Numéro Supplément 1- Volume 24- pp. S1-S61 (Juin 2014)

• Ischemia-reperfusion: From cell biology to acute kidney injury

  Prog Urol, 2014, Supplément 1, 24, S4

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Ischemia-reperfusion: From cell biology to acute kidney injury

Summary

Ischemia reperfusion injury occurs in the kidney when blood supply is interrupted in clinical settings such as kidney transplantation or nephron sparing surgery for renal tumors. These lesions lead to acute kidney injury (AKI) a detrimental situation associated with impaired short-term allograft function (delayed graft function or primary non function) but also long-term transplant survival through the onset of chronic allograft nephropathy.

The present review details the cellular and molecular consequences of ischemia reperfusion in a native kidney as well as in a kidney graft after cold ischemia time, giving a comprehensive description of biological pathways involved during the phase of ischemia and during the reperfusion period where the rapid return to normoxia leads to a large burst of reactive oxygen species along with a dramatic reduction in antioxidant defenses. This work also focuses on the distinct susceptibilities of kidney cells to ischemia (endothelial vs epithelial) and the outcome of acute kidney injury.

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Ischemia-reperfusion: From cell biology to acute kidney injury

Résumé

Les lesions d’ischémie-reperfusion rénales surviennent lorsque le flux sanguin rénal est interrompu, dans des situations cliniques comme la transplantation rénale ou la chirurgie conservatrice pour le traitement des tumeurs rénales. Ces lésions conduisent à une atteinte rénale aigue compromettant la fonction rénale à court terme (reprise retardée de fonction ou non-fonction primaire en transplantation rénale) mais aussi à long terme par le développement de lésions de néphropathie chronique d’allogreffe ou de fibrose rénale.

Cette revue détaille les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués lors de la phase d’ischémie rénale mais aussi lors de la période de reperfusion, lorsque le retour rapide à des conditions normoxiques entraine un relargage massif des dérivés de radicaux libres contemporain d’une diminution drastique des mécanismes de défense contre le stress oxydant. Ce travail décrit aussi les différences de sensibilité entre les cellules endothéliales et épithéliales et les conséquences globales des lésions rénales aigues post-ischémiques.

• Innate and adaptive immune responses subsequent to ischemia-reperfusion injury in the kidney

  Prog Urol, 2014, Supplément 1, 24, S13

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Innate and adaptive immune responses subsequent to ischemia-reperfusion injury in the kidney

Summary

Understanding innate immune responses and their correlation to alloimmunity after solid organ transplantation is key to optimizing long term graft outcome. While Ischemia/Reperfusion injury (IRI) has been well studied, new insight into central mechanisms of innate immune activation, i.e. chemokine mediated cell trafficking and the role of Toll-like receptors have evolved recently. The mechanistic implications of Neutrophils, Macrophages/Monocytes, NK-cells, Dendritic cells in renal IRI has been proven by selective depletion of these cell types, thereby offering novel therapeutic interventions. At the same time, the multi-faceted role of different T-cell subsets in IRI has gained interest, highlighting the dichotomous effects of differentiated T-cells and suggesting more selective therapeutic approaches. Targeting innate immune cells and their activation and migration pathways, respectively, has been promising in experimental models holding translational potential. This review will summarize the effects of innate immune activation and potential strategies to interfere with the immunological cascade following renal IRI.

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Innate and adaptive immune responses subsequent to ischemia-reperfusion injury in the kidney

Résumé

La compréhension des relations entre immunité innée et adaptative est essentielle pour optimiser les résultats de la transplantation d’organe.

En parallèle des mécanismes -déjà explorés – des lésions d’ischémie-reperfusion, le rôle de l’activation l’immunité innée et de ses effecteurs (récepteurs toll-like, cytokines, etc.) est un concept plus récent. Ainsi, de nombreux modèles expérimentaux de déplétion de types cellulaires ont prouvé l’implication des polynucléaires neutrophiles, des monocytesmacrophages, des cellules NK ou encore des cellules dendritiques dans le développement des lésions d’ischémie-reperfusion, suggérant de nouvelles perspectives thérapeutiques sélectives: cibler l’activation et la migration des effecteurs de l’immunité innée semble être une méthode prometteuse.

