-18FDG dans cette indication ont été évaluées par méta-analyse à respectivement 78 %, 86 %, 58 %, 84 % et 0,9 pour la sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive, la valeur prédictive négative, la précision et l’AUC [88].

En cas de fixation douteuse il est recommandé de refaire une imagerie par TEP-18FDG ou scanner pour évaluer l’évolution de la taille des lésions ou de l’intensité de fixation.

Toute masse résiduelle de TGNSm mesurant plus d’un cm de grand axe en coupes axiales doit faire l’objet d’une résection chirurgicale 4 à 6 semaines après la fin de la chimiothérapie. Il n’existe aucun élément pré-opératoire fiable de prédiction de la présence de tumeur résiduelle.

Les masses infracentimétriques contiennent de la nécrose, du tératome, un autre contingent tumoral viable dans respectivement 74,7 %, 21,4 % et 3,9 % des cas [89]. La balance bénéfice-risque n’est pas en faveur d’un traitement systématique immédiat. La surveillance prolongée ne doit cependant pas négliger la possibilité d’une récidive tardive.

La TEP-18FDG n’a pas sa place dans l’évaluation des masses résiduelles de TGNSm du fait des faux négatifs du tératome chimio- et radio-résistant [90].

En cas de réponse complète ou de masse résiduelle<1cm, le risque de récidive est de 6 à 9 % [91] et impose l’adhérence au protocole de surveillance.

Le curage de masses résiduelles est une chirurgie régionale et ne peut se limiter à l’exérèse des masses macroscopiquement visibles. Elle doit s’envisager lorsque la maladie est stabilisée et des marqueurs en augmentation doivent plutôt faire considérer une chimiothérapie. La planification pré-opératoire, multidisciplinaire, est essentielle. Les gestes combinés (sacrifices d’organe de voisinage, chirurgie vasculaire) sont nécessaires dans 13,5 % [92] à 27,2 % des cas [93]. Il peut s’agir d’une chirurgie exigeante, dont le taux de complications per-opératoires atteint 14 % [94].

Le territoire standard est bilatéral (Figure 2A) pour un curage radical. La dissection doit être complète jusqu’au ligament vertébral antérieur. L’absence de ligature des vaisseaux lombaires et la persistance d’un segment de cordon spermatique sont des facteurs de risque de récidive. Une préservation nerveuse doit être réalisée lorsqu’elle est possible.

Afin de réduire la morbidité éjaculatoire du curage, un territoire modifié a été proposé, visant à préserver au moins unilatéralement les fibres sympathiques post-ganglionnaires lombaires cheminant latéralement à l’aorte et la veine cave pour converger autour de l’origine de l’artère mésentérique inférieure et donner naissance au plexus hypogastrique supérieur.

L’approche modifiée unilatérale (territoires représentés sur la Figure 2B) ne doit se discuter que chez un patient répondant strictement aux critères d’Heidenreich : (i) masse initialement et définitivement ≤ 5cm, (ii) homolatérale à la tumeur primitive, (iii) sans masse inter-aortico-cave [95].

Dans ces conditions, le risque d’observer l’évolution de tératome ou de tumeur viable en dehors du territoire de curage est de 1,6 % pour un curage modifié droit, et 2,6 % pour un curage modifié gauche [96]. Les patients sélectionnés pour un curage modifiés doivent tout de même être avertis du risque de troubles de l’éjaculation rétrograde et une cryopréservation doit leur être proposée [86].

La voie d’abord laparoscopique des masses résiduelles, éventuellement robot-assistée, fait l’objet de publications par des centres experts après évaluation en situation de curage de stadification. Les séries sont majoritairement d’effectif faible [97, 98], n’offrent qu’un recul limité [98] et reflètent souvent une grande sélection des cas (curage modifié plus fréquent que radical, sans geste associé) [97]. Si les avantages généraux post-opératoires de la voie d’abord laparoscopique sont indéniables, il ne faut accepter aucun compromis dans l’exhaustivité du geste, et des chirurgies pratiquées dans des centres non experts ont pu conduire à des récidives inhabituelles, possiblement en lien avec un geste non optimal (non ligature des lombaires par exemple) [99]. Etant donné les difficultés possibles de dissection avec nécessité de gestes complémentaires (vasculaire, digestif osseux, urinaire), ces techniques doivent être réservées aux centres en ayant l’expertise.

Tableau de recommandation 6

La discordance entre l’histologie des masses rétro-péritonéales et celle des masses des autres sites métastatiques est estimée à 17 % en cas de fibrose dans le rétropéritoine mais 42–58 % en cas de tératome et 47–53 % en cas de tumeur germinale viable autre que le tératome [100, 101]. Aucune extrapolation n’est possible entre les différents sites. La prise en charge chirurgicale doit être discutée au sein d’équipes pluri-disciplinaires.

Sauf lésion menaçante, le rétropéritoine est le premier site à opérer. Le caractère concomitant ou séquentiel des interventions sera fonction de la morbidité attendue [102].

En cas d’atteinte pulmonaire bilatérale, il n’y a pas de nécessité d’explorer le champ controlatéral en cas de fibrose ou nécrose exclusive dans le premier champ.