Notre travail fait le point sur les effets de l’activation de l’immunité innée en transplantation rénale et les différentes stratégies possibles visant à interférer avec la cascade immunitaire déclenchée par l’ischémie-reperfusion.

• Angiogenic response following renal ischemia reperfusion injury: new players

  Prog Urol, 2014, Supplément 1, 24, S20

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Angiogenic response following renal ischemia reperfusion injury: new players

Summary

Ischemia-reperfusion (IR) injury can negatively influence the short- and long-term outcomes of kidney transplantation because it promotes acute tubular necrosis and tissue scarring and activates innate alloimmunity. The adaptive responses to IR are centrally involved in reducing tissue damage but can also be deleterious when they activate programmed cell death and inflammation. The HIF-1α-mediated angiogenic responses following IR at early and late stages are complex and poorly understood. The early stages of IR seem to be associated with an antiangiogenic response, whereas the hypoxia that follows IR at later stages may activate angiogenic factors such as vascular endothelial growth factor (VEGF) and may be beneficial by stabilizing the microvasculature and favoring local blood supply. In addition to HIF-1α, new players in angiogenesis, including mTOR and the unfolded protein response, may lead to innovative therapeutic strategies for treating patients with ischemia- and reperfusion-associated tissue inflammation and organ dysfunction.

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Angiogenic response following renal ischemia reperfusion injury: new players

Résumé

Les lésions d’ischémie-reperfusion peuvent altérer les résultats de la transplantation rénale à court et long terme par différents mécanismes liés à la survenue d’une nécrose tubulaire aigue, d’une fibrose tissulaire et à l’activation de l’immunité innée. La réponse immunitaire adaptative, qui vise essentiellement à restaurer l’intégrité tissulaire, peut en fait conduire à des effets délétères en activant la mort cellulaire programmée ou en déclenchant des cascades pro-inflammatoires.

La réponse angiogénique médiée par le facteur HIF-1 α est un mécanisme complexe et méconnu. Lors la phase ischémique aigue, cette voie conduit à l’activation d’agents angiogéniques (comme le VEGF) associés à une stabilisation de la micro vascularisation rénale contribuant à lutter contre l’hypoxie tissulaire. Parallèlement, des acteurs nouvellement identifiés comme la protéine mTOR ou les protéines mal conformées pourraient permettre de définir de nouvelles stratégies thérapeutiques contre les lésions d’ischémie-reperfusion en transplantation rénale.

• Pharmacological strategy designed to limit ischemiareperfusion injury in brain dead donor kidneys

  Prog Urol, 2014, Supplément 1, 24, S26

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Pharmacological strategy designed to limit ischemiareperfusion injury in brain dead donor kidneys

Summary

Ischemia-reperfusion injury is a complex physiological process responsible for delayed renal function or primary graft non-function, explicitly when kidney allograft are issued from expanded criteria donor. The purpose of this review is to detail the detrimental phenomenons altering kidney allograft’s integrity in brain dead donor, therefore suggesting pharmacological interventions aiming to reduce ischemia-reperfusion injuries and improving transplantation outcome. This ischemia-reperfusion phenomenon must therefore be anticipated through the whole procedure starting at the stage of conditioning of the potential donor. Hormonal and haemodynamic consequences of brain death modify perfusion and oxygenation conditions of the organs Thus, after describing the autonomic, metabolic, endocrine and chemokine storm occurring during brain death, the authors focus on strategies to prevent hemodynamic instability in the donor and to limit the consequences of hormonal and immunological changes on organs that will eventually be transplanted.

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Pharmacological strategy designed to limit ischemiareperfusion injury in brain dead donor kidneys

Résumé

L’ischémie-reperfusion est un processus aux voies de signalisations complexes et aux conséquences cliniques parfois délétères en transplantation rénale (reprise retardée de fonction ou non fonction primaire), surtout lorsque le transplant est issu d’une donneur à critères élargis. Le but de cette revue est de décrire les phénomènes physiopathologiques survenant chez les donneurs en état de mort encéphalique pour suggérer des stratégies d’intervention pharmacologiques. Ainsi, la compréhension des mécanismes de l’orage dysautonomique, cytokinique et hormonal survenant pendant la mort encéphalique, peut permettre de proposer une prise en charge optimale du risque d’instabilité hémodynamique du donneur et de prévenir les conséquences immunologiques sur l’organe transplanté. L’objectif étant alors de proposer des options thérapeutiques chez le donneur en mort encéphalique visant à limiter les lésions d’ischémie reperfusion du transplant et à améliorer les résultats de la transplantation.

• Additives to preservation solutions

  Prog Urol, 2014, Supplément 1, 24, S31

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Additives to preservation solutions

Summary

As the impact of ischemia reperfusion injury on graft outcome is now well defined, efforts are made towards decreasing these lesions, typically through the improvement of preservation techniques.

The use of pharmacological supplements which could be compatible with any preservation solution used by the transplant center and target specific pathways of IR is an interesting strategy to improve graft quality. However, the extensive number of studies showing the benefits a molecule in an animal model of IR without thorough mechanistic determination of the effects of this agent make it difficult to opt for specific pharmaceutical intervention. Herein we expose studies which demonstrate the benefits of several molecules relying on a thorough mechanical analysis of the events occurring during preservation, both at the cellular and the systemic levels. We believe this approach is the most appropriate to truly understand the potential benefits of a molecule and particularly to design a comprehensive pharmaceutical regiment, with several agents acting synergistically against IR, to improve organ preservation and graft outcome.

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Additives to preservation solutions

Résumé

L’impact de l’ischémie reperfusion sur les résultats de la transplantation rénale étant maintenant bien défini, les efforts se concentrent maintenant sur les moyens de diminuer ces lésions, en particulier par l’amélioration des techniques de préservations.

L’utilisation de suppléments pharmacologiques, compatible avec n’importe quelle solution de préservation utilisé par le centre de transplantation et ciblant les voies spécifiques de l’IR est une stratégie intéressante pour améliorer la qualité de la transplant. Cependant, le nombre important d’études montrant les avantages de telle ou telle molécule dans les modèles animaux d’IR sans détermination du mécanisme des effets de cet agent rend difficile le choix définitif pour une intervention pharmaceutique spécifique.

Dans cette article, les études qui démontrent les avantages de plusieurs molécules en s’appuyant sur l’analyse des mécanisme impliquées dans les événements survenus pendant la phase de préservation, tant au niveau cellulaire que systémiques sont passées en revue. A notre sens, cette approche est la plus appropriée pour comprendre les avantages potentiels d’une molécule et en particulier de concevoir un régime pharmacologique global, avec plusieurs agents agissant en synergie contre l’Ischémie-reperfusion, pour améliorer la conservation des greffons et les résultats de la greffe transplantation

• Polyethylene glycols and organ protection against I/R injury

  Prog Urol, 2014, Supplément 1, 24, S37

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Polyethylene glycols and organ protection against I/R injury

Summary

During the organ transplantation process, conservation solutions must address responses to the physiologic organ preservation and prevent ischemia-reperfusion injuries. The use of colloids seems beneficial especially for long ischemia time compared to the impermeant molecules used for short time. The colloids family includes molecules as hydroxyethyl starch (HES), albumin, dextran or polyethylene glycol (PEG).

In this review, the authors describe the rational for PEG use, its potential immunomodulatory effect and the main results of its experimental and clinical use.

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Polyethylene glycols and organ protection against I/R injury

Résumé

Pendant le processus de transplantation d’organes, les solutions de conservation sont utilisées pour répondre aux modifications physiologiques dues à la conservation et prévenir des lésions d’ischémie-reperfusion. L’utilisation de colloïdes semble bénéfique, surtout en cas de période d’ischémie froide longue par rapport aux molécules utilisées pour des durées d’ischémie froide courtes. La famille des colloïdes comprend des molécules comme l’Hydroxyéthyle Amidon (HES), l’albumine, le dextran ou le polyéthylène-glycol (PEG).

Dans cette revue, les auteurs décrivent le rationnel scientifique pour l’utilisation du PEG dans les solutions de conservation, son effet immunomodulateur potentiel ainsi que les principaux résultats de son utilisation expérimentale et clinique.