L’analyse histologique des masses résiduelles identifie :

La présence exclusive de tératome ou de nécrose au sein des masses résiduelles n’indique pas de chimiothérapie complémentaire.

La présence de tumeur active doit faire discuter surveillance, radiothérapie ou chimiothérapie adjuvante. Il n’existe pas de standard de recommandation. Les facteurs de risque de progression dans ce contexte sont : une résection incomplète, >10 % de cellules tumorales viables, un pronostic IGCCCG intermédiaire ou mauvais [86].

	Récidives tumorales post-chimiothérapie ou maladie réfractaire à la chimiothérapie

Les patients en récidive doivent être classés selon la classification internationale des patients en rechute (Tableau 6), répartis en 5 groupes [104].

La prise en charge d’une récidive tumorale après chimiothérapie ou d’une maladie réfractaire à la chimiothérapie repose sur la chimiothérapie de rattrapage.

Plusieurs combinaisons de chimiothérapie sont recommandées :

Ces protocoles conduisent à un taux de rémission à long terme de 15 à 50 % [105] selon des facteurs pronostiques identifiés : localisation et histologie de la tumeur primitive, réponse à la première ligne de traitement, durée de la rémission, taux des marqueurs à la récidive [104].

La chimiothérapie intensive avec support de cellules souches périphériques n’a pas prouvé de supériorité par rapport à un traitement de rattrapage dans les études de phase III mais une analyse rétrospective internationale semblerait montrer une amélioration de la survie dans tous les sous-groupes pronostiques [106].

L’étude internationale TIGER, en cours, évalue le traitement standard de rattrapage par 4 cycles de TIP versus une chimiothérapie intensive selon le protocole TICE.

La gemcitabine a prouvé une efficacité dans le traitement de maladie réfractaire par une action synergique avec le cisplatine [107].

Il est fortement recommandé en situation de rattrapage d’adresser ces rares malades dans les structures incluant dans les essais cliniques ou ayant l’expérience de la prise en charge des rechutes.

	Récidives tardives

La récidive tardive est définie comme une reprise évolutive 2 ans après un traitement curatif par chimiothérapie initialement efficace sur une maladie métastatique [86]. Elle est peu fréquente, représentant 1 à 3 % des cas et favorisée par des adénopathies massives à la présentation initiale et par la présence de tératome lors du curage des masses résiduelles [108]. L’histologie se répartit en : tumeur germinale viable dans 60–70 % des cas, tératome dans 60 % des cas ou une transformation somatique maligne du tératome (sarcome, adénocarcinome) dans 20 % des cas [86, 108].

Les récidives tardives constituent une entité particulière des TG au pronostic plus sombre, et nécessitent une prise en charge optimale multidisciplinaire [108].

Le traitement est d’emblée chirurgical lorsque les marqueurs tumoraux sont normaux, dans l’hypothèse première de tératome. En cas d’élévation des marqueurs, la chirurgie sera précédée de chimiothérapie dans l’hypothèse de TG viable, ce d’autant que la récidive est multifocale ou difficilement résécable [86, 108]. La chirurgie doit être complète étant donné la forte probabilité de composante chimiorésistante. Le caractère complet de la chirurgie serait un facteur prédictif fort de survie sans progression [109], mais n’a pas été confirmé par toutes les études [110], possiblement du fait d’effectifs et de durée de suivi limités chez des patients succombant généralement de transformation somatique du résidu tumoral.

En cas de lésion non extirpable, des biopsies doivent être réalisées afin d’orienter un traitement systémique de seconde ligne. Dans le cas du séminome, une radiothérapie peut être une alternative pour des lésions inextirpables limitées [111].

Le pronostic est péjoratif, une étude rapportant une survie sans progression à 3 ans de 41 %[109] et une survie globale de 61–68 % [109, 110].

	Surveillance

	Surveillance des tumeurs germinales de stade I

Le suivi des TG de stade I repose sur l’examen clinique, le dosage sérique des 3 marqueurs tumoraux et le scanner thoraco-abdomino-pelvien (Tableau 7).

L’autopalpation est recommandée, devant un risque relatif de tumeur testiculaire proche de 25 dans une population ayant déjà présenté une TG. Pour autant, le taux de TG métachrone est estimé à 20 ans entre 2 et 5 % [112]. D’avis d’expert, l’échographie régulière permettrait une détection de ces tumeurs à un stade non palpable et donc éligible à la chirurgie partielle.

La société européenne de radiologie urogénitale (ESUR) recommande une échographie annuelle du testicule restant s’il est porteur d’au moins 5 microlithiases par champ [9].

Une seule étude randomisée a démontré l’intérêt de réduire la fréquence des examens de surveillance des TGNS de stade I, par tomodensitométrie, à 2 la première année [113]. Pour le reste, il ne s’agit que d’avis d’experts.

	Surveillance des tumeurs germinales métastatique en rémission après chimiothérapie

Le suivi des patients atteints d’une TGTm (Tableau 8) en rémission après chimiothérapie doit intégrer de multiples problématiques :

	Disclosure of interest

NB, PC, LF, AF, TM, PN, PHS, LR MR declare that they have no competing interest.