• Does machine perfusion decrease ischemia reperfusion injury?

  Prog Urol, 2014, Supplément 1, 24, S44

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Does machine perfusion decrease ischemia reperfusion injury?

Summary

In 1990’s, use of machine perfusion for organ preservation has been abandoned because of improvement of preservation solutions, efficient without perfusion, easy to use and cheaper. Since the last 15 years, a renewed interest for machine perfusion emerged based on studies performed on preclinical model and seems to make consensus in case of expanded criteria donors or deceased after cardiac death donations. We present relevant studies highlighted the efficiency of preservation with hypothermic machine perfusion compared to static cold storage. Machines for organ preservation being in constant evolution, we also summarized recent developments included direct oxygenation of the perfusat. Machine perfusion technology also enables organ reconditioning during the last hours of preservation through a short period of perfusion on hypothermia, subnormothermia or normothermia. We present significant or low advantages for machine perfusion against ischemia reperfusion injuries regarding at least one primary parameter: risk of DFG, organ function or graft survival.

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Does machine perfusion decrease ischemia reperfusion injury?

Résumé

Dans les années 90, l’utilisation des machines de perfusion pour conservation d’organes a été abandonnée en raison de l’amélioration des solutions de conservation, efficaces sans perfusion, facile à utiliser et peu chères. Depuis les 15 dernières années, un regain d’intérêt pour les machines de perfusion est apparu, basé sur des études réalisées sur le modèle préclinique et semblant faire consensus notamment en cas de greffons issus de donneurs à critères élargis ou décédés par arrêt cardiaques (DDAC). Dans cet article, nous présentons des études pertinentes mettant en évidence l’efficacité de la préservation par perfusion hypothermique par rapport à la conservation statique hypothermique. Les machines de conservation d’organes étant en constante évolution, nous avons également résumé les derniers développements comme l’oxygénation directe du perfusat. La perfusion machine permet également un « reconditionnement » des greffons durant les dernières heures de la conservation par de courtes périodes de perfusion hypothermique, sub-normothermique ou normothermique. Nous présentons les avantages des machines à perfusion dans la lutte contre les lésions d’ischémie-reperfusion en ce qui concerne les paramètres principaux que représentent le risque de reprise retardée de fonction du greffon ou la survie du greffon.

• Ischemia/Reperfusion during normothermic perfusion

  Prog Urol, 2014, Supplément 1, 24, S51

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Ischemia/Reperfusion during normothermic perfusion

Summary

Introduction

Cold storage of organs for preservation and transplantation is reaching its limits especially with extended criteria for heart beating donors and donation after cardiac death. We will discuss recent findings and perspectives in normothermic kidney preservation.

Methods

A literature review was performed from original articles and syntheses selected by the search engine PubMed . Keywords used were: cold ischemia; warm ischemia, normothermic, organ preservation, preconditioning, organ perfusion.

Results

We identified several ways to improve kidney preservation: Ischemic normothermic preconditioning; Pharmacologic normothermic preconditioning; Ex vivo normothermic reperfusion; Remote ischemic transplantation preconditioning; Ischemic postconditioning.

In clinical practice, only uses of ECMO for organ preconditioning or ex vivo normothermic organ perfusion were used.

Conclusion

Promising experimental and clinical results make challenge cold preservation. The most suitable and physiological method seems to be a normothermic perfusion and conservation with autologous oxygenated blood using Extra Corporeal Membrane Oxygenation or Regional Normothermic Circulation.

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Ischemia/Reperfusion during normothermic perfusion

Résumé

Introduction

la conservation hypothermique des greffons en transplantation a atteint ses limites en particulier pour les greffons à issu de donneurs à critères élargis et décédés après arrêt cardiaque. Les résultats et les perspectives récentes en conservation normothermique pour la préservation des greffons rénaux sont discutés dans cet article.

Méthodes

Une revue de la littérature a été réalisée à partir des articles originaux et des synthèses sélectionnés par le moteur de recherche PubMed à l’aide des mots-clés suivants: Ischemic normothermic preconditioning; Pharmacologic normothermic preconditioning; Ex vivo normothermic reperfusion; Remote ischemic transplantation preconditioning; Ischemic postconditioning.

Résultats

Plusieurs techniques d’amélioration de la conservation des greffons rénaux ont été identifiées comme le préconditionnement ischémique normothermique, le préconditionnement normothermique pharmacologique, la reperfusion normothermique ex vivo et le postconditionnement ischémique. En pratiques cliniques, seules la circulation régionale normothermique pour le préconditionnement d’organes ou la perfusion normothermqique ex vivo des greffons ont été utilisées.

Conclusion

les résultats expérimentaux et cliniques de ces techniques semblent prometteurs qui pourraient concurrencer la conservation statique hypothermique. La méthode la plus appropriée et plus physiologique semble être la perfusion normothermique et la conservation avec sang autologue oxygéné par membrane extra-corporelle d’oxygénation ou Circulation Normothermique Régionale.

• Ischemic pre- and post-conditioning: current clinical applications

  Prog Urol, 2014, Supplément 1, 24, S56

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Ischemic pre- and post-conditioning: current clinical applications

Summary

Ischemic conditioning is a phenomenon through which short sequences of ischemiareperfusion applied to an organ confer some degree of protection towards future ischemic insults. This phenomenon was first observed in the mid-1980s in cardiac surgery, and has been since widely studied in different settings. Different sort of ischemic conditioning exist: local vs remote, direct or pharmacological, and with different timeframes of protection. Ischemic conditioning seems especially suited to applications in transplantation since schedules of both cold and warm ischemia, as well as reperfusion, are carefully and easily controlled, and the benefits of protecting fragile organs against ischemia-reperfusion injuries might help widen the pool of possible grafts and ensure better graft function and survival. The pathways through which ischemic conditioning work are many, offering both preservation of cell energy, protection against oxidative stress, better blood flow to organs and protection against apoptosis. In the field of pharmacological conditioning, which tries to mimic the protective effects of traditional ischemic conditioning without the potential side-effects associated with vessel clamping, many common-use drugs including anesthetics have been shown to be effective. Significant results have been obtained in small animal models, but while ischemic conditioning is successfully used in cardiac surgery, studies in large animal models and human applications in liver and kidney transplantation are still inconclusive.

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Ischemic pre- and post-conditioning: current clinical applications

Résumé

Le conditionnement ischémique est un procédé par lequel de courtes séquences d’ischémie-reperfusion appliquées à un organe confèrent un certain degré de protection envers les futures lésions ischémiques. Ce phénomène a été observé pour la première fois dans le milieu des années 1980 en chirurgie cardiaque, et a été depuis largement étudié dans différents contextes. D’autre types de conditionnement ischémique existent: locale ou à distance, directe ou pharmacologique. Le conditionnement ischémique semble particulièrement adapté à une application en transplantation avec des périodes d’ischémie chaude et froide, une reperfusion soigneusement et facilement contrôlé. Les avantages de la protection des organes fragiles contre les blessures d’ischémiereperfusion pourraient contribuer à élargir le pool de greffons disponibles et à assurer une meilleure fonction et survie du greffon. Les mécanismes d’action du conditionnement ischémique sont nombreux: préservation de l’énergie de la cellule, protection contre le stress oxydatif, meilleure circulation sanguine vers les organes et protection contre l’apoptose. Dans le domaine du conditionnement pharmacologique, qui tente d’imiter les effets protecteurs de conditionnement ischémique traditionnel sans les effets secondaires potentiels associés au clampage vasculaire, de nombreux médicaments d’usage courant, y compris les anesthésiques ont démontré leur efficacité. Des résultats significatifs ont ainsi été obtenus dans des modèles animaux de petite taille. Cependant même si le conditionnement ischémique est utilisé avec succès en chirurgie cardiaque, les études sur des modèles expérimentaux de gros animaux et des applications humaines dans la transplantation hépatique ou rénale ne sont toujours pas concluantes.

• Ischemia-reperfusion in the renal allograft: new clues in a cold-case

  Prog Urol, 2014, Supplément 1, 24, S1

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